1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
17.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
17.1.2 Biais de confusion
17.3.1 La comparaison externe doit être formalisée
17.3.2 La comparaison externe doit être clairement explicitée
17.3.4 Les ajustements effectués doivent permettre d’écarter un biais de confusion.
17.3.5 La référence de comparaison doit être cliniquement pertinente et loyale
17.3.6 Les revues systématiques doivent être de bonne qualité
17.3.8 Le résultat suggéré par la comparaison externe doit être cliniquement pertinent
17.4 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
L’autre limite majeure de la comparaison à un contrôle externe est le biais de confusion : rien ne garantit que les groupes ou les résultats comparés sont réellement comparable.
Plusieurs méthodes de formalisation des comparaisons externes (aussi appelée parfois comparaison indirecte, unanchored indirect comparison ) ont été proposées afin de tenter de fiabiliser les conclusions tirées des études à comparateur externe. Ces approches ont pour objectif de suppléer l’absence de contrôle par design (plan expérimental) des facteurs de confusion par leur prise en compte dans l’analyse statistique (ajustement). Les méthodes permettent en théorie de supprimer le biais de confusion à condition que tous les facteurs de confusion puissent être pris en compte (facteurs conditionnant le critère de jugement et ayant une distribution différente entre la groupe traitée et le comparateur externe, y compris les modificateurs de l’effet du traitement). Pour cela les facteurs de confusion potentiels de chaque critère de jugement doivent être préalablement identifiés par une revue systématique des études pronostiques. L’ajustement statistique réalisé (quelle que soit la méthode) devra prendre en compte tous ces facteurs. Pour confirmer que ces ajustements ont permis de supprimer le biais de confusion, l’importance du biais de confusion résiduel doit être appréciée par l’utilisation de contrôles négatifs comme variables de falsification et par une analyse quantitative du biais (« bias analysis ») [8]. Compte tenu des difficultés rencontrées pour apporter ces garanties, les résultats ne seront convaincants qu’en cas de résultats montrant un large effet, non explicables par les biais et la confusion résiduelle.
Le choix a priori de la référence de comparaison au moment de la construction du protocole contribuera aussi à la minimisation du biais de confusion en permettant d’aligner les critères d’éligibilité avec ceux utilisés pour la construction du contrôle externe (approche par restriction).
Cette limite du biais de confusion fait qu’au niveau règlementaire, ICH E10 n’envisage le recours aux essais à contrôles externes que dans des situations très particulières où l’effet du traitement est extrêmement important et le cours de la maladie hautement prévisible (« Use of the external control design is restricted to situations in which the effect of treatment is dramatic and the usual course of the disease highly predictable ») [173] .
