1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée
17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée
17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.
17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale
17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité
17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent
17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Pour prétendre avoir un niveau de preuve similaire à celui des essais randomisés, l’étude doit pouvoir apporter la preuve de l’absence d’un biais de confusion résiduel.
Pour cela, une revue systématique de bonne qualité doit avoir été entreprise pour déterminer cette liste des facteurs pronostiques du/des critères de jugements considérés (les facteurs pronostiques peuvent être différents en fonction du critère de jugement) des facteurs modifiant l’effet du traitement.
Ensuite, les ajustements statitiques réalisés doivent prendre en compte non seulement l’ensemble des facteurs pronostiques mais également les modificateurs d’effet.
Les modificateurs de l’effet doivent avoir été aussi inclus.
Pour prétendre avoir un niveau de preuve similaire à celui des essais randomisés, ces approches doivent apporter la preuve de l’absence de biais de confusion résiduelle.
Pour juger si cette condition de validée est vérifiée, il convient qu’une recherche préalable de tous les facteurs pronostiques et modifiants les effets a été conduite par des revues systématiques. Ensuite, il convient que les ajustements aient pris en compte tous ces facteurs. Le plus souvent cela est impossible en raison de l’indisponibilité de certaines de ces covariables (absence dans la publication de l’étude de référence pour une MAIC par exemple ou par absence de recueil dans l‘étude).
Si un ou plusieurs de ces facteurs n’a pas pu être pris en compte, il convient que des analyses soient réalisées afin de quantifier par simulation le biais de confusion résiduelle (« quantitative bias analysis ») et de montrer que la différence obtenue après ajustement ne peut pas provenir d’un tel biais [178 , 179 , 180] . L’utilisation de contrôles négatifs est aussi possible. Dans tous les cas, une discussion approfondie du biais de confusion résiduelle soit être avoir été effectuée dans le rapport de l’étude en se basant sur les approches actuelles de quantification et de simulation.
Une partie du biais de confusion peut provenir de variables non liées aux patients mais liées au contexte des études : évolution séculaire et différence de risque intrinsèque des populations, des déterminants génétiques, des contextes de soins, des traitements concomitants, des stratégies de recours aux soins palliatifs, etc. Il s’agit de covariables pour lesquelles les ajustements ne peuvent pas être effectués. La référence de comparaison doit donc être le plus proche possible du contexte de soins de l’étude mono-bras.
La disponibilité d’une revue systématique est indispensable pour permettre de vérifier que tous les facteurs pronostiques ont bien été pris en compte. Une liste déclarative obtenue par avis d’experts est très insuffisante, car rien ne permet d’exclure que celle-ci n’ait pas été conditionnée, entre autres, par la disponibilité des variables dans les différentes études.