1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
17.1.1 Comparaison post hoc
17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée
17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée
17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.
17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale
17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité
17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent
17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
La première est que, le plus souvent, le choix de la référence de comparaison s’effectue de manière post hoc (non prévue au protocole, souvent après que les résultats de l’étude monobras soient connues) et que rien ne permet de garantir que ce choix n’ait pas été fait pour favoriser le nouveau traitement. La solution à cette limite est simple. Ces études ne doivent plus être conçues comme des essais mono-bras descriptif, mais comme de véritables essais comparatifs dont le groupe contrôle n’est pas interne et contemporain, issu d’une randomisation, mais externe (Tableau 6). De ce fait l’objectif de l’étude est bien celui de montrer l’intérêt clinique du nouveau traitement (et non pas de décrire l’évolution des patients avec le traitement). Le choix de la référence de comparaison est fixé au protocole ainsi que la méthode d’analyse, empêchant tous choix post hoc. Cette approche est avalisée dans la nouvelle version de ICH E10 qui propose le terme d’essai à contrôle externe (externally controlled trial ) [173] .
La détermination a priori de la référence de comparaison au moment de la construction du protocole de l’étude permet aussi une meilleure prévention des biais en utilisant, par exemple, le même critère de jugement et la méthode de sa mesure (cf. infra).
Tableau 6 – Apport d’une véritable étude comparative à contrôle externe par rapport aux études mono-bras telles que réalisées actuellement.
Étude mono-bras (telle que réalisée actuellement) |
Étude comparative à contrôle externe |
|
Objectif |
Décrire le devenir des patients avec le nouveau traitement |
Montrer la supériorité du nouveau traitement |
Détermination du bénéfice du traitement |
En post hoc, par une analyse complémentaire souvent mise en place après l’obtention des résultats |
Objectif de l’essai défini a priori dans le protocole |
Choix de la référence de comparaison |
Post hoc, potentiellement influencée par les résultats observée de l’étude |
Fixée a priori , prévue par le protocole |
