Acceptabilité des « nouvelles méthodologies » pour l’évaluation des médicaments

1 Objectifs, démarche mise en œuvre

2 Fondamentaux et principes de base considérés

3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »

4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »

5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies

6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement

7 Les real world evidences (RWE )

8 Les études observationnelles

9 L’approche d’émulation d’un essai cible

10 Les registres

11 Les essais pragmatiques

12 Les essais plateformes

13 Les essais bayésiens

13.1 Principes des essais bayésiens

13.1.1 Résultats des essais bayésiens

13.1.2 Risque alpha et multiplicité

13.1.3 Dépendance des résultats à l’apriori

13.1.4 Études de cas - exemples de présentation de résultats bayésiens

13.1.4.1 Exemple 1

13.1.4.2 Exemple 2 [135]

13.2 Problématiques méthodologiques spécifiques des essais bayésiens

13.3 Méta-recherche

13.4 Avis de la SFPT

14 Les essais adaptatifs

15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )

16 Études mono-bras (non comparative)

17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )

18 L’emprunt d’information

19 Les surrogates (critères de substitution)

20 Les essais basket

21 Les analyses poolées , les méta-analyses

22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes

23 Les maladies rares

Références

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13.1.2 Risque alpha et multiplicité

     

Dans l’inférence bayésienne, la notion d’erreur statistique dans la conclusion perdure, car cette problématique concerne la décision prise à partir des résultats et non pas l’approche d’estimation utilisée pour produire les résultats. Le risque alpha trouve son essence dans les fluctuations aléatoires d’échantillonnage qui, sous l’hypothèse nulle, peuvent quand même produire, de manière aléatoirement, une structure de données en faveur du traitement étudié. Dans ce cas, quelle que soit l’approche d’estimation utilisée, l’appréciation de l’effet traitement sera erronée vu que ce sont les données elles-mêmes qui sont, à tort, en faveur de l’effet du traitement. Pour gérer cela, les essais calculent le seuil de probabilité a posteriori de l’efficacité autorisant de conclure à la démonstration de l’effet de telle façon qu’il garantisse un risque alpha au niveau habituel (2.5%, car la décision est par essence unilatérale).

Exemple de fixation du seuil en fonction du risque alpha global

The criterion for declaring a most or least effective treatment was a probability greater than 0.975. The threshold of 0.975 was chosen by convention (analogous to an alpha of 0.025 in a one-sided comparison) and because a simulation study showed that with this threshold and trial design, the type I error rate was controlled . [131]


De même la multiplicité des comparaisons pouvant conduire à conclure à l’intérêt du traitement entraine une inflation du risque alpha global. Les méthodes de gestion de la multiplicité utilisées habituellement sont utilisées dans l’essai bayésien.

The first coprimary outcome, time to first recovery, was analysed using a Bayesian piecewise exponential model regressed on treatment and stratification covariates (age and comorbidity), and included parameters for time interval (0–7 days, 8–14 days, 15–21 days, and >21 days from random allocation). The second coprimary outcome, hospitalisation or death, was analysed using a Bayesian logistic regression model regressed on treatment and stratification covariates (age and comorbidity). We included these stratification covariates in the primary analysis as response adaptive randomisation increases the risk of imbalance on these variables. The coprimary outcomes were evaluated using a so-called gate-keeping strategy . For a given treatment, the hypothesis for the time to first recovery endpoint was evaluated first and, if the recovery null hypothesis was rejected, the hypothesis for the second coprimary endpoint of hospitalisation or death was evaluated. This gate-keeping strategy preserves the overall type I error of the primary endpoints without additional adjustments for multiple hypotheses. In the context of multiple interim analyses, the master protocol specified each null hypothesis to be rejected if the Bayesian posterior probability of superiority exceeded 0·99 for the time to recovery endpoint and 0·975 (via gate-keeping) for the hospitalisation or death endpoint [132] .


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