#019 La chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont-elles efficaces pour prévenir ou traiter l’infection par COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

doigt L’essentiel de la question (mise à jour le 27 juillet 2020) :

  • A l’heure actuelle, les données disponibles concluent que l’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours. En revanche, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et à un risque accru du recours à la ventilation mécanique invasive ou le décès.
  • Les données disponibles suggèrent que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine utilisées seules ou en association avec un macrolide (ex. azithromycine), ne sont pas cliniquement efficaces pour traiter le COVID-19, ni en prévention de l’infection chez les sujets à risque. Vous trouverez ci-dessous un résumé des résultats des principales études publiées à ce jour.
  • En l’absence de bénéfice démontré à ce jour, il ne faut pas exposer inutilement les patients à un sur-risque d'évènements indésirables, notamment cardiaques, décrits avec ces médicaments chez les patients atteints de COVID-19.
  • En ce sens, le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) a recommandé le 25 mai 2020 de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine, seule, ou en association à un macrolide, pour le traitement de la COVID-19 chez les patients pris en charge à domicile ou à l’hôpital, quel que soit le niveau de gravité.
  • Sur le principe de précaution, l'OMS et l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et du produit de santé (ANSM) ont décidé fin mai 2020 de suspendre les nouvelles inclusions de patients dans les études cliniques françaises évaluant l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la COVID-19. Les patients déjà traités dans le cadre de ces essais pourront poursuivre leur traitement (voir communiqué)
  • Le 03 juin 2020, l’OMS annonce la reprise de l’essai clinique international Solidarity visant à comparer l’efficacité de plusieurs traitements contre le COVID-19, dont l’hydroxychloroquine. Après analyse intermédiaire des données, le comité de suivi de l’essai n’a pas vu de sur-risque associé la prise d’hydroxychloroquine. Les inclusions dans cet essai avaient été suspendues le 25 mai 2020. Concernant la France, l’avis de l’ANSM est toujours en attente concernant une reprise potentielle des essais sur le territoire Francais.

doigt Résultats des principales études disponibles à ce jour :

1. Etudes in vitroou chez l'animal

La chloroquine, un antipaludique, et son dérivé l’hydroxychloroquine (se reporter à la question #018) utilisé dans certaines maladies auto-immunes, ont montré une activité sur des cellules infectées par le coronavirus SARS-CoV-2 in vitro (donc en laboratoire) (Wang et al., 2020, Cell Research ;Yao et al., 2020, Clinical Infectious Diseases ; Al-Kofani et al., 2020, CPT). Si ces données ont ouvert des perspectives encourageantes, elles ne prouvent pas que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont efficaces pour la prise en charge des patients infectés. . Ces études ont eu lieu sur des cellules Véro, c’est-à-dire des cellules rénales de singe.
Début juillet, une étude publiée dans Nature (Hoffman et al, 2020)  s’intéresse à l’effet de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine sur les cellules humaines pulmonaires. Pour ce faire, elle compare l’inhibition par la chloroquine et l’hydroxychloroquine de l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules rénales d’une part, et dans les cellules pulmonaires d’autre part. Pour entrer dans les cellules pulmonaires, le SARS-CoV-2 est dépendant du gène TMPRSS2, gène exprimant une enzyme, la protéase transmembranaire 2. In vitro, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont effectivement inhibé l’entrée du virus dans les cellules rénales Véro ne possédant pas le gène TMPRSS2. En revanche, aucune inhibition n’a été observée chez les cellules pulmonaires, possédant le gène TMPRSS2. La chloroquine et l’hydroxychloroquine ne bloquent pas efficacement l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules humaines.
Fin juillet, une étude publiée en pré-print dans Nature (Malsonnasse et al. 2020)  fait part de ses résultats sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez le macaque au préalable infecté par le SARS-CoV-2. Aucune activité antivirale ni aucune efficacité clinique du traitement par hydroxychloroquine n’a été démontré et ce quel que soit le moment d’introduction du traitement dans le stade de la maladie, et malgré des concentrations plasmatiques élevée d’hydroxychloroquine. Ces résultats sont cohérents avec les résultats obtenus chez l’homme.

2. Etudes cliniques sur l’hydroxychloroquine utilisée seule 
  • Mi-mars 2020 (Million et al., 2020, Travel Med Infect Dis. ; Gautret et al., 2020, Int J Antimicrob Agents.) : les premières données françaises portant sur peu de patients et sans comparateur (c’est-à-dire un groupe de patients suivis de la même manière mais qui n’auraient pas reçu le traitement), ne permettent pas de conclure quant à un potentiel bénéfice
  • Le 14 mai 2020 (Mahevas et al., 2020, BMJ): une autre étude française a recueilli les données de 84 patients traités par hydroxychloroquine dans 4 hôpitaux (le traitement a été reçu dans les 48 heures suivant l’hospitalisation), et les a comparées aux données de 89 patients non traités par hydroxychloroquine, sans tirer au sort qui recevrait ou non le traitement (ce qui est une faiblesse méthodologique). Cette étude ne montre pas de différence entre les groupes quant au risque de passage en soins intensifs ou de décès. Environ 10% des patients traités par hydroxychloroquine ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables cardiaques.
  • Le 14 mai 2020 (Geleris et al., 2020, NEJM): sur le même principe (comparaison sans tirage au sort), une étude américaine menée chez des patients hospitalisés n'a pas montré de bénéfice clinique, mais a décrit une augmentation de la mortalité chez les patients traités par hydroxychloroquine par rapport à ceux n'ayant pas reçu d'hydroxychloroquine.
  • Le 14 mai 2020 (Tang et al. 2020, BMJ): une étude chinoise intégrant un groupe contrôle (comparateur), avec tirage au sort pour déterminer qui reçoit l’hydroxychloroquine et qui ne la reçoit pas, a inclus 75 patients hospitalisés pour une infection COVID-19 dans chaque groupe. Les résultats ne montrent pas de différence significative entre les groupes concernant la proportion de patients porteurs du virus à 28 jours (résultat principal) ou la disparition des symptômes (résultat secondaire).
  • Le 15 juillet, l’essai Recovery publie en pré-print ses résultats définitifs (Horby et al. 2020, BMJ) Cette étude conclue quel’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours. En revanche, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et à un risque accru d’évolution vers une ventilation mécanique invasive ou le décès. Recovery est un essai randomisé, controlé, en ouvert, comparant une gamme de traitements possibles avec les soins habituels chez les patients COVID-19. Un total de 1561 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine et comparée à 3155 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard). 
    Au total, 418 (26,8 %) patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine et 788 (25,0 %) patients ayant reçu les soins habituels sont décédés dans les 28 jours (rapport de taux de 1,09 ; intervalle de confiance [IC] de 95 % de 0,96 à 1,23 ; P=0,18). Des résultats cohérents ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis. Les patients sous hydroxychloroquine avaient moins de chances de sortir vivants de l'hôpital dans les 28 jours (60,3 % contre 62,8 % ; rapport de taux 0,92 ; IC à 95 % 0,85-0,99) et ceux qui n'étaient pas sous ventilation mécanique invasive au départ avaient plus de chances d'atteindre le critère d'évaluation impliquant le recours à la ventilation mécanique invasive ou du décès (29,8 % contre 26,5 % ; rapport de risque 1,12 ; IC à 95 % 1,01-1,25). Il n'y a pas eu d'excès de nouvelles arythmies cardiaques majeures.
  • Une étude publié le 16 juillet (Skipper et al.  Annals of Internal Medicine 2020) s’intéresse à l’impact de l’hydroxychloroquine sur l’évolution des symptômes de patients ayant été testé positifs au COVID-19, par PCR mais ne requérant pas d’hospitalisation ). il Il s’agit d’une étude en double aveugle, contrôlée vs placebo. Parmi les 491 patients inclus dans l'étude et symptomatiques, 81 % ont été testés positifs pour COVID-19 par PCR. 244 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 247 un placebo. L'évolution de la gravité des symptômes sur 14 jours n'a pas été différente entre les groupes hydroxychloroquine et placebo (différence de gravité des symptômes : relative, 12 % ; absolue, -0,27 point [95 % IC, -0,61 à 0,07 point] ; P = 0,117). Au bout de 14 jours, 24 % (49 sur 201) des participants recevant de l'hydroxychloroquine présentaient des symptômes permanents, contre 30 % (59 sur 194) pour le placebo (P = 0,21). Des effets indésirables des médicaments sont apparus chez 43 % (92 sur 212) des participants recevant l'hydroxychloroquine contre 22 % (46 sur 211) recevant le placebo (P < 0,001). Cette étude conclue en l’absence de réduction des symptômes du COVID-19 chez les patients traités par hydroxychloroquine comparativement à ceux recevant le placebo.

