Comparaisons à un groupe contrôle externe

L’adoption d’un nouveau traitement dans la stratégie thérapeutique d’une condition clinique nécessite des preuves au-delà de tout doute raisonnable de l’intérêt clinique du traitement.

Cette exigence découle de nombreuses considérations éthiques, scientifiques, sociétales, politiques, et déontologiques. Elle assure aussi l’équité entre la collectivité et les industriels des produits de santé. Elle permet d’assurer aux patients, si elle n’est pas dévoyée, qu’ils bénéficient de traitements efficaces dont le bénéfice excède largement les risques encourus. Elle permet aussi aux médecins de respecter leurs engagements déontologiques d’assurer des soins fondés sur les données acquises de la science ( article R4127-32 du code de la santé publique).

Des preuves au-delà de tout doute raisonnable sont indispensables pour décider de l’adoption d’un nouveau traitement

La méthodologie actuelle d’évaluation, reposant sur l’essai clinique randomisé, a été construite au fil du temps pour produire ces preuves au-delà de tout doute raisonnable (cf. Tableau 2). Cette méthodologie n’est pas un choix arbitraire de faire comme cela et non pas autrement, mais regroupe toutes les solutions aux problématiques méthodologies qui pourraient remettre en cause l’exactitude des résultats obtenus dans l’évaluation des traitements (cf. Tableau 2). Ce sont les principes à mettre en œuvre en termes de conception, réalisation, analyse, monitoring, audit, assurance qualité, transparence pour garantir la fiabilité des résultats produits ; et ces principes vont bien au-delà de la simple randomisation.

La question d’évaluer les nouveaux traitements, avant leur adoption à l’aide d’études reposant sur d’autres types de méthodologie, n’est pas une question de pluralisme, mais une simple question d’aptitude de ces nouvelles propositions méthodologiques, comme les comparaisons externes, à garantir la fiabilité des résultats produits : Est-il possible de produire des preuves au-delà de tout doute raisonnable autrement qu’avec l’approche basée sur l’essai randomisé de confirmation correctement conçu et réalisé ?

Avec le standard actuel d’évaluation, il est aussi apparu que les résultats des méthodologies moins abouties, donc moins robustes, produisaient des résultats faussement positifs pouvant faire croire à tort à l’intérêt clinique d’un nouveau traitement alors que celui-ci en était dépourvu, ou pire, aggravait les patients (le Tableau 15 en annexe liste des exemples de nouveaux traitements qui se sont avérés augmentant la mortalité dans leurs essais pivots sans que cela ait été suspecté avec les études préliminaires). Il s’est avéré ainsi qu’environ la moitié des études de phase 3 ne confirme pas les mécanismes d’action, les avis d’experts et les résultats préliminaires des phases 2 qui avaient conduit à la réalisation de ces essais [71] [72] . Ces données empiriques montrent l’impact négatif pour la santé publique, la déontologie, l’éthique, l’équité entre industrie et payeurs, qu’aurait une adoption des nouveaux traitements sur la base de résultats produits par des études ne contrôlant pas correctement toutes les problématiques méthodologiques et donc à risque de produire des résultats faussement positifs.

Il est aussi nécessaire de tenir compte de l’historique des bévues survenues avec l’adoption de traitement sur la base d’études insuffisamment solides comme, les retraits d’enregistrements accélérés par la FDA après non-confirmation du bénéfice de ces traitements lors d’essais de confirmation ultérieurs (cf. Tableau 16 en annexe) ou des molécules adoptées sur la base d’études non comparatives (avec ou sans comparaisons externes) et dont le bénéfice clinique n’a pas été retrouvé par un essai randomisé conduit ultérieurement (Tableau 17 en annexe).

De ce fait, lorsqu’une comparaison externe (ou en général une RWE), qui par définition est une méthodologie non optimale (cf. section 5), est envisagée à la place d’un essai randomisé pour justifier l’intérêt clinique d’un nouveau traitement, celle-ci doit être en mesure d’apporter des preuves au-delà de tout doute raisonnable. Autrement, il y aurait une acceptation implicite d’abaisser la barre des exigences nécessaires pour adopter un nouveau traitement, ce qui n’est pas justifiable.

Les exigences en termes de preuves solides pour adopter un nouveau traitement sont les mêmes, quelle que soit la méthodologie des études utilisées pour apporter cette démonstration

Ce point est parfaitement énoncé dans le guide FDA d’aout 2023 définissant leur cadre général d’acception des études non interventionnelles, intitulé « Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products » [45] . Ce guide mentionne, page 4, section B.1 Overview « Regardless of a study’s interventional or non-interventional design, the evidence submitted by a sponsor in a marketing application to support the safety and/or effectiveness of a drug must satisfy the applicable legal standards for the application to be approved or licensed ». Ce texte, comme d’autres, confirme que, compte tenu des enjeux, il n’est pas question d’abaisser les exigences lorsque la démonstration de l’intérêt clinique d’un traitement est recherchée par une étude observationnelle/non-interventionnelle.

Le recours aux comparaisons externes ne doit pas s’accompagner d’une baisse des exigences en matière de solidité des preuves

Grâce aux progrès de l'épidémiologie théorique et de l'inférence causale, il devient envisageable, du moins en théorie, de produire des preuves qui répondent à ces attentes très strictes avec les études de comparaison externe (ou d'autres RWE). Toutefois, cela n'est pas encore pleinement garanti (cf. section 5 ) ni démontré de façon empirique (cf. section 28.2 ). Il demeure cependant possible de définir les conditions nécessaires à la production de ce type de preuve avec des approches observationnelles [20] , ce qui l’objet de ce document.