Acceptabilité des « nouvelles méthodologies » pour l’évaluation des médicaments

Une étude observationnelle de confirmation, hypothético déductive, dont l’objectif défini a priori était clairement la comparaison de l’efficacité et de la sécurité du traitement d’intérêt à un comparateur pertinent (comparative effectiveness and safety)
Une approche d’inférence causale aboutie
Un design d’émulation d’un essai cible correctement conçu et réalisé
Une analyse en intention de traiter
La démonstration de l’absence de biais de confusion résiduelle

en montrant que les ajustements ont porté sur la totalité des facteurs de confusion identifiés par une approche formelle (revue systématique des facteurs de risques ou pronostiques des critères de jugement, modélisation des relations de causalité, DAGs), y compris les facteurs de confusion dépendant du temps
complété par une démonstration de l’absence de biais de confusion résiduel :

contrôles négatifs ou positifs en fonction de la nature du résultat (raisonnablement convainquant de l’absence de biais résiduel en nombre, captation des facteurs de confusion et en résultats), recalibration éventuelle,
analyses de biais quantitatif raisonnablement convaincantes (par exemple à l’aide, entre autres, d’approches de type « rule-out approach » ou « array approach » qui consistent à chercher le déséquilibre de prévalence de facteur de confusion hypothétique et la force d’association de celui-ci à l’événement qui seraient nécessaires pour remettre en cause les résultats. Si ces déséquilibre ou forces d’association sont irréalistes, alors la confusion résiduelle ne peut être un argument invoqué pour expliquer les résultats

Un niveau de risque de biais coté à « low risk of bias » par ROBINS-I
Une approche permettant d’écarter avec certitude une sélection post hoc des résultats, un p hacking, une approche exploratoire, un HARKing et les limites des approches rétrospectives : démonstration que les résultats n’étaient pas connus (même partiellement) avant l’analyse des données (certifier par le protocole de manière explicite, enregistrement du protocole, SAP daté, etc.)
Éventuellement, une approche multibase prévue d’emblée et démontrant la reproductibilité des résultats et permettant d’exclure une découverte fortuite
Comme pour un essai clinique, il faut aussi exiger

Des résultats cliniquement pertinents en termes de critères de jugement, comparaison effectuée, contexte de soins contemporain, taille d’effet
Une documentation satisfaisante d’une balance bénéfice risque favorable

Les études observationnelles présentent un intérêt mais aussi des limites méthodologiques potentielles qui requièrent un haut niveau d’expertise pour leur conduite comme pour leur interprétation. Des développements récents ont proposé de nouvelles approches méthodologiques et techniques, mais la méta-recherche ne permet pas, par manque d’étude, de connaitre le réel niveau de fiabilité de ces solutions pour l’instant.

Pour ces raisons l’approche observationnelle ne peut pas remplacer actuellement la réalisation d’essais randomisés et ne peut donc être utilisée que dans de rare cas en apportant toutes les garanties nécessaires pour assurer la fiabilité des résultats.

Pour être prise en considération pour l’introduction d’un nouveau traitement dans la stratégie thérapeutique, les études observationnelles doivent avoir mis en œuvre une méthodologie s’appuyant sur l’inférence causale et l’émulation d’un essai cible pour contrôler le biais de confusion, démontrer l’absence de biais de confusion résiduel pouvant avoir expliqué les résultats, présenter une méthode expliquant précisément les modalités retenues pour contrôler les autres biais, et proposer des estimations de l’effet traitement appropriés. Elles doivent de plus s’inscrire dans une démarche de confirmation d’hypothèse et dans une démarche de conduite de recherche garantissant l’absence de HARKing, p Hacking et de publication sélective des résultats.