Acceptabilité des « nouvelles méthodologies » pour l’évaluation des médicaments

1 Objectifs, démarche mise en œuvre

2 Fondamentaux et principes de base considérés

3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »

4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »

5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies

6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement

7 Les real world evidences (RWE )

8 Les études observationnelles

9 L’approche d’émulation d’un essai cible

10 Les registres

11 Les essais pragmatiques

12 Les essais plateformes

13 Les essais bayésiens

14 Les essais adaptatifs

15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )

16 Études mono-bras (non comparative)

17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )

17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles

17.1.1 Comparaison post hoc

17.1.2 Biais de confusion

17.1.3 Autres biais

17.1.4 Pertinence clinique

17.2 Étude de cas

17.3 Solutions possibles

17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée

17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée

17.3.3 Il doit être possible d’écarter un choix arbitraire de la référence de comparaison, destiné à favoriser le traitement évalué

17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.

17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale

17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité

17.3.7 L’exposition potentielle aux biais de l’étude mono-bras et des études de références doit être acceptable

17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent

17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions

17.5 Méta-recherche

17.6 Avis de la SFPT

18 L’emprunt d’information

19 Les surrogates (critères de substitution)

20 Les essais basket

21 Les analyses poolées , les méta-analyses

22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes

23 Les maladies rares

Références

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17.3.3 Il doit être possible d’écarter un choix arbitraire de la référence de comparaison, destiné à favoriser le traitement évalué

     

Il doit être possible d’écarter un choix post hoc de la base de la comparaison externe, drivé par la valeur obtenue par l’étude mono-bras, par un choix clairement effectué avant la date de prise de connaissance des résultats (analyse intermédiaires ou analyse finale).

Il doit être démontré que la référence finalement retenue n’est pas celle la plus favorable à la mise en évidence du bénéfice du traitement évalué. Fréquemment il existe plusieurs études pouvant servir de base à la comparaison externe. Une forte variabilité des résultats entre études est aussi fréquemment rencontrée. Il est donc possible de choisir, arbitrairement, parmi toutes les études disponibles, celle ayant donné les pires valeurs, ce qui in fine favorisera le plus le nouveau traitement. Ce problème existe aussi si ce choix est fait a priori , avant d’avoir les résultats de la mono-bras, en prenant le groupe contrôle avec les plus mauvais résultats.

La seule possibilité permettant d’exclure formellement une telle démarche est de disposer de la revue systématique de toutes les études pouvant potentiellement servir de base de comparaison. Ensuite, l’étude retenue doit être celle la plus défavorable au nouveau traitement, dans le but d’être conservateur. Une attitude conservatrice est indispensable afin d’apporter des garanties solides avec un design fragile : il doit donc être possible d’exclure tous les points faisant la fragilité de ces comparaisons externes, par exemple le choix d’un comparateur favorable.

Il est aussi possible que des analyses de sensibilité soient réalisées avec toutes les autres études pouvant servir potentiellement de référence et que toutes ces analyses de sensibilité montrent la supériorité du nouveau traitement.

La revue systématique des études de référence doit être loyale (cf. ci-dessous).

L’approche de constitution de groupe contrôle synthétique par sélection dans les bases historiques de patients similaires à ceux traités avec le nouveau traitement dans l’étude mono-bras expose à un risque important et non contrôlable de « data dregging ». En effet, cette approche consiste à extraire, dans une base contenant de nombreux cas, quelques patients bien sélectionnés similaires aux patients traités pour constituer un pseudo groupe contrôle. Il est facile de construire un processus de sélection testant toutes les possibilités de constitution de groupe contrôle de taille n qu’offre la base de données. Plusieurs bases peuvent être testées à la recherche d’un groupe contrôle optimal. L’acceptabilité de ce type d’approche n’est possible que si des garanties formelles d’absence de processus de data dregging de ce type sont apportées par un protocole strict, ne laissant aucune marge de manœuvre pour faire une sélection des contrôles drivée par les résultats.