1 Objectifs, démarche mise en œuvre
2 Fondamentaux et principes de base considérés
3 Définition et classification des nouvelles « méthodologies »
4 L’acceptabilité des méthodologies « moins-disantes »
5 Retour des premières utilisations de nouvelles méthodologies
6 Évaluation des revendications de bénéfice clinique d’un nouveau traitement
7 Les real world evidences (RWE )
8 Les études observationnelles
9 L’approche d’émulation d’un essai cible
12.1 Problématiques méthodologiques
15 Les essais combinés (« sans couture », seamless )
16 Études mono-bras (non comparative)
17 Études à contrôle externe (groupes contrôles synthétiques )
19 Les surrogates (critères de substitution)
21 Les analyses poolées , les méta-analyses
22 Les comparaisons indirectes en remplacement d’études « head to head » manquantes
Au niveau méthodologique les essais plateformes apportent la plupart des garanties souhaitées lorsqu’ils s’appuient sur un design adéquat. Le terme de « plateforme » ne préjuge en rien des caractéristiques méthodologiques de l’étude sous-jacente. Toutefois, certains aspects méthodologiques inhérents à cette approche méritent une attention particulière.
Un point important concerne le respect de la contemporanéité du groupe contrôle . Dans les essais plateformes, la randomisation de nouveaux patients dans le groupe contrôle est continue, sur des périodes pouvant être prolongées, et antérieurement à l’ajout d’un nouveau traitement expérimental dans l’essai. Ainsi, il est possible de constituer un groupe contrôle au début de la mise en place de l’essai plateforme, avant l’introduction du nouveau traitement, ce qui reviendrait à faire des comparaisons à une cohorte historique et ne donnerait aucune garantie dans le contrôle de la confusion. En effet, même sur de courtes périodes, le standard de soin peut évoluer rapidement et avoir un impact sur la comparabilité entre les groupes. Ce fut par exemple le cas avec l’introduction des corticoïdes dans la prise en charge des patients atteints de formes graves de COVID-19 [119] .
Le ratio d’allocation entre les groupes expérimentaux et le groupe contrôle est également un élément à prendre en compte. Il est généralement recommandé d’allouer plus de patients au groupe contrôle que dans les bras expérimentaux afin d’optimiser la puissance globale de l’essai, sauf dans quelques cas très particuliers où pour des raisons éthiques il peut être préférable de privilégier un traitement expérimental [120] . Le fait d’avoir un contrôle partagé d’effectif trop faible augmente aussi le risque de conclure à tort (dans un sens ou dans l’autre) si par malchance ce groupe à un risque basal supérieur ou inférieur aux autres, due aux fluctuations d’échantillonnage [121] .
Le double-aveugle , bien qu’il soit théoriquement possible, s’avère complexe à mettre en œuvre. En pratique, la grande majorité des essais plateformes est donc réalisée en ouvert [114] . L’utilisation du double-aveugle nécessite l’utilisation de multiple dummy , d’autant plus difficile qu’il y a de traitements expérimentaux aux formes galéniques différentes évalués simultanément. De plus, cela implique de connaître à l'avance les différents traitements sui seront étudiés, ce qui limite la flexibilité qui est l’un des atouts majeurs des essais plateformes [121] .
Une autre problématique méthodologique importante des essais plateformes est la gestion de la multiplicité des comparaisons (dans le temps du fait d’analyses intermédiaires, et entre les différents bras de traitement), qui peut s’avérer assez complexe. Ces essais incluent en effet des analyses intermédiaires régulières, sur lesquelles sont basées les décisions de maintien ou d’exclusion, pour futilité le plus souvent, des traitements expérimentaux dans l’essai. Par ailleurs, si plusieurs traitements sont comparés à un même groupe contrôle, ils ne sont pas nécessairement comparés entre eux. Ainsi, deux situations différentes sont envisagées [122] :
Le choix de l’une ou l’autre de ces deux approches dépend étroitement de l’objectif global de l’essai.