1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
19.1 Problématiques méthodologiques
19.3.1 Le LDL cholestérol, un contre-exemple
19.3.2 PFS et OS, un autre contre-exemple
19.3.3 Metastasis-Free Survival dans le cancer de la prostate
19.5 Avis de la SFPT
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
L’utilisation d’un critère de substitution sera en mesure de documenter avec un haut degré de certitude le bénéfice du nouveau traitement sur le critère clinique (dispensant de réaliser un essai sur ce critère clinique) uniquement lorsque :
Une démonstration de la valeur de substitution du critère de jugement intermédiaire utilisé a été apportée par la méthodologie standard [197 , 198 , 200 , 218 , 219 , 220 , 221] ou par une analyse de médiation suffisamment probante (précision de la capture)
Démonstration de la relation patient-level R indiv dans des études non biaisées
Démonstration de la relation study level R trial
Analyses de sensibilité appropriées confirmant toutes les résultats de l’analyse principale (pondérée et non pondérée, avec et sans prise en compte de l’erreur de mesure sur la variable explicative, qualité des études, small study effect , etc.)
Pour l’approche par corrélation, la démonstration du haut degré de corrélation avec les critères IQWIG [221 , 222] (borne inférieure de l’IC du R supérieure à 0.85)
Absence de data dredging / p hacking en particulier au niveau du choix du surrogate (très difficile à assurer du fait de la nature rétrospective de la démarche)
Une démonstration spécifique que la valeur de substitution (surrogacy) s’applique à la (nouvelle) classe pharmacologique du nouveau traitement
L’étude de validation du surrogate repose sur un travail de revue systématique acceptable, pour lequel il peut être exclu avec certitude une sélection des essais contributifs biaisée par la connaissance des résultats :
Recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés (au moins 2 bases, recherche active des essais non publiés)
Possibilité de conclure à l’absence de biais de publication
Critère de sélection des essais non arbitraire, logique et approprié
Et pour le nouveau traitement , la démonstration d’un effet sur le surrogate supérieur au « Surrogate threshold effect »
L’essai du nouveau traitement sur le surrogate est suffisamment long et inclus suffisamment de patients pour assure une certaine représentativité et apprécier assez correctement la safety