3. Principales études sur l’hydroxychloroquine utilisée en association avec l’azithromycine (voir question #036) :

  • Le 11 mai 2020 (Rosenberg et al. 2020, JAMA) : cette étude américaine a comparé les données de patients hospitalisés ayant reçu de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine, ou l’association des deux, aux données de patients n’ayant pas reçu ces traitements. Les patients n’ont pas été tirés au sort pour savoir s’ils allaient recevoir ou non le traitement, et lequel (faiblesse méthodologique). Dans cette étude, la mortalité n’a pas été significativement différentes entre ces quatre groupes de patients.
  • Le 22 mai 2020 (Mehra et al., 2020, Lancet) : une étude observationnelle a tenté de réévaluer le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine, utilisées seules, ou en association à un macrolide.  attention Du fait de l'expression of concern du Lancet (3 juin)  et de  la rétraction de 3 auteurs (4 Juin 2020), cette étude n’apporte pas de données exploitables.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine
4. Hydroxychloroquine utilisée en prévention du COVID-19 :
  • Le 04 juin 2020 (Boulware et al, 2020, NEJM) : Il s’agit d’une étude nord-américaine randomisée, en double-aveugle, contre placebo, qui a pour objectif d’évaluer le rôle de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la COVID-19, chez les patients à risque. 821 sujets sains asymptomatiques ayant été en contact avec une personne contaminée ont été répartis en deux groupes, l’un recevant de l’hydroxychloroquine et l’autre un placebo, administrés dans les 4 jours après l’exposition et avant que les symptômes ne se développent. A la fin de l’étude, il n’y avait pas de différence significative entre les proportions de patients développant la COVID-19 de chacun des deux groupes. En revanche, les patients traités par hydroxychloroquine ont rapporté plus d’effets indésirables (non graves) que le groupe placebo.

attentionQuels sont les risques liés à l’usage d’hydroxychloroquine en dehors des essais cliniques ?

Il est également important de rappeler que l’emploi de ces médicaments, surtout en association avec l'azithromycine, fait courir des risques d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques. Plusieurs cas viennent d’être rapportés aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). Voir les informations publiées par le réseau français des CRPV.

Pour en savoir plus sur :
  • Les bases méthodologiques des essais cliniques : consultez la question #136
  • Les autres essais cliniques en cours sur les traitements du COVID-19 : consultez la question #020.

Références :

#020 Y a-t-il actuellement des études en cours pour tester des médicaments contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Oui, il y a aujourd’hui de très nombreuses études de par le monde pour évaluer l’efficacité de différents médicaments dans la prise en charge de l’infection par le SARS-CoV-2.

doigtNous listons ci-dessous quelques-uns des principaux essais en cours :
  • L’essai Solidarity :Il s’agit d’un essai clinique international, contrôlé, randomisé (cf question 136) lancé par l’OMS. Quatre traitements différents étaient initialement comparés à la prise en charge symptomatique habituelle :
    • Le Remdésivir, un médicament initialement développé contre le virus Ebola (pour plus d’information sur le Remdésivir voir la question #163 )
    • L’association lopinavir + ritonavir, utilisée depuis de nombreuses années chez les patients infectés par le VIH ;
    • La même association en présence d’interféron-β, un médicament immuno-modulateur et antiviral
    • L'hydroxychloroquine, notamment utilisée pour le traitement d’affections rhumatologiques (pour plus d’informations voir la question #19)

Le 23 mai 2020, le groupe exécutif de l’essai Solidarity décide de suspendre temporairement le bras hydroxychloroquine de l’étude, en raison d’inquiétudes autour de l’innocuité de ce médicament.

Le 3 juin, le directeur général de l’OMS a annoncé qu’au vu des  données disponibles sur la mortalité, il n’y avait pas lieu de modifier le protocole de l’essai. L’étude se poursuivait donc en y maintenant le bras concernant l’hydroxychloroquine, pour l’arrêter finalement le 17 juin 2020. 

Le 4 juillet, l’OMS annonce accepter la recommandation du comité directeur international de l’essai Solidarity, recommandation survenant à la lumière des résultats provisoires de l’essai concernant le bras lopinavir-ritonavir. Ces résultats provisoires montrent que l’association lopinavir-ritonavir n’entraine pas de réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19  par rapport au groupe contrôle recevant des soins standards. L’essai annonce arrêter ses inclusions dans le bras lopinavir-ritonavir. Les résultats détaillés sont actuellement en cours de préparation pour une publication dans une revue à comité de lecture. Les essais Discovery et Recovery ont pris la même initiative (voir paragraphe dédié à ces essais).

  • L’essai Discovery a été développé selon la même méthodologie que Solidarity, dans lequel il s’intègre. Initialement, cette étude devait inclure plusieurs état membres de l’Union Européenne mais, à ce jour, la majorité des inclusions a eu lieu en France rendant l’objectif de 3200 inclusions de patients difficiles à atteindre. L’étude continue de poursuivre ses inclusions, mais la seule participation de la France va différer le rendu des résultats.

Le 24 mai, l’étude Discovery avait suspendu les inclusions de patients dans le bras hydroxychloroquine après la publication d’un article défavorable dans la revue the Lancet.

Le 3 juin, Discovery annonçait envisager de reprendre les inclusions dans le bras hydroxychloroquine. Cette décision était basée sur les recommandations de l’étude Solidarity de l’OMS mais aussi sur les données issues d’autres essais cliniques examinant l’efficacité de l’hydroxychloroquine Compte tenu de la décision finale de l’OMS, le bras hydroxychloroquine de l’étude Discovery est définitivement interrompu. 

Le 4 juillet, L’essai Discovery annonce par un communiqué de presse l’arrêt des inclusions dans les deux bras testant l’association lopinavir-ritonavir avec ou sans interféron bêta. Cette décision s’appuie sur les recommandations d’arrêts formulés par les comités d’experts indépendants de l’essai Discovery ainsi que de l’essai Solidarity. Cette décision est basée d’une part sur l’absence d’efficacité sur la mortalité à 28 jours des patients hospitalisés pour les bras lopinavir-ritonavir (avec ou sans interféron beta), par rapport au traitement standard. De plus, dans l’essai Discovery qui analyse les évènements indésirables chez les patients traités, le comité indépendant a souligné la fréquence significativement plus élevée d’effets indésirables grave concernant la fonction rénale dans les deux groupes de patient recevant la combinaison lopinavir-ritonavir, notamment chez les patients hospitalisés en réanimation. Une communication sous forme de publication dans des journaux internationaux est attendu afin d’avoir des résultats plus détaillés.

  • L’essai Recovery : Se déroulant en Grande Bretagne, il s’agit d’un essai thérapeutique de très grande ampleur, contrôlé, randomisé, en ouvert, visant à comparer l’efficacité de différents médicaments chez les patients hospitalisés. Les médicaments testés sont :

Au 5 juin 2020, l’essai Recovery a recruté 11.191 patients provenant de 176 hôpitaux britanniques. Toutes les deux semaines, le Data Monitoring Committee demande un compte rendu des résultats préliminaires. L’essai est toujours en cours et continue de recruter des patients pour les différents traitements testés. Les résultats définitifs ne sont donc pas disponibles.  
Le UK Medecines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) a demandé les résultats préliminaires de l’étude concernant le bras hydroxychloroquine, ces résultats préliminaires ayant une implication importante en termes de santé publique et d’information. Au 5 juin, d’après ces résultats, l’étude a conclu à une absence d’effet bénéfique de l’hydroxychloroquine dans le traitement des patients hospitalisés pour COVID-19. Un total de 1.542 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine, comparés à 3132 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard). Le bras hydroxychloroquine ne présentait pas de différence significative de mortalité à 28 jours comparativement au bras contrôle (25.7% vs 23.5%, respectivement ;  Hazard ratio 1.11 [95% confidence interval 0.98-1.26]). En conséquence, il a été décidé d’arrêter d’inclure des patients dans le bras hydroxychloroquine. L’essai est toujours en cours et les autres traitements toujours à l’essai.

Le 15 juillet, l’essai publie en pre-print ses résultats définitifs (paragraphe ci-dessous)

Le 16 juin 2020, un communiqué de presse provenant de Recovery Trial annonce par ailleurs que la déxamethasone, un glucocorticoïde anti-inflammatoire permettrait de réduire d’un tiers la mortalité chez les patients hospitalisés présentant une forme sévère du COVID-19 avec complications pulmonaire en réanimation et sous ventilation invasive. Chez les patients sous ventilation non invasive, la mortalité serait réduite d’un cinquième. En dépit de cette annonce, il est nécessaire d’attendre la publication des résultats de l’étude afin de pouvoir confirmer ces données.  (Pour plus d’information sur la dexamethasone voir laquestion #164

Le 29 juin, un communiqué de presse émanant du RecoveryTrial annonce l’arrêt du bras lopinavir-ritonavir. Le comité directeur de l’essai a conclu que l’association lopinavir-ritonavir n’a aucun effet bénéfique chez les patients hospitalisés avec COVID-19 et décide de fermer les inclusions de patients dans ce bras de traitement. Au total, 1596 patients ont été randomisés dans le groupe lopinavir-ritonavir et comparés à 3376 dans le groupe contrôle (prise en charge standard). Parmi ces patients, 4% ont eu besoin d’une ventilation mécanique invasive au moment de leur admission à l’essai, 70% ont eu besoin d’oxygène seul et 26% n’ont pas eu besoin d’intervention respiratoire. Aucune différence significative n’a été constatée dans le critère d’évaluation principal de la mortalité à 28jours (22,1 % pour le lopinavir-ritonavir contre 21,3 % pour les soins habituels ; risque relatif de 1,04 [intervalle de confiance de 95 % 0,91-1,18] ; p=0,58). Il n’y avait pas non plus de preuves d’effets bénéfiques sur le risque de progression vers la ventilation mécanique ou la durée d’hospitalisation.  Ces données excluent de manière convaincante tout avantage significatif en termes de mortalité du lopinavir-ritonavir chez les patients hospitalisés pour COVID-19 et étudiés durant l’étude. Le groupe de patients étudiés sous ventilation mécanique invasif est faible, en raison de difficulté d’administration du traitement sous respirateur. Il n’est donc pas possible de tirer de conclusions sur l’efficacité de l’association lopinavir-ritonavir chez les patients sous ventilation mécanique.

