Acceptabilité des « nouvelles méthodologies » pour l’évaluation des médicaments

1 Objectifs, démarche mise en œuvre

2 Fondamentaux et principes de base considérés

3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »

4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »

5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies

6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement

7 Les real world evidences (RWE )

8 Les études observationnelles

8.1 Problématiques méthodologiques spécifiques et solutions possibles

8.1.1 Confusion

8.1.2 Autres biais

8.1.3 Autres éléments de méthode

8.1.3.1 Étude exploratoire , étude de confirmation, découverte fortuite

8.1.3.2 Études multibases

8.1.3.3 P hacking

8.1.3.4 Biais de publication et selective reporting

8.1.4 Analyse en intention de traiter

8.1.5 Inférence causale (causal inference)

8.2 Synthèses des problématiques et de leurs solutions

8.3 Études de cas, retour sur expérience

8.3.1 Comparaison de la chlorthalidone et de l’hydrochlorothiazide pour le traitement de l’hypertension

8.3.2 Sécurité cardiovasculaire de l’insuline

8.4 Meta-recherche

8.5 Avis de la SFPT

9 L’approche d’émulation d’un essai cible

10 Les registres

11 Les essais pragmatiques

12 Les essais plateformes

13 Les essais bayésiens

14 Les essais adaptatifs

15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )

16 Études mono-bras (non comparative)

17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )

18 L’emprunt d’information

19 Les surrogates (critères de substitution)

20 Les essais basket

21 Les analyses poolées , les méta-analyses

22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes

23 Les maladies rares

Références

PDF

8.3.1 Comparaison de la chlorthalidone et de l’hydrochlorothiazide pour le traitement de l’hypertension

     

L’étude par Hripcsak et al. donne un exemple complet de la méthodologie sophistiquée pour produire des RW evidence [64] . L’évaluation complète de la méthodologie de cette étude

L’étude est clairement une étude de confirmation (cf. section 8.1.3.1) dont l’objectif global est de comparer l’efficacité et la sécurité relative de la chlorthalidone et de l’hydrochlorothiazide.

[ExtraitPublication] OBJECTIVE To compare the effectiveness and safety of chlorthalidone and hydrochlorothiazide as first-line therapies for hypertension in real-world practice. [Abstract]

Les critères de jugement sur lesquels était effectuée cette comparaison ont été aussi clairement définis a priori. Les résultats sur lesquels porte la conclusion ont donc été parfaitement défini a priori (et l’étude ne s’inscrit pas une démarche exploratoire qui aurait consistée « à laisser parler les données » pour savoir sur quoi comparer les 2 produits et conclure).

[ExtraitPublication] MAIN OUTCOMES AND MEASURES The primary outcomes were acute myocardial infarction, hospitalization for heart failure, ischemic or hemorrhagic stroke, and a composite cardiovascular disease outcome including the first 3 outcomes and sudden cardiac death. Fifty-one safety outcomes were measured. [Abstract]

L’étude est multibase (cf. section 8.1.3.2) afin de limiter le risque de découverte fortuite et augmenter la reproductibilité des résultats.

[ExtraitPublication] We included the 3 OHDSI databases that had at least 2500 patients with exposures to each drug who met the eligibility criteria enumerated below. The MarketScan Commercial Claims and Encounters database (CCAE) (IBM Watson Health; 2001 to 2018) database …. The deidentified Clinformatics Data Mart Database (ie, Optum) (OptumInsight; 2001 to 2017) … The Optum deidentified Electronic Health Record Dataset (ie, PanTher) (Optum; 2007 to 2017) database [Methods - Data Sources, pg. E2].

Un « new user design » avec un « active comparator » est employé pour éviter un biais de sélection par déplétion des susceptibles, pour aider au contrôle du biais de confusion et pour synchroniser les suivis dans les 2 groupes.

[ExtraitPublication] We included all patients initiating antihypertensive treatment with chlorthalidone or hydrochlorothiazide, and we defined the index time as the first observed exposure to either drug, including only patients with a prior or concurrent diagnosis of hypertension.

L’étude est conforme à une émulation d’un essai cible, aussi bien en termes d’analyse, de définition des critères de sélection et de traitement

Le début du suivi est parfaitement bien défini et correspond à l’initiation des traitements

[ExtraitPublication] The index event for this study is the first treatment with chlorthalidone or hydrochlorothiazide. It must be taken as a single anti-hypertensive agent, and no other anti-hypertensive agents may precede them. [Supplement §1.8]

Le biais de confusion a été corrigé par un ajustement basé sur un scrore de propension à haute dimension

[ExtraitPublication] Propensity scores (PS) are used as an analytic strategy to reduce potential confounding due to imbalance between the target and comparator cohorts in baseline covariates. [Supplement §1.7.1]

[ExtraitPublication]

[ExtraitPublication] Each condition, drug, class, etc. is counted as a separate covariate, resulting in over 60,000 covariates per database for this study

Compte tenu de la multiplicité des critères de jugement d’efficacité et de sécurité envisagés, l’inflation du risque alpha a été évitée avec la méthode de Bonferroni, de façon identique à ce qui se fait dans les essais cliniques.

[ExtraitPublication] To address multiplicity concerns, we indicate which estimates remain statistically significant after a Bonferroni correction for 55 hypotheses. However, we report all differences. [Method – Statistical analysis – pg 546]

Des contrôles négatifs et positifs ont été utilisés pour effectuer une recalibration des résultats en prenant des événements type effet indésirable de médicaments mais connu comme n’étant pas liés aux traitements étudiés. Ces événements sont susceptibles d’être relier à des mêmes facteurs de fragilité des patients que l’association d’intérêt.

[ExtraitPublication] We estimated residual bias using 76 negative control outcomes … (ie, outcomes believed to be caused by neither chlorthalidone nor hydrochlorothiazide, which therefore have an assumed HR of 1) identified through a data-rich algorithm, and we augmented the set by injecting events into the negative controls to create synthetic positive controls (ie, outcomes where the true HR is assumed known and greater than 1). We measured how often the true relative risks for controls were inside of their CIs (it should be 95% of the time for 95% CIs), and we calibrated all HR estimates, their 95% CIs, and their 2-sided P values so that approximate 95% coverage was achieved for the controls. [Method – Statistical analysis – pg 546]

[ExtraitPublication]

[ExtraitPublication] The calibrated and uncalibrated HRs were very close, and this similarity indicated that the 76 negative controls and the synthetic positive controls revealed little evidence of residual confounding (in the form of false-positive or skewed results in the controls) [Results – Effectiveness – pg 547]