12.1 Problématiques méthodologiques

     

Au niveau méthodologique les essais plateformes apportent la plupart des garanties souhaitées lorsqu’ils s’appuient sur un design adéquat. Le terme de « plateforme » ne préjuge en rien des caractéristiques méthodologiques de l’étude sous-jacente. Toutefois, certains aspects méthodologiques inhérents à cette approche méritent une attention particulière.

Un point important concerne le respect de la contemporanéité du groupe contrôle . Dans les essais plateformes, la randomisation de nouveaux patients dans le groupe contrôle est continue, sur des périodes pouvant être prolongées, et antérieurement à l’ajout d’un nouveau traitement expérimental dans l’essai. Ainsi, il est possible de constituer un groupe contrôle au début de la mise en place de l’essai plateforme, avant l’introduction du nouveau traitement, ce qui reviendrait à faire des comparaisons à une cohorte historique et ne donnerait aucune garantie dans le contrôle de la confusion. En effet, même sur de courtes périodes, le standard de soin peut évoluer rapidement et avoir un impact sur la comparabilité entre les groupes. Ce fut par exemple le cas avec l’introduction des corticoïdes dans la prise en charge des patients atteints de formes graves de COVID-19 [119] .

Le ratio d’allocation entre les groupes expérimentaux et le groupe contrôle est également un élément à prendre en compte. Il est généralement recommandé d’allouer plus de patients au groupe contrôle que dans les bras expérimentaux afin d’optimiser la puissance globale de l’essai, sauf dans quelques cas très particuliers où pour des raisons éthiques il peut être préférable de privilégier un traitement expérimental [120] . Le fait d’avoir un contrôle partagé d’effectif trop faible augmente aussi le risque de conclure à tort (dans un sens ou dans l’autre) si par malchance ce groupe à un risque basal supérieur ou inférieur aux autres, due aux fluctuations d’échantillonnage [121] .

Le double-aveugle , bien qu’il soit théoriquement possible, s’avère complexe à mettre en œuvre. En pratique, la grande majorité des essais plateformes est donc réalisée en ouvert [114] . L’utilisation du double-aveugle nécessite l’utilisation de multiple dummy , d’autant plus difficile qu’il y a de traitements expérimentaux aux formes galéniques différentes évalués simultanément. De plus, cela implique de connaître à l'avance les différents traitements sui seront étudiés, ce qui limite la flexibilité qui est l’un des atouts majeurs des essais plateformes [121] .

Une autre problématique méthodologique importante des essais plateformes est la gestion de la multiplicité des comparaisons (dans le temps du fait d’analyses intermédiaires, et entre les différents bras de traitement), qui peut s’avérer assez complexe. Ces essais incluent en effet des analyses intermédiaires régulières, sur lesquelles sont basées les décisions de maintien ou d’exclusion, pour futilité le plus souvent, des traitements expérimentaux dans l’essai. Par ailleurs, si plusieurs traitements sont comparés à un même groupe contrôle, ils ne sont pas nécessairement comparés entre eux. Ainsi, deux situations différentes sont envisagées [122] :

  • Les comparaisons au groupe contrôle des différents traitements testés le sont indépendamment les uns des autres (comme autant d’essais à 2 bras successifs dans la même pathologie). La mesure de l’erreur de type I est qualifiée de pairwise type I error rate (PWER) : elle correspond à la probabilité de rejeter à tort l'hypothèse nulle pour le résultat principal d'un bras expérimental particulier à la fin de l'essai, indépendamment des autres bras.
  • Des comparaisons sont également effectuées entre les différents bras afin de trouver le nouveau traitement (ou la posologie) le plus efficace dans cette pathologie. On s’intéresse alors au risque alpha global, qualifié de familywise type I error rate (FWER) : c’est la probabilité de rejeter à tort l'hypothèse nulle pour le résultat principal pour au moins un des bras expérimentaux d'un ensemble de comparaisons dans un essai à plusieurs bras.

Le choix de l’une ou l’autre de ces deux approches dépend étroitement de l’objectif global de l’essai.