Le 15 juillet, l’essai Recovery publie en pré-print ses résultats définitifs Cette étude conclue que l’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours. En revanche, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et à un risque accru d’évolution vers une ventilation mécanique invasive ou le décès. Recovery est un essai randomisé, controlé, en ouvert, comparant une gamme de traitements possibles avec les soins habituels chez les patients COVID-19. Un total de 1561 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine et comparée à 3155 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard).

Au total, 418 (26,8 %) patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine et 788 (25,0 %) patients ayant reçu les soins habituels sont décédés dans les 28 jours (rapport de taux de 1,09 ; intervalle de confiance [IC] de 95 % de 0,96 à 1,23 ; P=0,18). Des résultats cohérents ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis. Les patients sous hydroxychloroquine avaient moins de chances de sortir vivants de l'hôpital dans les 28 jours (60,3 % contre 62,8 % ; rapport de taux 0,92 ; IC à 95 % 0,85-0,99) et ceux qui n'étaient pas sous ventilation mécanique invasive au départ avaient plus de chances d'atteindre le critère d'évaluation impliquant le recours à la ventilation mécanique invasive ou du décès (29,8 % contre 26,5 % ; rapport de risque 1,12 ; IC à 95 % 1,01-1,25). Il n'y a pas eu d'excès de nouvelles arythmies cardiaques majeures.

  • L’essai ReCoVery  :il s’agit d’une étude pilote Française de phase III, randomisée, contrôlée et en simple insu, incluant 40 patients et ayant pour but d’évaluer l'efficacité de la chlorpromazine par voie orale dans la prise en charge du COVID-19 chez les patients requérant une hospitalisation. Les patients nécessitant une prise en charge en réanimation avec ventilation mécanique ne seront pas inclus dans l’étude. La chlorpromazine est un antipsychotique indiqué notamment dans les troubles bipolaires. La piste de la chlorpromazine, si elle s'avère efficace, pourrait être intéressante étant donné son profil de distribution dans les poumons et la salive, et de son passage au niveau du système nerveux central. Les mécanismes d’action de la chlorpromazine ciblent l’entrée du virus dans la cellule. L’objectif principal de cette étude est de démontrer un délai de réponse potentiellement plus court au traitement chez les patients ayant reçu la chlorpromazine, ce délai de réponse plus court se traduirait par un niveau de sévérité réduit.
  •  L’essai Coverage : Cet essai, randomisé, multicentrique, contre groupe contrôle (Zinc), compare quatre traitements différents contre le COVID-19, chez des patients âgés d’au moins 65 ans et traités en ambulatoire. Il doit inclure plus de 1000 patients. Les traitements comparés sont les suivants :
    • Le Telmisartan (antihypertenseur agissant sur le système rénine-angiotensine – pour plus d’information, voir laquestion #006)
    • Le Favipiravir (antiviral testé sur les virus de la grippe, fièvre jaune, et autres virus à ARN). C’est un traitement en cours d’autorisation de mise sur le marché en France et actuellement en autorisation temporaire d’utilisation)
    • L’Imatinib (immuno-modulateur utilisé en oncologie)
    • L’hydroxychloroquine (pour plus d’information voir la question #019)
  • L’essai Hycovid : Il s’agit d’une étude française randomisée, prospective, multicentrique, en double aveugle et contre placebo qui vise à étudier l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de forme sévère chez des patients ayant contracté la COVID-19 et à haut risque d’aggravation. (pour plus d’information sur l’hydroxychloroquine, voir laquestion #019). Débuté en avril 2020, 1300 patients doivent être recrutés. L’efficacité de l’hydroxychloroquine est déterminée par le nombre de décès ou le recours à l’intubation/ventilation mécanique à 14 jours après le début du traitement, chez des patients COVID-19.
    Le 26 mai, suite aux recommandations de l’ANSM et en lien avec l’avis de l’OMS sur l’hydroxychloroquine (voir ci-dessus : essais Solidarity et Discovery), Hycovid décide de suspendre les inclusions. Actuellement, l’ANSM analyse les résultats préliminaires de l’étude et décidera si cette dernière doit se poursuivre ou non. A noter que parallèlement, un conseil de surveillance indépendant examine les données de l’étude tous les 50 patients. Lors du dernier bilan, ce conseil avait donné un avis favorable quant à la poursuite de l’étude. L’avis de l’ANSM est toujours en attente et l’étude est actuellement toujours suspendue.
  • L’essai Covidaxis: Il s’agit d’une étude Française multicentrique, randomisée, en double aveugle et contre placebo, visant à inclure 600 patients pour évaluer l’effet de l’hydroxychloroquine ou de l’association lopinavir/ritonavir en prévention de l’infection chez des personnels soignants au contact de patients infectés par la COVID-19.
    Le 27 mai, conformément à la décision de l’ANSM,  les inclusions sont suspendues et les traitements sont arrêtés. L’étude n’est pas clôturée mais en attente de l’avis de l’ANSM.
  • L’essai Covidicus: Il s’agit d’un essai clinique Français randomisé visant à évaluer à 60 jours l’impact de la dexamethasone (voir la question #164) et du recours à l’oxygène sur la mortalité des patients COVID en unité de soins intensif et présentant un syndrome de détresse respiratoire aigüe. 550 patients doivent être inclus dans cette étude, qui est toujours en cours.
  • L’essai COVID-BCG: COVID-BCG est une étude française visant à évaluer le bénéfice de la revaccination par le BCG chez les personnels hospitaliers en contact potentiel avec des patients COVID-19. C’est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo. Il est projeté d’inclure 1120 personnels hospitaliers. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’impact du vaccin BCG sur la survenue d’une pathologie Covid-19 symptomatique. L’étude est actuellement en cours
    Rappel sur le BCG et sur son vaccin :
    Le vaccin BCG est un vaccin dirigé contre le Bacille Calmette-Guérin (BCG). Ce Bacille est très proche du bacille « Mycobacterium tuberculosis » qui lui est responsable de la maladie de la tuberculose, autrefois appelé phtisie pulmonaire. Cette ressemblance entre les deux bacilles confère au BCG une antigénicité croisé suffisamment forte pour devenir un vaccin effectif pour la prévention de la tuberculose humaine. Il s’agit d’un vaccin vivant atténué, c’est-à-dire que la capacité pathogène du bacille a été atténuée de manière à ce qu’il ne puisse pas provoquer la maladie. Il provoque cependant la réaction immunitaire. La vaccination induit une réponse immunitaire qui confère un niveau de protection variable contre l’infection à Mycobacterium tuberculosis. La durée n’est pas connue, mais il existe des immunités décroissantes après 10 ans. Le lien entre BCG et COVID-19 fait suite à des publications scientifiques de 2011, 2015 et 2018 (voir la bibliographie ci-dessous).  Dans ces publications, il avait été constaté que le BCG réduisait la mortalité des enfants de pays défavorisé, en diminuant les infections respiratoires et le sepsis. Cette donnée est aussi vraie chez les adultes. Enfin, une autre étude montrait que la vaccination au BCG pouvait réduire « l’orage cytokinique » réactionnelle à l’infection, donc diminuer le syndrome inflammatoire. (Pour plus d’information sur « l’orage cytokiniques », voir laquestion #154)
  • Le programme d’essai Corimuno : Le programme d’essai CORIMUNO est une cohorte multiple d’essai contrôlé randomisé, en ouvert, multicentrique, à l’initiative de l’AP-HP. Parmi les essais figurant dans ce programme on retrouve :
    • L’essai Corimuno-Toci: L’objectif est de déterminer l’effet thérapeutique et la tolérance du tocilizumab chez les patients COVID-19 présentant une pneumonie sévère à modéré. Actuellement, l’étude à inclus 228 participants. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, et l’autre recevant une injection de Tocilizumab 8mg/kg à J1. En l’absence de réponse favorable à J1, une deuxième injection à lieu à J3. L’AP-HP avait communiqué prématurément au sujet des résultats de cette étude mais ces derniers ne sont toujours pas disponibles. Pour rappel, le Tocilizumab est un anticorps monoclonal ciblés contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). Il est utilisé dans plusieurs maladies inflammatoires. Ses propriétés anti-inflammatoires le font envisager en tant que traitement potentiel de la maladie COVID-19. Pour plus d’information sur le tocilizumab, voir la question #154).
    • L’essai Corimuno-COAG: Essai clinique Français évaluant l’efficacité et la sécurité d’une anticoagulation active chez les patients COVID-19 hospitalisée en unité conventionnelle et en unité de soins intensifs. C’est une étude randomisée, de phase II, multicentrique, en ouvert, dans laquelle les patients seront répartis entre un bras soumis à anticoagulation versus un bras de soins standards. 808 patients doivent être inclus dans cette étude, qui est toujours en cours. Les traitements étudiés sont les suivants :
      • Tinzaparine (anticoagulant, anti-thrombotique utilisé dans la prévention ou le traitement des thromboses veineuses profonde (TVP) ainsi que dans le traitement des embolies pulmonaire)
      • Héparine non fractionnée (anticoagulant, antithrombotique, utilisé en traitement curatif des TVP, de l’embolie pulmonaire, mais aussi dans certains infarctus du myocarde).
    • L’essai Corimuno-ECU: visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’un traitement par Eculizumab chez les patients COVID-19 présentant une pneumonie sévère à modéré. L’étude doit recruter 120 patients. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, et l’autre recevant de l’Eculizumab. L’eculizumab (SOLIRIS®) est un anticorps monoclonal dirigé sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne. (pour plus d’information voir la question #154)
    • L’essai Corimuno-ANA: visant à évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de l’Anakinra chez les patients COVID-19 19 présentant une pneumonie sévère à modéré. L’étude doit recruter 240 patients. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, l’autre recevant de l’Anakinra. l’Anakinra (KINERET®) est un anticorops monoclonal qui agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1). Ces médicaments sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde. (Pour plus d’informations voir la question #154)
    • L’essai Corimuno-Coviplasm: il s’agit d’un essai clinique randomisé visant à étudier l’effet de la transfusion de plasma de patients guéris du COVID-19, contenant des anticorps dirigés contre le virus, a démarré début avril avec les premiers prélèvements de patients guéris réalisés par l’établissement français du sang (EFS). 60 patients seront inclus dans l’essai.
    • L’essai Corimuno-SARI: visant à évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance du Sarilumab chez les patients COVID-19 19 présentant une pneumonie sévère à modéré. L’étude a actuellement recruté 239 patients. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, l’autre recevant du Sarilumab. Le Sarilumab est un anticorps monoclonal humain IgG1 qui se lie aux récepteurs à l’interleukine IL-6Rs et qui est connue pour inhiber la réponse à l’interleukine IL6
  • Parallèlement, les laboratoires Sanofi et Regeneron lancent un essai clinique portant sur le Sarilumab. Il s’agit d’un essai de phase II/III randomisée, en double aveugle, contrôlé par placebo et visant à évaluer l’efficacité clinique du Sarilumab dans le traitement contre l’infection au SARS-CoV-2 chez les patients atteints d’une formes sévères ainsi que chez ceux nécessitant une ventilation mécanique.
  • Le 02 juillet, les laboratoires Sanofi et Regeneron annoncent dans un communiqué de presse que le Sarilumab n’a pas rempli les objectifs primaires et secondaires de l’essai, c’est-à-dire qu’il n’a pas montré de preuve d’efficacité dans le traitement au COVID-19 chez les patients présentant des formes sévères ainsi que chez ceux nécessitant une ventilation mécanique. De plus, des évènements indésirables graves ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Sarilumab. Sur la base de ces résultats, l’essai a été interrompu. Les résultats détaillés seront soumis à publication. 
  •  Une étude clinique Canadienne Colcorona(uniquement disponible au Canada) évaluant les effets de la colchicine (anti-inflammatoire) pour lutter contre les conséquences de l’inflammation liée à l’infection par le coronavirus. Il n’existe à ce jour aucune donnée scientifique publiée sur une quelconque efficacité de la colchicine pour traiter les symptômes de COVID-19. Nous rappelons que ce médicament a une marge thérapeutique étroite qui expose à des effets indésirables graves notamment en cas de surdosage (diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines notamment) ; la survenue de troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée profuse) pouvant constituer un signe précoce de surdosage. La colchicine est également pourvoyeuse de nombreuses interactions médicamenteuses.
attentionIl est important ne pas prendre ces médicaments en automédication, ni de demander une prescription à un médecin pour pouvoir les utiliser. Ces médicaments n’ont pas démontré leur efficacité, ni même qu’ils n’aggravent pas la maladie COVID-19. Certains de ces médicaments ont des effets indésirables graves et leur utilisation en dehors de toute prise en charge spécialisée est potentiellement dangereuse.

