1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
19.1 Problématiques méthodologiques
19.3.1 Le LDL cholestérol, un contre-exemple
19.3.2 PFS et OS, un autre contre-exemple
19.3.3 Metastasis-Free Survival dans le cancer de la prostate
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
L’exemple du LDL cholestérol et des traitements hypocholestérolémiants illustre bien la difficulté de trouver des surrogate universels et les limites des approches habituelles implicites.
La réduction de LDL cholestérol a été proposée comme surrogate pour les médicaments « hypocholesterolémiants » en prévention des évènements cardiovasculaires. La méta-analyse des essais de statines [204] donne un argument en faveur d’une relation entre la baisse de LDL et la réduction de fréquence des évènements cardiovasculaires (Figure 13).
Figure 13 – Relation entre la baisse du LDL (en abscisse) et la réduction relative de la fréquence ce des évènements coronariens (en ordonnée) obtenus par méta-régression dans la méta-analyse de la Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators [204] .
Cette relation semble faire du LDL cholestérol un surrogate pour les traitements hypocholestérolémiants en prévention cardiovasculaire (secondaire) ; une baisse de 1mmol/L entrainant une réduction de 22% des évènements.
Cette approche n’est cependant pas une véritable étude de la surrogacy du LDL telle que présentée dans la section précédente. Il s’agit d’une simple d’analyse explicative de l’hétérogénéité des résultats des essais statines par méta-régression. Il manque l’évaluation du R trial et le calcul du STC. De plus la régression a été forcée pour passer par l’origine. Il s’agit donc d’une analyse qui présuppose une relation entre ces 2 effets et cherche seulement à estimer la pente. Une vraie validation de surrogate doit, avant tout, chercher s’il existe une relation entre les effets, sans la préfixer.
L’acide nicotinique est un hypocholestérolémiant qui entraine d’une baisse substantielle du LDL cholestérol. Son bénéfice sur les évènements cardiovasculaires, qui semblait d’emblée acquis compte tenu de cette action pharmacologique et des bénéfices apportés par les statines par exemple, a cependant été recherché dans l’essai de morbi-mortalité de grande taille, HPS2-THRIVE [205] .
Dans cet essai l’effet hypocholestérolémiant est observé tout au long des 4 années de l’essai :
Malgré cette action pharmacologique, aucun bénéfice sur les évènements cliniques n’a été observé :
Ce résultat réfute donc la valeur « universelle » de substitution (surrogacy) du LDL à travers les mécanismes d’action.
Pour la dernière nouvelle génération « d’hypocholestérolémiant », les anti-PSK9, la réalisation d’essais de morbi-mortalité (portant sur plus de 27 000 patients) était donc indispensable compte tenu de cette expérience et a été exigée [206] . Seul un bénéfice sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels a été montré alors que certains travaux montrent une valeur de surrogacy du LDL sur la mortalité coronarienne.
