1 Introduction

Le recours à une comparaison externe à travers un groupe contrôle externe (external control arm , ECA) est fréquemment présenté comme une possibilité pour évaluer un nouveau traitement lorsqu’un essai randomisé n’est pas réalisé note n° 1 .

Associée avec les études monobras, elle est la seule approche d’utilisation de données « de vraie vie » (real world data RWD) utilisable dans l’évaluation initiale de l’efficacité et de la sécurité d’un nouveau traitement non encore commercialisé.

Cette approche présente de nombreuses limites méthodologiques (cf. section 5) qui, sans solutions satisfaisantes, obèrent la fiabilité des résultats produits et leur utilisabilité au niveau décisionnel (cf. section 5).

Beaucoup de promesses sont habituellement faites sur ce sujet en le présentant de manière superficielle. Le but de ce document est de présenter les problématiques méthodologiques et pratiques liées aux comparaisons à un groupe contrôle externe afin de mettre en évidence les limites que devront surpasser ces études. Pour chacune de ces limites seront présentées des pistes de solutions, qui, si elles peuvent être mises en œuvre de manière satisfaisante, devraient permettre de les dépasser.

Les études de comparaison externe sont par essence des études observationnelles dont elles possèdent les mêmes limitations (cf. section 6). Ainsi, une grande partie des problématiques méthodologiques de ces comparaisons externes se déduisent directement des problématiques qui ont été identifiées par ailleurs pour les études observationnelles classiques, ces problématiques représentent ainsi autant de défis majeurs à relever pour produire des résultats exploitables en termes de prise de décision. Relever ces défis n’est devenu vraiment envisageable que récemment en raison de nombreuses avancées en épidémiologie théorique, comme l’inférence causale, l’émulation d’un essai cible, etc.

La possibilité, grâce à ces solutions, de produire des résultats suffisamment fiables pour être pris en considération au niveau décisionnel reste encore à démontrer par des études de validité empirique à la date de la rédaction de ce document (avril 2026) (cf. section 28). De plus , les travaux de méta-épidémiologie disponibles indiquent que la qualité des études de comparaisons externes publiées jusqu’à présent demeure nettement insuffisante. En conséquence, ces études ne satisfont pas encore les critères requis (cf. section 29 ) pour être véritablement pris en considération dans l’élaboration des stratégies thérapeutiques.

Actuellement l’emphase est surtout mise sur les données (existence, exploitation, accessibilité, qualité, interopérabilité, etc.). Ces problématiques, essentielles, ne sont cependant pas les seules à considérer dans ces études. Obtenir des données est en soit un défi, mais une fois les données disponibles, la conception d’études évaluant avec fiabilité l’efficacité des traitements est loin d’être triviale. L’effort investi pour rendre les données disponibles ne pourra porter ses fruits pour l’évaluation des traitements que si les études sont réalisées aux standards méthodologiques modernes et si les données contiennent bien toutes les toutes les variables nécessaires à leur réalisation (critères de jugement, critère d’éligibilité, facteurs de confusion, contrôles négatifs et positifs, etc.), ce qui n’est pas acquis d’emblée si cette utilisation particulière n’est pas envisagée dès la construction des sources de données (cf. section 20.6).

L’objectif de ce document est de présenter les concepts méthodologiques de ces études à un public non-épidémiologiste et d’expliquer comment doit être conçue et réalisée une étude de ce type dont la finalité serait d’introduire un nouveau traitement dans la stratégie thérapeutique. Il n’est pas vraiment orienté vers la réalisation de ces études, mais plutôt vers leur interprétation pour la décision, ou leur conception.

Ce document aborde la question de ces études de comparaisons externes du point de vue très pragmatique de leur utilisation pour décider de l’adoption ou non d’un nouveau traitement. Le regard porté est donc plus celui du pharmacologue, du clinicien, du régulateur, du décideur de santé publique que celui de la recherche méthodologique. Ce regard tient donc compte des conséquences cliniques et sociétales d’adopter à tort un nouveau traitement ainsi que de l’historique des bévues survenues avec l’adoption de traitement sur la base d’études insuffisamment solides (vitalorsen, ataluren dans la maladie de Duchenne, antiarythmiques de classe 1c en post infarctus, etc.)

Sous un angle purement technique et statistique, les comparaisons externes séduisent par la sophistication de leurs méthodes, l’utilisation des nombreuses avancées récentes en épidémiologie théorique et en statistique (comme l’inférence causale) et la forte valorisation qu’elles proposent aux données de vraie vie. Toutefois, il ne faut pas que cet engouement fasse oublier les enjeux fondamentaux de l’évaluation des nouveaux traitements (cf. section 8 ) et la difficulté rencontrée par ces approches à y répondre de manière adéquate notamment parce que la fiabilité de leurs résultats repose entièrement sur diverses hypothèses qui demeurent souvent difficiles à vérifier et à satisfaire (cf. section 5.2 ).

Le public visé est composé des lecteurs de ces études au sens large : cliniciens, groupe de recommandations, membres des agences, industriels (médical, market access , marketing), sociétés de service ; des décideurs, des étudiants.

[1] Voir par exemple :