D’autres essais sont en cours ou sur le point de démarrer, évaluant par exemple des traitements inhalés habituellement prescrits dans l’asthme ou la BPCO, ou encore des médicaments modulant l’immunité (comme le sarilumab ou le tocilizumab) qui pourraient avoir un intérêt dans les formes sévères de COVID-19.

Références (en anglais) :

Articles acceptés ou publiés

Etudes cliniques en cours

Dernière mise à jour le 16 juillet 2020.

#036 L'Azithromycine est-elle efficace pour prévenir ou traiter l'infection COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

A l’heure actuelle, il n’est pas possible de répondre de façon affirmative à cette question.
L’azithromycine est un antibiotique utilisé depuis de nombreuses années, notamment dans certaines infections respiratoires bactériennes. Parfois, ces infections bactériennes surviennent comme une complication d’une infection virale préexistante. Mais l’azithromycine n’est pas efficace dans le traitement des infections virales. Par ailleurs, si elle a montré une activité sur certains virus in vitro (donc en laboratoire), son activité sur le SARS-CoV-2 n’est pas prouvée. Il existe aujourd’hui très peu d’arguments scientifiques en faveur d'un bénéfice spécifique de l’azithromycine dans la prise en charge des patients atteints de COVID-19.

Les seules données disponibles portent sur le suivi de patients également traités par l'hydroxychloroquine . Toutefois, en l'absence de comparateur, ces résultats ne permettent pas d'affirmer que ces traitements sont efficaces pour traiter l’infection par le coronavirus ou réduire les complications respiratoires. En revanche, cette association peut provoquer des effets indésirables cardiaques graves. Une cohorte internationale a ainsi montré que le risque de décès d’origine cardiaque est augmenté lorsque ces deux médicaments sont associés.

doigtDes études de plus grande ampleur et de meilleure qualité méthodologique sont nécessaires pour démontrer l’efficacité éventuelle de l’azithromycine dans la prise en charge de la COVID-19.
attention En attendant, l’association azithromycine + hydroxychloroquine est fortement déconseillée en dehors de toute prise en charge spécialisée, à cause d’un risque accru d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques.
Ceci a d'ailleurs été confirmé au plan nationalpar un rapport récent de pharmacovigilance

Enfin, aucune donnée ne permet actuellement de dire que l’azithromycine est efficace pour prévenir l’infection par le SARS-CoV-2.

Pour en savoir plus sur les effets indésirables cardiaques de l'azithromycine :

Au niveau cardiaque, la classe des macrolides (azithromycine, érythromycine, clarythromycine, télithromycine…) bloque certains canaux qui transportent le courant électrique. Si l’azithromycine a été associée à un degré moindre de blocage comparativement aux autres macrolides, (mais dans l’unique publication le stipulant), elles présentent toutes un risque identique de prolonger la durée de l’intervalle QT, un intervalle enregistré à l’électrocardiogramme, témoin du risque de troubles du rythme cardiaque, dont des torsades de pointes. Ce risque est majoré en cas d’association à d’autres médicaments allongeant cet intervalle, comme par exemple l’hydroxychloroquine (voirs les questions #019 et #129), mais aussi en cas d’hypokaliémie (faible taux de potassium), hypomagnésémie (faible taux de magnésium) ou encore de bradycardie (fréquence cardiaque basse). Le sexe féminin est aussi un facteur de risque. A fortes doses l’azithromycine inhibe aussi d’autres courants, avec pour conséquences des bradycardies, et perturbe d’autres paramètres de l’électrocardiogramme. 

