2 TL ; DR - Guide d’évaluation des comparaisons à un groupe contrôle externe
3 Les études de comparaison externe, de quoi s’agit-il ?
5 Les problématiques méthodologiques soulevées par les comparaisons externes
6 Les comparaisons externes sont des études observationnelles
7 Position des agences de régulation et de HTA
8 De la nécessité d’avoir des preuves de l’intérêt cliniques des nouveaux traitements
9 Les sources de données utilisables
10 Les problématiques liées à l’aspect rétrospectif de ces études
12 Démarche hypothético déductive
13 L’inférence causale et les hypothèses sous-jacentes
15 Les techniques d’analyses statistiques
16 Le diagnostic d’absence de biais de confusion résiduel
18 Identifications des patients dans la source de données
21 Les outils d’évaluation du risque de biais
22 L’émulation d’un essai cible
23 Le benchmarking et les contrôles positifs
24 Analyses de sensibilité , analyses quantitatives du biais
§ Conséquences des analyses ajustées
§ Rareté des patients contrôles indépendamment de la fréquence de la maladie
§ Importance du calcul d’effectifs
§ Calcul d’effectif et choix de la source de données
§ Que faire en cas de nombre de sujets disponibles insuffisants
26 Contrôle du risque alpha global
Ces difficultés mettent en évidence le fait que la question des effectifs devrait être anticipée dès la conception de l’étude monobras. L’effectif de celle-ci devant être déterminé, non pas seulement pour ses propres besoins, mais surtout dans la perspective de la comparaison externe qu’il faudra à coup sûr réaliser. Cet aspect renforce l’idée que les études monobras ne doivent pas être envisagées comme telles, mais d’emblée comme des études comparatives à contrôle externe. C’est le concept des « externally controlled study » proposé par ICH et pour lesquelles la FDA a produit un document spécifique [6] . Cette anticipation permettra de limiter un éventuel déséquilibre d’effectif entre les 2 groupes comparés, diminuera l’effectif nécessaire pour el groupe contrôle le rendant ainsi plus facile à constituer.
Les comparaisons externes ayant pour finalité de démontrer le bénéfice clinique d’un nouveau traitement, il est indispensable de garantir leur puissance statistique pour éviter d’obtenir une étude non concluante aux conséquences fâcheuses du fait d’un manque de puissance
Pour certains auteurs le calcul d’effectifs n’a pas lieu d’être dans les études observationnelles [260] . Cette discussion concerne principalement les études observationnelles classiques réalisées à l’aide de grande base de données nationale dans le cadre de la pharmacoépidémiologie. Dans ces études, l’objectif n’est pas de « détecter » l’effet du traitement, mais de l’estimer le mieux qu’il est possible de faire. De ce fait la question de la précision/puissance statistique a priori ne se pose pas comme dans une étude dont l’objectif est de « détecter » l’effet comme dans les études expérimentales.
Les comparaisons externes sont des approches plus proches des études expérimentales que des études de pharmacoépidémiologie et leur calibration pour garantir une certaine puissance reste un élément indispensable. Si cette comparaison a pour objectif de démontrer le bénéfice d’un nouveau produit, une étude non concluante, simplement par manque de puissance, entraînera des répercussions fâcheuses. En effet, dans le cadre d’une étude de confirmation, un résultat non statistiquement significatif ne permet pas de conclure au bénéfice du nouveau traitement et ne fournit donc pas de preuve pour son adoption dans la stratégie thérapeutique, même si les résultats montrent une tendance en faveur du nouveau traitement. L’étude sera déclarée négative et le nouveau traitement, qui avait besoin de cette étude pour rentrer dans la stratégie thérapeutique, ne le pourra pas. Le calcul d’effectif a priori permet de limiter ce risque.
