1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
12.1 Problématiques méthodologiques
12.4 Avis de la SFPT
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Afin de garantir la comparabilité entre les groupes, il doit être explicite que les patients contrôles ont bien été contemporains des patients traités [119] .
Le ratio d’allocation doit généralement être déterminé afin
d’augmenter la taille du groupe contrôle, d’un coefficient multiplicateur
proche de 
, t étant le nombre de
traitement expérimentaux testés simultanément et comparés au groupe contrôle.
Ainsi dans l’essai STAMPEDE, qui comportait initialement 5 bras expérimentaux,
le ratio retenu était 2:1:1:1:1:1 [126] .
Le double-aveugle, bien que théoriquement possible, n’est jamais mis en œuvre car difficile à réaliser. Cela fragilise le maintien de la comparabilité entre les groupes lors du suivi ou de l’évaluation des critères de jugement.
Compte-tenu de la multiplicité des comparaisons, dans le temps et parfois entre les groupes, la stratégie de contrôle du risque alpha doit être clairement détaillée et définie a priori . Pour les analyses intermédiaires, comme dans les essais classiques, les décisions d’arrêt (le plus souvent pour futilité) reposent sur des règles usuelles, telles que Haybittle-Peto ou DeMets-Lan. Selon l’objectif de l’étude, la méthode de O’Brien-Flemming pourrait être jugée trop stricte.
Un point important concerne le choix du contrôle du PWER ou du FWER. Le contrôle du PWER est recommandé lorsque les bras expérimentaux sont très différents les uns des autres. Cette situation a l’avantage de ne pas poser de problème de multiplicité lors de l’ajout d’un nouveau traitement expérimental dans l’essai [122] . En revanche, l’emphase doit être mise sur le contrôle du FWER lorsque les différents traitements expérimentaux sont proches (par exemple différentes doses, durées, ou schémas d’administration d’un même traitement, etc.). L’ajout d’un nouveau bras expérimental impactera alors le contrôle du risque alpha global ; des méthodes ont récemment été proposées pour prendre en compte ce risque, mais leur mise en œuvre est complexe [122] .
Ces essais apportent une véritable optimisation de l’évaluation concomitante de différents traitements. Ils facilitent l’accès à des évaluations de haut standard et apportent de façon plus rapide et plus efficiente des réponses fiables et cliniquement pertinentes (pour les essais correctement conçus et réalisés). Un autre avantage des essais plateformes est d’être centrés sur la pathologie à traiter. Ces essais sont moins sujets à une optimisation centrée sur l’intérêt du traitement que les essais ad-hoc traditionnel, mis en place uniquement pour tester le nouveau traitement [130] .
Compte-tenu de ces avantages évidents, cette approche devrait être généralisée. Par exemple, les groupes collaboratifs d’investigateurs qui réalisent des essais indépendants, au coup par coup, pourraient mutualiser les ressources et offrir une plateforme continue d’inclusion des patients basée sur un « master protocol ».
Toutefois, le design, la mise en œuvre et l’analyse de tels essais est complexe. En outre, il existe aujourd’hui des points de blocages d’ordres administratif et financier. Cette approche étant encore inhabituelle, les cadres actuels d’accompagnement à la promotion (pour les essais académiques notamment) et de financement doivent évoluer pour s’adapter à cette approche.