Références :

  • Retallack H, et al. Zika virus cell tropism in the developing human brain and inhibition by azithromycin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 13;113(50):14408-14413
    Li C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Sep 16. pii: AAC.00394-19. doi:10.1128/AAC.00394-19
  • Gautret P, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2020 – DOI :10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf
  • Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. 2020. https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/COVID-IHU-2-1.pdf  [Consulté le 30 mars 2020 (28 pp.)].
  • Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique. Chloroquine et hydroxychloroquine dans la prise en charge du COVID-19.2020.
     [Consulté le 31 mars 2020].
  • Hydroxychloroquine et Azithromycine - Rappel sur le risque cardiaque (réseau des CRPV)
  • Borba M, Val F de A, Sampaio VS, Alexandre MA, Melo GC, Brito M, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv. 11 avr 2020;2020.04.07.20056424.
  • Lane JCE, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T, Abrahao MTF, Alghoul H, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, inlight of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self- controlled case series study. medRxiv. 10 avr 2020;2020.04.08.20054551.
  • Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Cohen RB, Barbhaiya C, et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv. 3 avr 2020;2020.04.02.20047050. 
  • Drici MD, Knollmann BC, Wang WX, Woosley RL. Cardiac actions of erythromycin: influence of female sex. JAMA. 1998;280(20):1774‐1776. doi:10.1001/jama.280.20.1774
  • Mosholder AD, Nambiar S. Cardiovascular risks with azithromycin. N Engl J Med. 2013;369(6):581. doi:10.1056/NEJMc1306999
  • Zhang M, Xie M, Li S, et al. Electrophysiologic Studies on the Risks and Potential Mechanism Underlying the Proarrhythmic Nature of Azithromycin. Cardiovasc Toxicol. 2017;17(4):434‐440. doi:10.1007/s12012-017-9401-7

#099 le KALETRA® (Lopinavir/Ritonavir) est-il efficace pour prévenir ou traiter une infection au COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue de recommandations

A l'heure actuelle, il n'est pas possible de répondre de façon affirmative à cette question, les données étant actuellement insuffisantes. Le KALETRA®, une association fixe de lopinavir et ritonavir, est indiqué dans la prise en charge de l’infection VIH, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pris au long cours.
Des données in vitro (en laboratoire) et chez l’homme ont montré que cette association avait une activité sur d’autres coronavirus. En revanche, on dispose de peu de données concernant l’effet de ce médicament en cas d’infection à COVID-19. Un essai récent réalisé en Chine a comparé l’évolution de 99 patients infectés avec une atteinte respiratoire grave et recevant ce médicament pendant 14 jours à celle de 100 patients avec une prise en charge standard. Il n’y a pas eu de différence entre les deux groupes concernant l’amélioration clinique, la mortalité, ou encore la présence du virus au cours du suivi. Les résultats semblent plus encourageants parmi les patients traités le plus précocement (moins de 12 jours après le début des signes de la maladie), avec une mortalité plus faible. Ces résultats obtenus a posteriori doivent être confirmés par la réalisation d’études de plus grande ampleur afin d’évaluer l’intérêt potentiel de ce médicament chez des patients infectés par le COVID-19 et traités précocement. Le 23 mars 2020, le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) a recommandé que la décision de prescrire ce médicament soit prise de façon collégiale, et uniquement lors d’une hospitalisation pour une pneumonie nécessitant un traitement par oxygène.
Les effets indésirables les plus fréquents de ce médicament sont les troubles digestifs (diarrhées). Des effets indésirables plus sévères peuvent être observés comme des pancréatites, une atteinte hépatique ou cardiaque, ainsi que des effets à plus long terme tels que des troubles lipidiques (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie). De plus, il est important de rappeler que ce médicament entraine de nombreuses interactions médicamenteuses, pouvant nécessiter l'ajustement d'autres traitements, en particulier avec les médicaments sédatifs utilisés en réanimation.
Une surveillance clinique et biologique particulière est donc à mettre en place chez les patients traités, complétée chez le patient en réanimation par une mesure des concentrations de ce médicament dans le sang pour s'assurer qu'il soit correctement dosé.
Par ailleurs, à l'heure actuelle, aucune donnée ne permet de dire si ce médicament est efficace pour prévenir l’infection au COVID-19 (coronavirus SARS-CoV-2).

Références :
https://ansm.sante.fr/S-informer/Actualite/Plaquenil-et-Kaletra-les-traitements-testes- pour-soigner-les-patients-COVID-19-ne-doivent-etre-utilises-qu-a-l-hopital-Point-d-information
Sheahan T et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications, 2020.
A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe COVID-19. Cao, NEJM March 18, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
Recommandations pour le Suivi Thérapeutique Pharmacologique du lopinavir/r et de l’hydroxychloroquine chez les patients traités pour une infection à SARS-CoV-2 (COVID-19), disponible sur le site sfpt-fr.org

#109 Existe-t-il des vaccins contre le SARS-CoV2 (COVID-19) ? Où en est la recherche à ce sujet ?

La réponse à cette question fait l’objet d’un consensus d’expert et de recommandations.

A ce jour, il n’existe pas de vaccins qui préviennent l’infection par SARS-CoV2 (responsable du COVID-19) ni de vaccin qui permettrait de diminuer l’agressivité et la mortalité de l’infection par SARS-CoV2.

Généralement, l’infection par un agent pathogène (par exemple un virus) permet d’obtenir des anticorps et donc une immunité protectrice contre ce pathogène. Le principe de la vaccination est d'utiliser le plus souvent une forme inactivée ou des protéines du pathogène (virus) pour mimer l'infection et obtenir une immunité protectrice.
Plus de 20 vaccins candidats sont sur la liste de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et ces vaccins candidats nécessitent un développement complet comportant des études chez l’animal puis chez l’homme. Certains vaccins candidats ont commencé leur évaluation chez l’homme. Dans un premier temps, c’est la sécurité qui sera évaluée.
Le développement d'un vaccin jusqu'à sa commercialisation est long (généralement > 1 an). Le vaccin permettra de prévenir les futures épidémies si la couverture vaccinale est suffisante pour empêcher la circulation du virus (souvent au moins 95% de la population doit être vaccinée).
Par ailleurs, il existe des articles en cours de publication qui rapportent une diminution du nombre de décès et de formes graves liés au COVID-19, possiblement en rapport avec la vaccination anti-BCG, ce qui a déjà été évoqué mais jamais démontré pour d'autres maladies respiratoires. Des essais cliniques et de nouvelles études sur la population ont été débutés pour vérifier si ce lien existe réellement.
Enfin, la sérothérapie, qui consiste à récupérer les anticorps d’un patient immunisé pour les injecter à un autre patient atteint de COVID-19, est en cours d’évaluation dans des essais cliniques.
Pour en savoir plus sur les essais cliniques en cours : vous pouvez consulter la question #020.

Références :

https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-gu%C3%A9rin-(bcg)-vaccination-and-covid-19
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7094941/
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074761320301205
https://presse.inserm.fr/en/the-bcg-vaccine-against-covid-19-really/38920/
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2002387
https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074761320301205

#135 J'ai entendu parler de la nicotine dans la prévention ou le traitement du COVID-19. Qu'en est-il ? Y a t-il des essais cliniques en cours à ce sujet ? Dois-je utiliser des patchs de nicotine pour me protéger du virus?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

La première question à se poser est : quel est le lien réel entre le tabagisme, la nicotine, et le COVID-19 ?

En effet, l'un des premiers articles scientifiques publiés sur le COVID-19 et issus de données chinoises montrait une association significative entre le statut tabagique des patients et la probabilité d'une évolution défavorable du COVID-19, présentant ainsi le tabac comme un facteur de risque d'aggravation du COVID-19 (1). En effet, le tabagisme entraîne des lésions pulmonaires chroniques augmentant la sensibilité aux formes sévères de pneumonies virales (2).
Néanmoins, en France, l'intérêt porté à la nicotine a commencé avec une publication déclarant qu'il y avait près de 80% de moins de fumeurs chez les patients positifs au COVID-19 que dans la population générale (sur les chiffres de 2018) (3). On peut également constater ce paradoxe sur les données chinoises, où la proportion de fumeurs chez les patients de l'étude était inférieure à celle de la population générale (sur les chiffres de 2016).
Ainsi, il est difficile à l'heure d'aujourd'hui de statuer de façon formelle sur le lien entre le tabagisme et le COVID-19.

Mais qu'en est-il de la nicotine ?

Un article français a récemment exposé les différentes pistes selon lesquelles la nicotine pourrait prévenir ou limiter la progression des symptômes du COVID-19 (4,5).
A ce jour, il est formellement déconseillé d'utiliser les substituts nicotiniques en dehors d'un sevrage tabagique. La nicotine, dans la prise en charge du COVID-19, n'est qu'une hypothèse, elle n'a pas été testée, ni en termes d'efficacité, ni en termes de sécurité. Les substituts nicotiniques sont des médicaments et exposent donc à des effets indésirables, notamment lorsqu’ils sont utilisés dans des indications n’ayant pas fait l’objet d’une évaluation robuste. De plus, ils exposent à un risque de dépendance.
Un protocole d'essai clinique serait en cours d'élaboration pour évaluer la nicotine dans la prévention et le traitement du COVID-19.

Références :
(1) Liu, Wei; Tao, Zhao-Wu; Lei, Wang; Ming-Li, Yuan; Kui, Liu; Ling, Zhou; Shuang, Wei; Yan, Deng; Jing, Liu; Liu, Hui-Guo; Ming, Yang; Yi, Hu. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease, Chinese Medical Journal: February 28, 2020 - Volume Publish Ahead of Print - Issue - doi: 10.1097/CM9.0000000000000775https://journals.lww.com/cmj/Abstract/9000/Analysis_of_factors_associated_with_disease.99363.aspx
(2) Alifano M, Alifano P, Forgez P, Iannelli A. Renin-angiotensin system at the heart of COVID-19 pandemic [published online ahead of print, 2020 Apr 16]. Biochimie. 2020;174:30–33. doi:10.1016/j.biochi.2020.04.008https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030090842030078X?via%3Dihub#bib22
(3) https://www.qeios.com/read/WPP19W.3
(4) https://www.qeios.com/read/FXGQSB.2
(5) https://www.academie-sciences.fr/fr/Communiques-de-presse/covid-19-role-recepteur-nicotinique-acetylcholine.html

#136 Je ne sais pas comment simplement interpréter un article présentant les résultats d'une étude clinique, pouvez vous m'aider?

doigt Cette FAQ présente de façon simple et didactique les différents aspects de l'interpétation des études cliniques

Pour les pressés: les points essentiels , en 4 min
 Pour tout savoir, ou presque, en 18 min
La FAQ

01-D'abord, à quoi sert un article scientifique ?

