1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée
17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée
17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.
17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale
17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité
17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent
17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
La comparaison externe doit avoir été planifiée a priori , en même temps que l’étude mono-bras. L’étude devait avoir pour objectif de déterminer le bénéfice du traitement par comparaison externe et non pas simplement de décrire le devenir de quelques patients tous traités.
La méthode de comparaison externe doit être clairement définie dans les méthodes : comparaison à une norme, comparaison « ajustée » par rapport à une cohorte de référence (Matching-adjusted indirect comparisons (MAIC) [176 , 177] , « ajustement » traditionnel), simulation du taux de référence (Simulated Treatment Comparison ), etc.). En d’autres termes, une étude non comparative purement descriptive note n° 24 ne sert à rien pour l’évaluation du bénéfice d’un traitement. Pour être exploitable dans ce but, l’étude doit être une étude de comparaison externe et doit donc le prévoir explicitement dans son objectif et sa méthode. Ainsi ICH E10 (version de juillet 2000 note n° 25 ) ne mentionne que les études à comparateur externe (section 2.5) et ne parle pas d’études mono-bras, non comparatives.
Une telle étude doit donc mise en place prospectivement et prévue au plan de développement comme étant l’étude « finale » devant apporter les preuves cliniques de l’intérêt du traitement. Il s’agit donc d’une phase 3 stricto sensu. En effet rien n’empêche de prévoir dans un plan de développement que la démonstration ultime du bénéfice du traitement sera apportée par un essai non comparatif avec un comparateur externe (cf. ICH E10).
[24] Souvent le sponsor industriel de l’étude non comparative insiste sur cet objectif purement descriptif afin de prévenir toute utilisation de cette étude en défaveur du traitement si, par exemple, les résultats pouvaient être utilisés pour conclure à une faible ou à une non-efficacité ou à un surcroit d’effet indésirable. Il y a donc une reconnaissance de facto par le monde industriel de l’insuffisance de ces études avec cet objectif de conduire à une évaluation des effets des traitements. En fait ces études contribuent à un jeu de dupe : si elles donnent des valeurs peu flatteuses pour le traitement évalué, l’objectif purement descriptif est mis en avant pour prévenir toute exploitation des résultats en défaveur du traitement. En revanche, si les résultats peuvent être exploités en faveur du traitement, elles sont alors proposées comme étude d’évaluation du bénéfice, donc comme base à une comparaison externe. Tout cela de façon purement post hoc, uniquement en fonction des résultats obtenus. D’où l’importance du respect des objectifs initiaux des études
[25] http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/efficacy-single/article/choice-of-control-group-and-related-issues-in-clinical-trials.html
