2 TL ; DR - Guide d’évaluation des comparaisons à un groupe contrôle externe
3 Les études de comparaison externe, de quoi s’agit-il ?
5 Les problématiques méthodologiques soulevées par les comparaisons externes
6 Les comparaisons externes sont des études observationnelles
7 Position des agences de régulation et de HTA
8 De la nécessité d’avoir des preuves de l’intérêt cliniques des nouveaux traitements
9 Les sources de données utilisables
10 Les problématiques liées à l’aspect rétrospectif de ces études
12 Démarche hypothético déductive
13 L’inférence causale et les hypothèses sous-jacentes
15 Les techniques d’analyses statistiques
16 Le diagnostic d’absence de biais de confusion résiduel
18 Identifications des patients dans la source de données
21 Les outils d’évaluation du risque de biais
22 L’émulation d’un essai cible
22.2 Évaluation des performances de l’approche
23 Le benchmarking et les contrôles positifs
24 Analyses de sensibilité , analyses quantitatives du biais
26 Contrôle du risque alpha global
L’émulation d’un essai cible est un cadre conceptuel proposé pour aider à la construction des études observationnelles d’évaluation des interventions de santé et éviter des défauts de design conduisant à l’introduction de biais dans les études [239] [240] [241] [185] [242] . L’idée est de construire et analyser une étude observationnelle de façon à reproduire (émuler) ce qui se passerait dans un essai randomisé hypothétique qui aurait le même objectif [239] [240] [242]
L’émulation d’un essai cible n’est pas une méthode ou un design d’étude, c’est seulement un cadre conceptuel d’aide à la construction d’études observationnelles
Il ne s’agit pas d’un design d’étude ou d’une méthode d’analyse particulière. L’émulation fait appel à la mise en œuvre des techniques habituelles des études observationnelles, mais guidées de telle façon à éviter quelques pièges invalidant les résultats de l’étude (en particulier en termes de biais liés au début de suivi ou de temps d’immortalité).
L’émulation d’un essai cible est parfois comprise ou présentée à tort comme étant une nouvelle méthodologie suppléant complètement l’essai randomisé. Il n’en est rien, même si cette approche améliore notablement la conception des études observationnelles, celles-ci restent exposées à leurs limites habituelles qui doivent être solutionnées pour elles-mêmes. Par exemple, l’émulation n’apporte rien au niveau de la correction du biais de confusion par l’analyse. Cette correction sera obtenue par l’identification de tous les facteurs de confusion et leur prise en compte dans l’analyse. Deux points sur lesquels n’intervient pas l’émulation.
L’émulation d’un essai cible permet de clarifier et d’éviter des biais consécutifs à une mauvaise construction des études observationnelles. Elle ne solutionne pas les biais inhérents aux données qui sont le biais de confusion, les erreurs de classification et de mesure, ou le biais de sélection.
Bien qu’initialement proposé pour la construction d’études observationnelles classiques (où les deux groupes comparés sont issus de la même source de données), le concept d’émulation d’un essai cible se généralise parfaitement à la question des comparaisons externe [243] .
En premier il convient donc d’élaborer le protocole (synopsis) d’un essai randomisé qui aurait le même but que l’étude de comparaison externe envisagée en définissant avec précision l’objectif, les critères d’éligibilité des patients (inclusion et exclusion), les traitements comparés, les patients visés, les hypothèses et le calcul du nombre de sujets (ou d’événements) nécessaires, etc.
Ces choix peuvent être présentés sous la forme tabulaire habituelle des synopsis de protocoles d’essais randomisés, auquel sera rajoutée une colonne pour décrire la façon où tous ces éléments seront émulés lors de l’étude observationnelle. Ce tableau est la base de l’approche d’émulation de l’essai cible et son analyse sera la clé de l’évaluation de la solidité de la comparaison externe.
Dans un premier temps, cette approche va de l‘essai randomisé vers l’étude observationnelle, afin de construire celle-ci pour qu’elle émule point par point l’essai randomisé. Cependant, sur certains points, il peut apparaitre que l’émulation sera impossible avec les données disponibles ou envisagées. Dans ce cas il ne convient pas de rester sur ce statu quo, éventuellement en précisant qu’il y aura une approximation à ce niveau dans l’étude observationnel par rapport à l’essai randomisé, mais il convient de modifier en retour l’élément correspondant de l’essai pour rendre compte de ce qui se passera effectivement dans l’étude observationnelle. [240] . L’apport de ce retour est fondamental, car l’intérêt de l’émulation est tout autant de donner une représentation en termes d’essai randomisé ce qui sera évalué par l’étude observationnelle que d’aider à la construction de celle-ci.
Par exemple en oncologie la survie sans progression est un critère de jugement habituel. Sa détermination repose le plus souvent sur la réalisation de scanner périodique (tous les 3 mois par exemple) qui servent à suivre l’évolution de la masse tumorale à l’aide de critère de mesure précis, les critères RECIST et de déterminer s’il y a progression de cette masse tumorale. Avec les données de vraie vie ce critère est non-émulable car dans la vraie vie les scanners ne sont réalisés de manière strictement périodique (et sans la même périodicité) et leur interprétation ne se base pas sur les critères RECIST (cf. section 20.7). En pratique d’autres critères de jugement sont utilisés en vraie vie pour se substituer à la PFS comme le temps jusqu’au prochain traitement, ou le temps jusqu’à l’arrêt du traitement pour la dernière ligne. Ces critères sont souvent dénommés real world PFS (rwPFS), mais ils ne constituent pas une émulation de la PFS, tout au plus une approximation. De ce fait il convient donc de revenir à la spécification de l’essai cible et de changer le critère de jugement pour le temps jusqu’au prochain traitement décidé par l’investigateur à la place de la PFS initialement envisagée. Ainsi avec cette modification il apparaitra clairement à la lecture du synopsis de l’essai cible ce qu’évalue effectivement l’étude observationnelle et il sera alors possible de juger en connaissance de cause l’utilisabilité de ses résultats (par exemple s’il est démontré ou non empiriquement que cette rwPFS permet d’estimer le même effet traitement que la vraie PFS).
