1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée
17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée
17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.
17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale
17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité
17.3.7 L’exposition potentielle aux biais de l’étude mono-bras et des études de références doit être acceptable
17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent
17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Les méthodologies des 2 études doivent être comparables en termes de sélection, suivi des patients et mesure du critère de jugement pour exclure la possibilité d’une comparaison biaisée par des différences de méthode entre les études.
La taille d’effet doit être très importante pour qu’elle ne puisse pas provenir des biais (liés aux différences des méthodes entre les 2 études)
L’étude de comparaison externe doit discuter soigneusement tous les biais potentiels et apporter une argumentation convaincante comme quoi, quantitativement, les biais ne peuvent pas expliquer la taille de la différence.
La question des biais dans ce contexte est particulière, car il ne s’agit pas des biais traditionnels des études descriptives (aptitudes à estimer le paramètre de la population), mais bien des biais pouvant affecter la comparaison externe. Il convient donc de juger de la méthodologie des 2 études, l’étude mono-bras et l’étude de référence, dans la perspective d’un biais dans la comparaison externe qui sera effectuée à partir de ces 2 études note n° 26 .
Un biais de mesure surviendra quand la façon de mesurer le critère de jugement sera différente entre les 2 études, conduisant à une sous-estimation relative de la fréquence du critère de jugement dans l’étude mono-bras par rapport à l’étude de référence. Par exemple avec une définition des évènements plus restrictive dans l’étude mono-bras que dans l’étude de référence ou une méthode de recherche des évènements relativement plus sensible dans l’étude de référence ou relativement plus spécifique dans l’étude mono-bras. Une analyse comparative soigneuse des définitions et des méthodes est donc nécessaire. Cette description doit être discutée dans l’étude et toutes les analyses de sensibilité nécessaires réalisées. Une attention toute particulière doit être portée sur la définition des censures qui peuvent impacter les estimations de PFS par exemple [182 , 183] . Finalement il n’y a guère que les critères purement objectifs (donc la mortalité totale) qui sont d’emblée à l’abri de ce type de biais.
L’horizon d’analyse (évènements enregistrés uniquement durant la période de traitement ou durant tout le suivi) ainsi que la durée moyenne de suivi doivent aussi être comparables entre les études, car ces 2 paramètres influencent les fréquences absolues d’évènements. L’utilisation d’un taux (densité d’incidence, en patients*mois par exemple) solutionne les différences de durées de suivi moyennes, mais pas celui de l’horizon d’analyse.
Le biais d’information est en général facilement excluable, mais peut survenir au cours du temps si la dynamique d’arrêt du traitement est différente entre les 2 études, et ce indépendamment des conséquences de l’efficacité ou des effets indésirables sur la maintenance des traitements).
Un biais d’attrition est fréquemment possible comme avec une étude mono-bras adoptant une logique d’analyse per protocole comparée à une étude de référence dont l’objectif était purement descriptif avec une logique d’analyse en ITT. Par exemple, avec un dispositif ou un produit de thérapie cellulaire, l’analyse de l’étude mono -bras peut être restreinte aux patients chez lesquels le traitement a pu être mis en œuvre avec succès alors que l’étude de référence, dont le but était de décrire les pratiques, a intégré tous les patients.
Ce type de biais peut aussi prendre la forme de biais de sélection par exemple avec les décès précoces survenant entre l’inclusion dans ‘étude et la mise en œuvre du traitement qui seront exclus que dans l’étude mono-bras et non pas dans l’étude de référence descriptive
Il est à noter qu’il est extrêmement difficile pour une étude de comparaison externe de se mettre à l’abri des biais. Cela est bien plus difficile que dans une étude comparative avec comparateur interne où, par exemple, la définition et la méthode de mesure du critère de jugement sont les mêmes entre les 2 groupes par essence. Une fois de plus, il faut rappeler qu’historiquement la méthode expérimentale au sens large, et plus particulièrement l’essai contrôlé randomisé en double aveugle, ont été construits afin d’apporter des solutions simples et efficaces à l’ensemble de ces problèmes rencontrés lors des comparaisons externes [184] .
On peut donc conclure que le contrôle des biais dans une étude à comparateur externe nécessiterait de construire l’étude mono-bras en fonction de l’étude de référence : utilisation de la même définition du critère de jugement, de la même méthode de mesure, de la même durée de suivi, des mêmes règles d’arrêt de traitement, etc.
[26] Il convient aussi de remarquer que la problématique des biais est aussi importante que celle des différences de patients entre études mono-bras et de référence et que les méthodes d’analyse utilisée pour corriger du biais de confusion ne corrigent pas les autres biais.