Un article scientifique, publié dans un journal scientifique, a pour but de faire connaître à l’ensemble de la communauté scientifique (en particulier médicale) les résultats de travaux effectués par une équipe de recherche.

doigt En médecine, les articles originaux servent notamment à partager les résultats d’études sur les maladies ou les médicaments.
crayon  D’autres types d’articles existent ; par exemple, des auteurs peuvent rapporter des cas rares de patients, présenter une méta-analyse (c’est-à-dire une analyse combinée de l’ensemble des études portant sur un sujet), exprimer un point de vue, etc

.

02-Qu'est ce qu'un journal scientifique ?

Un journal scientifique est un titre de presse publié périodiquement. Ils peuvent être à l’initiative de sociétés savantes ou avoir été fondés indépendamment par des éditeurs de presse scientifique. La plupart sont spécialisées dans un domaine particulier (sciences, médecine, …) voire même sur une discipline (par exemple en médecine, des revues sont spécialisées en cardiologie, réanimation, pneumologie, etc.).
L’objectif de ces journaux est de faire connaître les travaux des chercheurs en direction d'un public de spécialistes, et de contribuer ainsi au débat scientifique en le confrontant à la communauté scientifique.

doigtLa plupart des journaux réalisent un examen de la rigueur de la méthode scientifique employée dans les articles, par un comité de lecture composé de chercheurs de la même spécialité, avant leur publication.

attention32De plus en plus, et tout particulièrement depuis le début de la pandémie de COVID-19, des sites permettent d'accéder à des articles n'ayant pas encore été relus et validés par les pairs : on appelle ces manuscrits des "prépublications" ou "preprint". Ceux-ci sont très nombreux en période de crise, mais il faut donc rester vigilant avec les résultats présentés dans ces articles.

crayon Selon leur rigueur, leur impact et leur visibilité, ces journaux peuvent être reconnus comme plus ou moins prestigieux et sérieux. Nature, Science, The New England Journal of Medicine et The Lancet sont des journaux scientifiques très reconnus

 

03-Quels sont les différents types d'études?

Il existe différents types d’études scientifiques. Chaque type d’étude a un objectif différent.

TYPE D’ETUDE
OBJECTIF

Essai thérapeutique/clinique

Évaluer l’intérêt d’un nouveau médicament

Étude épidémiologique observationnelle descriptive

Étudier la fréquenceet la répartitiond’un problème de santé à un moment donné

Étude épidémiologique observationnelle causale, étiologiqueou analytique

Recherche les facteurs de risqued’une maladie

Étude pronostique

Rechercher les facteurs de risque prédictifs(pronostiques) de la survenue d’une complicationlors de l’évolution de la maladie

Étude d’évaluation d’une méthode diagnostique

Étudier l’intérêt d’un nouvel examen diagnostique par rapport à un examen de référence

Étude d’évaluation d’une intervention en santé

Évaluer l’intérêtd’une intervention en santé (dépistage, prévention)

Nous allons nous concentrer sur les essais cliniques/ thérapeutiques  par la suite.

04-Les études cliniques, kezako?

Ces études visent à comparer l’efficacité de différents médicaments ou stratégies thérapeutiques dans une maladie donnée.

Avant de recevoir son autorisation de mise sur le marché (AMM), un nouveau médicament va être évalué tout au long des différentes phases de son développement.

doigt Ce processus est très long (en moyenne une dizaine d’années).

On distingue la phase préclinique, où le médicament est d’abord testé en laboratoire (« in vitro ») puis sur l’animal, et la phase clinique, où le médicament est testé chez l’Homme, avec différentes phases ou étapes successives :

essaiscliniques

  • Phase préclinique:
    Études réalisées en laboratoire et sur des modèles animaux. Elles permettent de sélectionner de futurs « médicaments candidats » parmi de nombreuses molécules testées.
  • Phase 1:
    Étude sur un petit groupe de volontaires sains pour comprendre comment l’organisme humain assimile et élimine ce médicament. Pour les médicaments trop agressifs pour des personnes non malades, cette phase n’est pas réalisée chez le volontaire sain (exemple : les chimiothérapies).
  • Phase 2:
    Étude sur un petit groupe de patients. Le but est de déterminer la dose à administrer.
  • Phase 3:
    Étude sur des larges échantillons de patients, (sauf pour les maladies rares)  avec idéalement une comparaison à un placebo ou à un traitement déjà autorisé. Le but est de prouver l’efficacité du médicament et de surveiller les effets indésirables afin d’évaluer la balance bénéfice / risque..
  • Phase 4:
    Ces études ont lieu après la mise sur le marché du médicament. Elles concernent souvent les effets indésirables potentiels des médicaments donnés à grand échelle (exemple : elles ont permis le retrait du Médiator®). Elles permettent aussi de mettre en évidence de nouvelles indications pour un médicament.
doigt  Certains médicaments déjà utiliséset mis sur le marché pour le traitement d’une maladie peuvent être également testés pour une autre indication

05-Définition des personnes concernées par la recherche

La définition des personnes éligibles pour l’étude se fait par des critères d’inclusion et de non-inclusion.
Les personnes participant à l’étude doivent répondre à tous les critères d’inclusion. Ceux-ci doivent être précis et cohérents.

crayon Les résultats obtenus sur ces personnes ne pourront être extrapolés dans la population générale qu’à des personnes présentant les mêmes caractéristiques.

Exemples : âge, sexe, sévérité de la maladie, tabagisme, …

ampoule Ainsi, si on veut évaluer l’intérêt d’un traitement dans les formes graves d’une maladie (exemple : patients admis en réanimation), il ne faut pas le tester sur des patients présentant des formes bénignes ou modérées.

 A l’inverse, les participants à l’étude ne devront avoir aucun des critères de non-inclusion.
Ainsi, les enfants, les femmes enceintes ou allaitantes, les personnes sous tutelle, etc. ne sont souvent pas inclus dans les études.

06-Le groupe contrôle

Pour tester l’efficacité d’un nouveau médicament, ou pour tester son efficacité dans une nouvelle indication, il faut le comparer à un traitement de référence ou à un placebo(s’il n’existe pas de traitement de référence).
On parle d’essai « contrôlé », car le groupe recevant le placebo ou le traitement de référence sert de contrôle au groupe traité avec le médicament étudié..

livre Un « placebo » est une copie du médicament, qui a un aspect semblable (même forme, même couleur, …) mais ne contient pas de principe actif.

 

07-La randomisation

Évaluer un médicament signifie que l’on ne sait pas ce qui est le mieux pour le malade : le nouveau traitement ou le placebo. Quand on ne sait pas, il est légitime de ne pas faire de choix. C’est pourquoi les patients et les médecins ne choisissent pas quel traitement sera administré.
Quand un patient accepte de participer à une étude, on tire au sortl’attribution d’un des traitements. C’est la « randomisation ».
Cette randomisation permet de réaliser deux groupes de patients : l’un recevra le traitement étudié, et l’autre le placebo ou le traitement de référence. Si plusieurs traitements sont comparés, on peut faire autant de groupes que de traitements.

attention32   Il faut vérifier que ces deux groupes sont similairesavant d’analyser les résultats de l’étude. Grâce à la randomisation, cela devrait être le cas puisque seul le hasard intervient.
Par exemple, les patients des deux groupes doivent être d’âge similaire.
De cette façon, si l’un des deux groupes se porte mieux à la fin, cela pourrait être attribuable au traitement.

Cette randomisation doit être effectuée à l’aide d’un logiciel informatique, et non selon un critère défini (exemple : lieu d’hospitalisation, année de naissance paire ou impaire, …), et par une personne externe à l’étude, déterminée à l’avance.

08-Aveugle ou insu

Parfois, le simple fait de savoir que l’on prend un médicament peut modifier l’état de santé : c’est le fameux « effet placebo ».
Pour que l’évolution de l’état du patient ne soit pas influencée par « l’effet placebo », il ne faut pas que le patient et le médecin connaissent la nature du traitement reçu.
On parle de « simple aveugle » quand seul le patient ignore le traitement qui lui est administré et de « double aveugle » quand le patient et le médecin ne savent pas.

livre On parle parfois « d’insu », qui est un synonyme.

 Parfois, il n’est pas possible de réaliser l’étude en aveugle, par exemple quand on compare un traitement chirurgical invasif à un traitement médical.

09-Les critères de jugement

Plusieurs éléments sont étudiés pour juger du bénéfice et du risque d’un traitement dans une étude clinique. Ils sont généralement hiérarchisés en critère principal et critères secondaires.

Les critères de jugement sont les éléments qui sont étudiés par l’étude.
Ils doivent être définis avant le début de l’étude, être clairs et adaptés à l’objectif de l’étude.

