1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
8.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles
8.1.3 Autres éléments de méthode
8.1.3.1 Étude exploratoire , étude de confirmation, découverte fortuite
8.1.3.4 Biais de publication et selective reporting
8.1.4 Analyse en intention de traiter
8.1.5 Inférence causale (causal inference)
8.2 Synthèses des problématiques et de leurs solutions
8.3 Études de cas, retour sur expérience
8.3.2 Sécurité cardiovasculaire de l’insuline
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
La problématique de la fiabilité des études observationnelles se pose aussi pour les questions de sécurité des médicaments. Au premier abord l’approche observationnelle est plutôt séduisante pour les questions d’effets indésirables rares des médicaments. Le nombre de sujets des essais randomisés est calculé pour mettre en évidence avec une certaine puissance l’efficacité. Ce nombre de sujets est souvent insuffisant pour garantir la puissance de la recherche des effets indésirables rares et/ou inattendus. L’évaluation de la sécurité sur les données de vraie vie semble donc une façon de dépasser cette limitation des essais.
Cependant il existe de nombreux exemples d’études observationnelles montrant à tort un effet indésirable. Par exemple chez les diabétiques un surcroit de mortalité et d’évènements cardiovasculaire a été observé avec l’insuline en deuxième ligne par rapport à un inhibiteur de la DDP4 dans une étude observationnelle [65] . Ce résultat n’a pas été retrouvé dans un l’essai randomisé de grande taille ORIGIN dédié à l’évaluation de l’insuline basale [66] .
La possibilité de faux positif sur la sécurité des médicaments avec les études observationnelles purement exploratoire est certainement majorée par deux éléments. Le raisonnement en sécurité se base sur le principe de précaution et un simple doute suffit à faire prendre des décisions. Ainsi, les résultats de ces études sont souvent considérés malgré leurs fragilités méthodologiques reconnues. Le 2 ème facteur de risque de faux positif est consécutif à la multiplicité de comparaisons présentent dans ces études exploratoires souvent réalisées pour « évaluer la sécurité », sans plus hypothèse construite. Ces limites sont levées par la réalisation de réelles études de confirmation (cf. section 8.1.3.1 et section 8.1.3.3).
