Comparaisons à un groupe contrôle externe

Les comparaisons externes sont explicitement mentionnées dans les utilisations reconnues par la FDA (Food and Drug Administration) des real world evidence envisageables pour informer les prises de décision et la construction des stratégies thérapeutiques (cf. Tableau 5) [4] . Elles sont classées dans les « non randomized interventional study » compte tenu de l’aspect expérimental (interventionnel) du groupe traité et dénommée « externally controlled trial ».

Tableau 5 – Utilisation envisagée des RWE par la FDA [4]

Les études de comparaisons externes se distinguent des études observationnelles où les deux groupes comparés sont issus des données de vraie vie (« nonrandomized, non-interventional study »).

Globalement la position de la FDA apparait plutôt précautionneuse n’envisageant la possibilité du recours à des comparaisons externes que si la réalisation d’un essai randomisé est impossible. Les guides fixent un haut standard pour la qualité des données, la transparence et le contrôle du biais de confusion (correspondant à ce qui est développé dans ce document) [43] [47] . Leurs attentes en termes de solidité de la démonstration restent identiques quelques soit le design de l’étude interventionnelle (essais clinique) ou non interventionnelle (études observationnelles) réf. [45] page 4.

Aucune guideline spécifique des comparaisons à un groupe contrôle externe n’a été publiée à la date de rédaction de ce document (décembre 2025). Le plus proche est celui sur les essais contrôlés à comparateur externe (externally controlled trials ) de la FDA qui concerne bien une comparaison à un groupe externe, mais prévue d’emblée avec l’étude monobras du nouveau produit [6] .

Cependant les problématiques méthodologiques posées par ces études et leurs solutions sont identiques à celle des études observationnelles inférentielles du bénéfice du traitement (comme les études de comparatives effectiveness). En l’occurrence les guidelines de ces études s’appliquent aux comparaisons à des groupes contrôles externes comme le récent guide FDA [48] .

Les recommandations concernant le recueil des données de vraie vie (registre, bases administratives, dossier médicaux informatisé, etc.) s’appliquent aussi au recueil des données pour le bras contrôle externe [49] [50] [51] [52] .

Tableau 6 – Liste des guides FDA traitant des problématiques rencontrées dans les comparaisons externes (entres autres)

Real-World Evidence: Considerations Regarding Non-Interventional Studies for Drug and Biological Products [53]

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/real-world-evidence-considerations-regarding-non-interventional-studies-drug-and-biological-products

Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products [6]

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-design-and-conduct-externally-controlled-trials-drug-and-biological-products

Considerations for the use of real-world data and real-world evidence to support regulatory decision-making for drugs and biological products [45]

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/considerations-use-real-world-data-and-real-world-evidence-support-regulatory-decision-making-drug

Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products [51]

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/real-world-data-assessing-electronic-health-records-and-medical-claims-data-support-regulatory

Real-World Data: Assessing Registries to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products [52]

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/real-world-data-assessing-registries-support-regulatory-decision-making-drug-and-biological-products

Plusieurs points méthodologiques fondamentaux sont explicitement précisés dans le document chapeau/générique « Considerations for the use of real-world data and real-world evidence to support regulatory decision-making for drugs and biological products [45] » publié en aout 2023 :

Les attentes sont les mêmes, quelle que soit la nature de l’étude (interventionnelle ou non interventionnelle), définies dans 21 CFR 314.126 .
Le protocole et le plan d’analyse statistique doivent être enregistrés
Le protocole, le plan d’analyse, la source de données n’ont pas été établis ou choisis en fonction des résultats
Une transparence complète doit être assurée. Un journal d’audit des données (audit trail of data) doit être disponible.
L’étude doit être monitorée afin de garantir son intégrité scientifique et sa qualité
Les données et des codes doivent être disponibles et permettre de reproduire l’analyse
Il est de la responsabilité du sponsor d’assurer l’intégrité scientifique de l’étude, le respect du protocole et du plan d’analyse statistique, etc.

Fin 2025, la FDA a lancé un programme pour 2026 d’incitation à la recherche dans la méthodologie de l’évaluation et de la régulation (regulatory science ) note n° 10 .

[10] https://sam.gov/workspace/contract/opp/5f582391365645c2b030260aaf922e8b/view.