1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
14.1 Problématiques méthodologiques
14.2 Etudes de cas
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
L’essai dit PARADIGM HF [149] est une étude contrôlée, randomisée, en double-aveugle, comparant l’association sacubitril + valsartan à l’enalapril chez des patients ayant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée. Le critère de jugement principale était un composite de décès de cause cardiovasculaire ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le protocole prévoyait initialement deux analyses intermédiaires :
The O’Brien-Fleming type of boundary with Lan-DeMets alpha spending function will be used for the interim efficacy analyses to assess superiority. As currently planned, two interim efficacy analyses are to be expected approximately at 1/3 and 2/3 of information time (i.e. approximately 803 and 1607 patients, respectively, with a primary events of CV mortality or HF hospitalization). The interim efficacy analysis with the boundary will spend approximately an alpha of 0.0001 (one-sided) at the first interim analysis and 0.00605 (one-sided) at the second interim analysis. The actual alpha to be spent for the interim efficacy analyses will be precisely determined based on the Lan-DeMets alpha spending function using the actual number of patients who have experienced a primary events at the interim efficacy analyses.
Finalement une troisième analyse intermédiaire a été ajoutée à la demande du DMSB, en adaptant les règles d’arrêt (ce qui est permis en utilisant la méthode flexible de Lan et DeMets). Une p-value nominale <0.001 ayant été obtenue lors de la 3 ème analyse intermédiaire, l’essai a été arrêté précocement pour supériorité, bien que le recrutement ait été terminé au moment de cette analyse [150] .
Mi-2020 un essai contrôlé, randomisé, en double-aveugle, contre placebo, a évalué l’efficacité de l’hydroxychloroquine par rapport à un placebo dans la prévention de la COVID-19, chez 821 adultes asymptomatiques ayant été en contact avec une personne contaminée. Le protocole prévoyait au total trois analyses intermédiaires. L’incidence d’une maladie symptomatique suite à une exposition étant encore peu connue au début de l’essai, une analyse intermédiaire ayant pour objectif un re-calcul d’effectif était prévue au protocole [151] :
Because the estimates for both incident symptomatic COVID-19 after an exposure and loss to follow-up were relatively unknown in early March 2020, the protocol prespecified a sample-size reestimation at the second interim analysis. This reestimation, which used the incidence of new infections in the placebo group and the observed percentage of participants lost to follow-up, was aimed at maintaining the ability to detect an effect size of a 50% relative reduction in new symptomatic infections.
Cette analyse intermédiaire a permis de réduite l’effectif total de l’étude, compte-tenu d’une survenue d’infections symptomatiques dans le groupe contrôle plus importante qu’initialement prévue.
Par ailleurs, la puissance conditionnelle, qui est la probabilité que le résultat final de l'étude soit statistiquement significatif, compte tenu des données observées jusqu'alors [147] , était estimée à chacune des analyses intermédiaires. Cette approche a permis l’arrêt prématuré de l’essai pour futilité à la troisième analyse, la puissance conditionnelle étant alors un inférieure à 1% [151] .
