1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
17.2 Étude de cas
17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée
17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée
17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.
17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale
17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité
17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent
17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
L’atezolizumab a bénéficié d’un enregistrement accéléré dans le traitement de première ligne du cancer de la vessie métastatique de patients non éligibles à un traitement par platine sur la base de l’étude mono-bras IMvigor 210 [174] qui montrait un taux de réponse de 23%, statistiquement significatif par rapport à une valeur de référence de 10% fixée au protocole. La publication ne donne pas de justification factuelle de la norme, qui est présentée comme étant le taux de réponse attendue chez ces patients compte tenu des traitements utilisés.
Cet enregistrement accéléré était conditionné à la réalisation de la phase 3 comparative versus chimiothérapie (IMvigor 211) [175] . Cet essai a été négatif sur son critère de jugement principal, ne montrant pas de bénéfice sur la survie globale (HR 0.87 [0.63 ; 1.21]).
De plus, le taux de réponse dans le groupe chimiothérapie a été de 21.6%, très proche des 23% du critère de jugement principal de l’étude mono-bras IMvigor210, montrant bien, a posteriori, le caractère arbitraire et subjectif de fixer le taux de réponse attendue sous chimiothérapie à 10%.
Cet exemple illustre la difficulté de déterminer la valeur contrefactuelle (« conterfactual value ») du critère de jugement, c’est-à-dire ce qui aurait été observé, chez ces patients, sans le nouveau traitement (et qui aurait donné par le groupe contrôle d’un essai comparatif). Lorsqu’une valeur est précisée (comme ici 10%), cette valeur peut être arbitraire, basée sur un avis d’expert qui est une évaluation subjective de cette valeur contrefactuelle. Compte des enjeux de ces études la crainte est qu’une valeur particulière favorable au traitement étudié soit choisie (comme ce fût le cas dans cette étude). Le but des essais à contrôle externe de bonne méthodologie est d’éviter de tels choix arbitraires.
On peut aussi noter que dans cette étude le critère de jugement était de faible pertinence clinique et ne correspondait pas au critère attendu, l’OS, (qui a bien était pris en comme critère de jugement principal dans l’essai subséquent de phase 3). Ces études conduisent donc à ce que la prise de décision d’utiliser le nouveau traitement s’effectue non seulement en se basant sur une méthodologie très dégradée, mais aussi sur des données sans réelle pertinence clinique. Sans formalisation par une vraie comparaison externe l’utilisation isolée de ces études mono-bras s’apparente à un déni complet d’évaluation.