Comparaisons à un groupe contrôle externe

Les comparaisons externes à un groupe contrôle externe sont utilisées pour apporter la preuve du bénéfice clinique d’un traitement en remplacement d’un essai randomisé pivot qui n’a pas été réalisé. De ce fait il s’agit d’étude de confirmation comme les phases 3 pivots du médicament (ICH E9) [28].

Dans le cadre des essais cliniques, ICH E9 [28] fait clairement la distinction entre les essais de confirmation et les essais exploratoires, ces derniers étant insuffisamment robustes, du fait de leur approche purement inductive, pour constituer des études pivots prises en compte dans la décision. Cette distinction étant d’ordre épistémologique, elle s’applique de facto aux études observationnelles [29, 30].

Pour cela les comparaisons externes doivent spécifier explicitement leur objectif en termes d’hypothèse, le but de la comparaison étant de confirmer ou infirmer l’hypothèse que le traitement évalué apporte un bénéfice clinique tout comme l’aurait fait un essai randomisé de confirmation.

De manière générale, nous verrons à plusieurs reprises que ces études de comparaisons externes ont tout avantage à s’aligner avec la démarche et la méthodologie de l’essai randomisé qu’elles visent à remplacer. C’est l’idée de l’approche de l’émulation d’un essai cible (cf. section 22).

Elles s’inscrivent dans la démarche hypothético-déductive assurant la solidité scientifique de leur résultat. À l’inverse les études exploratoires qui ne testent pas spécifiquement d’hypothèse thérapeutique ne peuvent pas produire de preuve pour démontrer le bénéfice d’un traitement en raison des limites du raisonnement inductif sur lesquelles elles reposent.

L’explicitation d’une hypothèse permet d’inscrire l’étude dans le cadre de la démarche hypothético-déductive et assure donc la solidité épistémologique du résultat.

Ainsi, les études avec comparaison externe doivent être de réelles études de confirmation, s’inscrivant pleinement dans une démarche hypothético-déductive avec l’objectif explicite de confronter à la réalité une hypothèse de recherche latéralisée (supériorité, non-infériorité). Ces études de comparaison externe s’inscrivent donc dans le cadre plus général des études observationnelles « Hypothesis Evaluating Treatment Effectiveness » (HETE) telles que définies par l’ISPOR/ISPE [61] [62] .

Cela signifie que ces études peuvent être « négatives », non concluantes, à la différence d’une étude exploratoire qui conclura toujours. Les résultats produits par ces études qui ne sont pas en lien direct avec leur objectif seront donc post hoc et purement exploratoires.

L’objectif doit ainsi être du type « montrer la supériorité de N par rapport à C sur les événements cardiovasculaires », « montrer la non-infériorité de N par rapport à C en termes de qualité de vie mesurée par x », etc. Autrement l’étude ne sera qu’exploratoire et impropre à amener une preuve formelle de l’intérêt clinique du traitement. Des objectifs du type « comparer N et C », « décrire le devenir des patients sous N et C », etc. ne cherchent pas à confirmer ou infirmer une hypothèse sur le bénéfice clinique du traitement et donnent donc des études seulement exploratoires et non pas de confirmation. La pré-formulation de l’hypothèse est indispensable dans un cadre de comparaison de 2 traitements. Sans cela l’étude ne peut jamais être « négative », non concluante, ne cherchant à réfuter aucune hypothèse. La conclusion à la supériorité d’un traitement par rapport à l’autre (ou à son infériorité ou à la non-différence entre les 2 traitements) reposera alors uniquement sur un raisonnement inductif qui est faible, car non logiquement contraint (modus tollens).

Une étude exploratoire comparant un nouveau traitement N versus un traitement contrôle C pourra faire trois conclusions N est supérieur à C, N est inférieur à C ou l’étude ne montre pas de différence. L’étude exploratoire n’est jamais négative, non concluante, car elle conduit toujours à une conclusion. Ne pouvant pas être non concluantes, ces études ne peuvent pas produire de preuve que seule la démarche hypothético-déductive peut fournir.

Par contre la même étude de confirmation , dont l’hypothèse est que N est supérieur à C, pourra être non concluante et réfuter cette hypothèse, d’où sa valeur épistémique.