1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
19.1 Problématiques méthodologiques
19.3.1 Le LDL cholestérol, un contre-exemple
19.3.2 PFS et OS, un autre contre-exemple
19.3.3 Metastasis-Free Survival dans le cancer de la prostate
19.4 Méta-recherche
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Depuis une dizaine d’années, de nouveaux traitements, particulièrement en oncologie, sont seulement évalués sur des « surrogates » qui n’ont pas fait l’objet de validation, à la suite de la possibilité offerte par la FDA note n° 28 . De ce fait un doute persiste souvent sur le réel intérêt de ces traitements. Plusieurs auteurs se sont émues de cette situation [18 , 23 , 38 , 209 , 210 , 211 , 212 , 213] qui a été bien étudié par diverses études de méta-épidémiologie.
En oncologie le critère clinique est la survie (ou la qualité de vie en montrant que le nouveau traitement s’accompagne d’une meilleure qualité de vie avec une survie identique au traitement standard). La PFS plus fréquente et plus facilement impactée que l’OS est souvent avancé comme étant un surrogate de l’OS. Les travaux étudiants la corrélation des effets sur la PFS avec ceux sur l’OS dans différent type de cancer et/ou différents types de traitements ont été colligés par Vinay Prasad et ses collègues en 2015 [214] . En majorité, ces travaux montrent une corrélation faible ou moyenne ne permettant pas de considérer la PFS comme surrogate de l’OS dans les situations correspondantes.
Les situations où la PFS peut être considéré comme un surrogate fiable de l’OS sont très peu nombreux et peuvent éventuellement être remis en cause quand des essais supplémentaires deviennent disponibles. Ce fût le cas avec les traitements du cancer du côlon métastatique pour lesquels la PFS semblait être dans un 1 er temps un surrogate acceptable [215] mais un travail ultérieur a récusé ce résultat [216] .
La conséquence de cela est que, 5 ans après leur enregistrement, des preuves du bénéfice sur l’OS ne sont disponibles que pour une faible proportion des nouveaux produits enregistrés sur des essais portant sur ces critères présentés comme étant des « surrogate » [22] ; et que pour un nombre non négligeable de produits, les essais de mortalité réalisés ne montrent pas de bénéfice sur l’OS.
La FDA (Food and Drug Administration) a listé les critères intermédiaires retenus comme des « surrogates » acceptables pour eux note n° 29 , sans que la justification ne soit présente. Les agences de régulation européennes, dont l’EMA (European Medecines Agency), n’ont pas produit un tel document à notre connaissance. Une revue systématique des enregistrements réalisés par la FDA sur la base d’une « surrogate » a montré que la discussion du rationnel de la surrogacy n’est réalisée que dans 26% des évaluations seulement [217] .
[28] Sec. 314.510 approval based on a surrogate endpoint or on an effect on a clinical endpoint other than survival or irreversible morbidity (FDA TITLE 21, PART 314, SUBPART H) “FDA may grant marketing approval for a new drug product on the basis of adequate and well-controlled clinical trials establishing that the drug product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely … to predict clinical benefit…”
[29] https://www.fda.gov/drugs/development-resources/table-surrogate-endpoints-were-basis-drug-approval-or-licensure