Le critère de jugement principal est celui sur lequel on veut mettre en évidence le bénéfice du traitement par rapport au comparateur (le traitement de référence ou un placebo).
Il doit être pertinent, en accord avec l’objectif de l’étude, bien défini, quantifiable, facile à mesurer et idéalement unique.
Pour démontrer un bénéfice clinique du traitement, l’idéal est que le critère de jugement soit clinique aussi : guérison, mortalité, aggravation des symptômes, …  Les données biologiques, d’imagerie ne sont que des critères intermédiaires à l’objectif du traitement, sans traduire forcément un bénéfice sur l’état clinique du patient.

crayon  Exemple : Étudier l’efficacité d’un médicament pour diminuer le taux de cholestérol ne prouve pas que ce médicament améliore la survie des patients

Le critère de jugement principal idéal est la mortalité car il est objectif et indéniable, mais il n’est pas souvent le plus pertinent.

crayon  Exemple : si on étudie un traitement pour une maladie peu mortelle, comme le rhume, chercher à montrer une différence sur la mortalité est impossible. On peut alors choisir d’autres critères, comme la durée des symptômes, le risque d’hospitalisation, …

Les critères de jugement secondaires donnent une estimation de la sécurité du traitement et des hypothèses à explorer dans de futures études.

attention32 On ne peut conclure que sur l'objectif principal. Une différence statistique significative sur un critère secondaire ne permet pas de tirer de conclusion mais donne une piste pour une étude ultérieure avec une méthodologie adaptée.

 

10-Les risques d'erreur

Pour faire simple :
Dans une étude, le médicament n’est testé que sur une partie des patients potentiels, un échantillon. Pourtant, on va généraliser les résultats à l’ensemble des patients, même aux non-participants. C’est comme pour un sondage :
- l’étude peut révéler la vérité : le traitement est efficace, ou le traitement n’a pas de bénéfice sur le critère étudié.
- l’étude peut aussi révéler un faux résultatà cause d’un mauvais hasard.

Par exemple :
On tire au sort 11 footballeurs en France pour constituer une équipe pour la Coupe du Monde.
Si cette équipe gagne, est-ce parce que les footballeurs français sont meilleurs, ou est-ce dû au hasard de l’échantillon ?
Si à l’inverse l’équipe perd, les footballeurs français sont-ils mauvais, ou est-ce que l’échantillon par malchance n’est pas tombé sur les meilleurs joueurs ?
Tout cela se quantifie par des risques d’erreur statistiques que l’on cherche à minimiser : alpha et beta.

Pour aller plus loin :
On entre dans la partie la plus mathématique de ce texte.

Dans un essai clinique, il y a deux risques :

  • Le risque de 1ère espèce ou risque alpha :
    C’est le risque de mettre en évidence une différence qui n’existe pas, donc de déclarer à tort que le médicament étudié est plus efficace que le traitement de référence ou le placebo alors que ce n’est pas le cas.
  • Le risque de 2ème espèce ou risque bêta :
    C’est le risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe, donc de ne pas montrer à tort que le traitement étudié est plus efficace alors qu’il l’est.
oeil  Ceux-ci sont le reflet du hasard, qui peut aléatoirement favoriser un groupe par rapport à un autre. Il est donc impossible que ces risques soient nuls. Il faut fixer la valeur du seuil que l’on juge acceptable avant le début de l’étude.

Comment fixe-t-on ces risques ?

  • Pour le risque alpha :
    Par consensus, il est fixé à 5% généralement. Ceci signifie que l’on a 5% de risque de conclure que le médicament testé est plus efficace alors qu’il ne l’est pas.
  • Pour le risque bêta :
    Il n’y a pas de consensus. En général, ce seuil est fixé à 10 ou 20 %.

La puissance d’une étude est la probabilité de conclure à une différence qui existe réellement et correspond à 1-bêta.

ampoule Un risque bêta de 10% signifie qu’il y a 10% de risque de ne pas mettre en évidence la supériorité du traitement testé. La puissance est donc de 1-10% = 90% de chance de mettre en évidence cette efficacité. 

A partir de ces seuils de risques et de l’hypothèse d’efficacitéque l’on fait (la différence d’efficacité que l’on souhaite voir entre les deux traitements), les statisticiens vont pouvoir déterminer le « nombre de sujets nécessaires », soit le nombre de patients à inclure dans l’étude afin de pouvoir statuer sur l’efficacité du traitement :

  • Si le traitement testé est vraiment plus efficace que le traitement de référence ou le placebo, un petit effectif de personnes suffira pour mettre en évidence la différence.
  • Si le traitement testé est à peine plus efficace, il faudra beaucoup plus de personnes incluses pour mettre en évidence cette différence.

Plusil y a de personnes incluesdans une étude, plus l’étudeaura une forte puissance.

attention32  Il faut choisir des seuils honnêtes mais réalistes pour que le nombre de personnes à inclure ne soit pas impossible à atteindre.

11-Comment analyser les résultats ?

Le « petit p », c’est quoi ?

Les résultats présentés doivent l’être avec un calcul du « p » et/ou de l’intervalle de confiance. Ceci permet de refléter le risque de fluctuations liées au hasard.
Un résultat n’est statistiquement significatif que si le p est inférieur au risque alpha (5% habituellement). Ceci permet de vérifier que l’association est une véritable association statistique.
Par exemple :

  • Une différence de mortalité de 10% (p = 0,03) est statistiquement significative
  • Une différence de mortalité de 10% (p = 0,2) n’est pas statistiquement significative

Une différence statistique est-elle forcément pertinente ?

Les analyses statistiques permettent de mettre en évidence une supériorité statistique d’un médicament testé. Cependant, il faut être vigilant sur la traduction cliniquede cette supériorité.

crayon  Par exemple, une étude peut mettre en évidence une diminution statistiquement significative de la durée des symptômes d’une maladie avec un nouveau médicament. Cependant, si cela correspond à une diminution d’une demi-journée, cela est peu pertinent en pratique.

Ex : durée des symptômes avec traitement = 6,5 jours versus avec placebo = 7 jours (p=0,04).
Il faut aussi prendre en compte les effets indésirables des médicaments. En effet, si l’efficacité du médicament est démontrée mais qu’il entraîne beaucoup d’effets indésirables graves (par exemple, des atteintes de certains organes (cœur, foie, rein, …)), il n’est pas forcément intéressant.

attention32 Il faut réfléchir à la « balance bénéfice/risque », c’est-à-dire vérifier que le bénéfice du traitement ne soit pas au prix d’effets indésirables graves importants. 

La différence statistique est-elle forcément due au médicament ?

Non, ce n’est pas parce qu’une étude met en évidence une association statistique qu’elle est due au médicament.
En effet, des « biais » peuvent venir fausser les résultats ou leur interprétation.

12-Les biais en statistiques, what is it ?

Un biais est un facteur qui pourrait fausser les résultats décrits dans une étude. Il en existe plusieurs types.

Biais de confusion

Il résulte de la présence d’un facteur de confusion, c’est-à-dire d’une différence entre les groupes comparés autre que le médicament testé : âge, autres maladies concomitantes, stade de la maladie, effet placebo, …

crayon  Par exemple, si l’on teste un médicament de la grippe et que l’on donne le nouveau traitement à des patients avec une forme peu sévère et le placebo à des patients admis en réanimation, il est facile de voir une différence entre les deux groupes. Pour autant, elle n’est probablement pas liée au médicament. 

Comment l’éviter ?
Une des façons de ne pas avoir de facteur de confusion est de vérifier que les groupes ont bien été randomisés(c'est à dire tirés au sort, voir l'item 07). Ainsi, il n’y a pas de raison que les groupes soient différents, y compris pour des facteurs de confusions même inconnus.
D’autres méthodes complémentaires sont liées aux méthodes statistiques employées, notamment le fait de réaliser des analyses multivariées qui prennent en compte différents paramètres intercurrents.  

Biais de sélection

Il s’agit d’une erreur dans la sélection des patients, c’est-à-dire que l’échantillon étudié n’est pas adapté : non représentatif de la population atteinte par la maladie (exemple : des personnes jeunes pour la maladie d’Alzheimer) ou non conforme à l’objectif (exemple : des patients avec des formes trop sévères de la maladie pour un traitement destiné à éviter l’aggravation de formes modérées).
Il faut donc vérifier que le groupe de patients de l’essai est représentatif de la population touchée par la maladie et à qui serait destinée le traitement.

Biais de Mesure

C’est une erreur dans les mesures des caractéristiques des patients étudiés.

 crayon Par exemple, utiliser une méthode de diagnostic insuffisamment fiable qui peut faire considérer comme malade une personne qui ne l’est pas. 

Biais d’attrition

oeil Dans les essais cliniques, il est possible que tous les patients qui participent ne les terminent pas, pour différentes raisons (déménagement, lassitude, … mais aussi décès et effets indésirables pénibles). Ce sont les « perdus de vue ». 

