1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
19.1 Problématiques méthodologiques
19.3.1 Le LDL cholestérol, un contre-exemple
19.3.2 PFS et OS, un autre contre-exemple
19.3.3 Metastasis-Free Survival dans le cancer de la prostate
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Dans le cancer de la prostate, la survie sans métastase (MFS, Metastasis-Free Survival) à 5 ans apparait être un surrogate de la survie (OS) à 8 ans en raison d’une corrélation des effets élevée (R 2 à 0.92, IC95% entre 0.81 et 0.95) [208] . Le seuil STE est à 0.88 signifiant d’un nouveau traitement devra montrer un effet sur la MFS se traduisant par une borne supérieure de l’intervalle de confiance du HR inférieure à 0.88.
Le tableau 1 de la publication (cf. ci-dessous) apporte les différents résultats avec la corrélation au niveau individuel et la corrélation entre les effets au niveau essai.
Ce travail illustre aussi les limites méthodologiques de la validation des surrogate qui passe forcément par une démarche rétrospective. Plusieurs candidats surrogate ont été testés, conduisant à des conclusions variables. La MFS est mise en avant dans une démarche purement inductive, car elle a obtenu le meilleur niveau de corrélation au niveau essai. La réalisation du travail à partir des données individuelles peut amener à discuter la nature exploratoire des réanalyses des études pour produire les points de la régression et l’exhaustivité des données. Il n’y a pas non plus d’argumentation sur l’universalité de cette relation à travers les classes thérapeutiques. Il convient aussi de noter qu’il s’agit de la survie sans métastase à 5 ans et rien ne garantit que cette relation soit aussi valable pour des suivis plus courts.
Cet exemple montre ainsi la difficulté de produire une démonstration formelle « au de la de tout doute raisonnable » qu’un critère intermédiaire est un surrogate valide pouvant dispenser de la réalisation des essais sur le critère clinique même lorsqu’une approche rigoureuse et conforme aux standards actuels est employée.