2 TL ; DR - Guide d’évaluation des comparaisons à un groupe contrôle externe
3 Les études de comparaison externe, de quoi s’agit-il ?
5 Les problématiques méthodologiques soulevées par les comparaisons externes
6 Les comparaisons externes sont des études observationnelles
7 Position des agences de régulation et de HTA
8 De la nécessité d’avoir des preuves de l’intérêt cliniques des nouveaux traitements
9 Les sources de données utilisables
10 Les problématiques liées à l’aspect rétrospectif de ces études
12 Démarche hypothético déductive
13 L’inférence causale et les hypothèses sous-jacentes
15 Les techniques d’analyses statistiques
16 Le diagnostic d’absence de biais de confusion résiduel
16.1 Contrôles négatifs
16.2 Analyse quantitative de biais, E value
16.2.1 Analyse quantitative de biais
18 Identifications des patients dans la source de données
21 Les outils d’évaluation du risque de biais
22 L’émulation d’un essai cible
23 Le benchmarking et les contrôles positifs
24 Analyses de sensibilité , analyses quantitatives du biais
26 Contrôle du risque alpha global
Les contrôles négatifs sont une approche de falsification des résultats. L’objectif est de mesurer dans l’étude certaines associations particulières dont on sait qu’elles n’existent pas, mais qui sont influencées par les mêmes facteurs de confusion que les associations d’intérêt. Si l’analyse de l’étude ne prend pas en compte tous les facteurs de confusion, une association sera retrouvée au niveau de ces contrôles négatifs, reflétant, non pas la réalité, car on sait qu’il pas d’association à ce niveau, mais simplement le biais de confusion restant du fait de la prise en compte incomplète des facteurs de confusion affectant cette étude [165] [166] [167] . En revanche, si l’absence d’association est bien retrouvée, cela confortera l’idée de l’absence de biais de confusion résiduel.
Exemple – Une étude observationnelle compare deux antiagrégants plaquettaires dans les syndromes coronariens aigus, un nouveau le ticagrelor et un ancien de clopidogrel. Les critères de jugement d’intérêts sont les événements cardiovasculaires ischémiques et les hémorragies. Un troisième critère est utilisé comme contrôle négatif, les pneumopathies. En effet il n’est attendu aucune différence de fréquence des pneumopathies entre ticagrelor et clopidogrel (absence d’association entre l’antiagrégant et le risque de pneumopathies). Cependant les facteurs déterminants de ces 3 pathologies sont en partie communs (tous les facteurs liés à la fragilité des patients comme l’âge, le diabète, les comorbidités, etc.). Ainsi les pneumopathies vérifient les conditions pour être un contrôle négatif dans cette étude. Si la prise en compte des facteurs de confusion est optimale, aucune association ne sera trouvée entre antiagrégant et pneumopathie.
Dans l’analyse brute (sans prise en compte des facteurs de confusion), un hazard ratio de 0.60 est trouvé pour la comparaison ticagrelor versus clopidogrel sur les pneumopathies, témoignant d’un biais de confusion important. Les médecins ont donné le ticagrelor à des patients globalement en meilleure santé que ceux à qui ils réservent le clopidogrel, donc à plus faible risque de pneumopathies. Après prise en compte des facteurs de confusion identifiés, le hazard ratio devient 1.01 et retrouve l’absence d’association attendue. L’absence de biais de confusion résiduel (après prise en compte des facteurs de confusions identifiés) est donc fortement suggérée par ce résultat. Cependant rien ne garantit que les pneumopathies soient affectées par tous les facteurs de confusion des comparaisons d’intérêts sur les événements cardiovasculaires ou les hémorragies. Cette démonstration n’est donc pas totalement convaincante. Il aurait été souhaitable que plusieurs contrôles négatifs soient employés.
Bien que séduisante, cette approche présente plusieurs limites. Les contrôles négatifs doivent présenter les mêmes facteurs de confusion que l’association étudiée. Cette condition est rarement vérifiée. Il convient donc de multiplier les contrôles négatifs en sélectionnant des associations dont les facteurs de confusion recoupent ceux de l’étude, afin d’augmenter les chances de couvrir l’ensemble des facteurs de confusion pertinents.
L’absence de variables pouvant servir comme contrôle négatif dans les sources de données nécessite de recourir à du chainage entre sources de données.
