1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
8.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
8.1.3 Autres éléments de méthode
8.1.3.1 Étude exploratoire , étude de confirmation, découverte fortuite
8.1.3.4 Biais de publication et selective reporting
8.1.4 Analyse en intention de traiter
8.1.5 Inférence causale (causal inference)
8.2 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
8.3 Études de cas, retour sur expérience
8.3.2 Sécurité cardiovasculaire de l’insuline
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Les études observationnelles, surtout celles réalisées a posteriori à partir de données secondaires, constituent des outils très intéressant pour la génération d’hypothèses / pour es approches exploratoires sans objectif spécifiquement défini a priori. C’est en particulier le cas pour la détection de risques potentiels associés à l’utilisation des médicaments. L’approche exploratoire, conduite par les données (data-driven) et non par des hypothèses préalables, va conduire à une fouille des données sans objectif défini a priori. Cette fouille large expose à un risque important de découverte fortuite, qui peut être contenu, pour une part, par des approches statistiques reposant sur l’utilisation des approches de false discovery rate . La possibilité de trouver une explication a posteriori au résultat trouvé ne permet pas de renforcer sa robustesse compte tenu du nombre d’explications possibles compte tenu de la complexité des phénomènes biologiques ([46] , chapitre 1, inductivism, page 7).
Comme avec les essais cliniques, l’approche exploratoire ne permet en rien de produire des résultats ayant valeur de preuve d’association causale, pouvant faire changer les pratiques, et ne doit pas être utilisée à cette fin.
Même pour les questions de sécurité des médicaments, où le principe de précaution prévaut dans la décision par rapport à la recherche de preuve formelle, les approches exploratoires exposent à un risque important de faux signaux et de prise de décision conservative (retrait du médicament, restriction d’utilisation) à tort, d’autant plus problématique que le traitement a montré un bénéfice cliniquement pertinent. Au mieux cette approche permet de générer de nouvelles hypothèses à confirmer dans de nouvelles études (de confirmation). Ces études de confirmation peuvent être des études observationnelles, mais conçues cette fois dans un objectif spécifique et selon des modalités définies a priori au regard de l’hypothèse émise au terme de l’approche exploratoire (hypothesis-driven).
Dans le contexte de construction des stratégies thérapeutiques, les études exploratoires sont donc non recevables. Les RWE pouvant être considérées pour ces définitions de stratégies thérapeutiques doivent impérativement être issues d’études de confirmation ayant clairement un objectif en phase avec la revendication. Les objectifs compatibles avec l’acceptabilité des résultats pour confirmer la place du traitement d’intérêt dans la stratégie sont alors identiques à ceux des essais randomisés : démontrer la supériorité de N par rapport au traitement de référence sur un critère cliniquement pertinent et dans la population cible du traitement note n° 15 .
[15] Nous reviendrons ultérieurement sur les problématiques de pertinence clinique