Il est important que ceux-ci ne soient pas trop nombreux, pour que les groupes initiaux restent comparables à la fin.
De plus, il ne faut pas exclure les données des patients n’ayant pas terminé l’étude sans analyser pourquoi !
Par exemple, le fait que les patients décèdent au cours de l’étude est intéressant, car cela peut être lié à la maladie et donc à un potentiel échec de traitement.
S’ils arrêtent l’étude, cela peut être lié à des effets indésirables gênants des médicaments, etc.
Il faut donc en tenir compte lors de l’analyse statistique par une analyse dite « en intention de traiter » : tous les patients qui ont été inclus sont analysés dans les résultats.

graphe  Ceux avec des données manquantes sont traités arbitrairement, le plus souvent avec l’hypothèse de biais maximum : les perdus vus ayant reçus le traitement testé sont considérés comme ayant eu une mauvaise évolution.

De cette façon, on « pénalise » artificiellement le médicament testé, mais cela renforce la probabilité qu’un bénéfice démontré par cette étude existe réellement.

Biais de publication

C’est un biais spécifique des méta-analyses, qui compilent les résultats de nombreuses études déjà réalisées.
Le problème est que les études ayant eu des résultats positifs ont plus de chances d’être publiées que celles ne démontrant pas d’intérêt d’un médicament car elles seront jugées plus intéressantes par les comités de lecture.

13-La validité externe d'un article

Il est important de comparer les résultats d’une étude avec ceux obtenus lors d’études similaires préalables.

attention Une seule étude ne suffit pas ! Comme on l’a vu, dans les études même bien menées, on accepte 5% de risque de conclure à une efficacité qui est due au hasard uniquement.

Si d’autres études viennent corroborer ces résultats, c’est rassurant. Sinon, il faut être vigilant avec cette étude, car la différence observée peut être due à des biais ou à une méthodologie inappropriée et non rigoureuse.

14-« L’Evidence-Based Medicine » ou la médecine basée sur les preuves

Le concept de « médecine basée sur les preuves » a été développé dans les années 1980 à la Faculté de médecine McMaster, au Canada. En effet, à cette période, il fallait trouver une solution d’intégrer aux pratiques courantes les résultats issus des publications scientifiques en constante augmentation.
Cette approche cherche à fonder au maximum les décisions cliniques sur les données scientifiques actuelles les plus probantes.
Les données scientifiques probantes comprennent notamment les essais cliniques avec le plus haut niveau de preuve, dont les essais cliniques randomisés en double aveugle bien menés.
Elle repose sur une démarche en 4 étapes :

  • La formulation d'une question clinique claire et précise à partir d'un problème clinique posé.
  • La recherche dans la littérature d'articles cliniques pertinents et appropriés sur le problème.
  • L'évaluation critique de la validité et de l'utilité des résultats trouvés (niveau de preuve).
  • La mise en application des résultats de l'évaluation dans la pratique clinique pour une prise en charge personnalisée de chaque patient.

Le niveau de preuve varie selon la qualité et le type d’étude apportant des résultats sur un médicament ou une stratégie de prise en charge. Celui-ci détermine la force des recommandations qui seront élaborées à partir de ces résultats.

Tableau 1 - Grade des recommandations (Haute Autorité de Santé)

Grade des recommandations

Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature

A

Preuve scientifique établie

Niveau 1
- essais comparatifs randomisés de forte puissance
- méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
- analyse de décision fondée sur des études bien menées.

B

Présomption scientifique

Niveau 2
- essais comparatifs randomisés de faible puissance
- études comparatives non randomisées bien menées

- études de cohortes

C

Faible niveau de preuve scientifique

Niveau 3
- études cas-témoins

Niveau 4
- études comparatives comportant des biais importants
- études rétrospectives
- séries de cas
- études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)

15-L'éthique

Les lois encadrant les études cliniques

Après la Seconde Guerre mondiale et les expérimentations inhumaines menées sur l’Homme dans les camps de concentration, différents pays se sont concertés pour définir des principes éthiques aux études cliniques.

ethique  Plusieurs textes de loi sont venus successivement encadrer les pratiques : Code de Nurembergen 1947, déclaration d’Helsinki en 1964, loi Huriet-Serusclaten 1988, loisde bioéthiques en 2002 et loi Jardéen 2012.

En résumé, toute recherche clinique doit respecter des principes éthiques :

  • obligation de soumettre les protocoles à un comité consultatif de protection des personnes (« comité d’éthique » ou CPP)
  • consentement « libre et éclairé» des patients se prêtant à la recherche clinique, c’est-à-dire sans contraintes et en toute connaissance de cause et révocable à tout moment.
  • sanction pénale en cas de non-respect.

Ces règles visent à assurer la sécurité des patients participant aux protocoles.
L’assurance du respect de ces principes rend le processus de soumission de protocole long, en général plusieurs semaines voire mois, même s’il est toujours possible d’accélérer le processus dans des situations exceptionnelles. Cependant, aucune situation ne justifie de s’affranchir de ces règles.

Les liens d’intérêt

Un lien d’intérêt est évoqué quand la personne ou l’organisme qui réalise ou finance l’étude pourrait avoir un intérêt personnel à démontrer l’efficacité d’un médicament, notamment financier.
Cela peut être le cas par exemple quand l’un des auteurs de l’étude espère retirer une certaine publicité de la publication des résultats de son étude.

16-Conclusion

La publication d’articles scientifiques est un élément indispensable du débat scientifique, qui permet aux sciences d’avancer et de toujours remettre en question les connaissances d’hier pour bâtir celles de demain.
Cependant, pour être exploitables, les études rapportées doivent avoir une méthodologie fiable et rigoureuse.6doigtMême en cas d’urgence, il est toujours possible de mener des études de façon scientifique, dont on pourra utiliser les résultats.

Les faux faits sont très préjudiciables aux progrès de la science, car ils durent souvent longtemps ; mais les idées fausses, si elles sont étayées par des preuves, font peu de dégâts, car chacun prend un plaisir salutaire à prouver leur fausseté.
Charles Darwin - biologiste, naturaliste, scientifique (1809 - 1882)

doigt Vous pouvez également aller consulter cette page du site du ministère des solidarités et de la santé : COVID19 et recherche en France

#154 Tocilizumab, sarilumab, eculizumab, anakinra… qu’est-ce que c’est ? Est-ce que ces médicaments sont efficaces contre le COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Le tocilizumab, le sarilumab, l’eculizumab et l’anakinra sont des médicaments qui modulent la réponse immune et inflammatoire, par différents mécanismes.
Le tocilizumab (ROACTEMRA®) et le sarilumab (KEVZARA®) sont des anticorps monoclonaux ciblés contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL6), alors que l’anakinra (KINERET®) agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1). Ces médicaments sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde. L’eculizumab (SOLIRIS®) agit quant à lui sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.
Grâce à leurs propriétés anti-inflammatoires, ces médicaments ont été envisagés pour traiter les formes sévères de la maladie COVID-19. En effet, lors d’une infection à coronavirus SARS-CoV-2, le corps se défend en produisant ou en activant des protéines comme messagers du système immunitaire. Dans certains cas, ces signaux sont trop importants et entrainent un emballement du système immunitaire (appelé « orage cytokinique »). Cet emballement est délétère et peut notamment perturber le bon fonctionnement des poumons (et donc l’oxygénation du sang), ce qui est à l’origine des formes graves de la maladie. Ainsi, contrairement aux autres médicaments testés dans la prise en charge du COVID-19, ces traitements n’ont pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2 mais la prévention des complications inflammatoires sévères secondaires à l’infection. Toutefois, à ce jour, leur efficacité n’a pas encore été clairement démontrée.

Les premières données publiées reposent uniquement sur des séries de cas, qui montrent des résultats parfois contradictoires. Les résultats préliminaires d’une étude française montrent un moindre recours à la ventilation invasive chez les patients traités par tocilizumab, mais pas de différence en termes de mortalité. Toutefois, cette étude repose seulement sur 30 patients traités, analysés rétrospectivement et comparés à un groupe contrôle non randomisé.
De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours, et seules des études à la méthodologie adéquate permettront de démontrer l’utilité ou non de ces médicaments contre les formes sévères de COVID-19. Les résultats d’un essai clinique réalisé en France pourraient montrer un effet favorable chez certains patients. Ces résultats qui n'ont cependant pas encore fait l'objet d'une publication scientifique devraient apporter plus d’informations très prochainement.

Références :
https://www.revmed.ch/RMS/2017/RMS-N-544-545/Rhumatologie.-Anti-IL-6-nouvelles-perspectives-therapeutiques
Tocilizumab treatment in COVID‐19: A single center experience - Pan Luo et al. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.25801
Rational Use of Tocilizumab in the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia Shengyu Zhang · Lei Li · Aizong Shen · Yongwu Chen · Zhigang Qi https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40261-020-00917-3
SARS-CoV-2: A Storm is Raging - Savannah F. Pedersen, Ya-Chi Ho - J Clin Invest. 2020. https://www.jci.org/articles/view/137647
The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) : The Perspectives of clinical immunologists from China – Wen Zhang et al. - Clinical Immunology, Volume 214, May 2020, 108393 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661620301984?via%3Dihub
Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395:1033‑4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30628-0/fulltext
Radbel J, Narayanan N, Bhatt PJ. Use of tocilizumab for COVID-19 infection-induced cytokine release syndrome: A cautionary case report. Chest. 2020 Apr 25:S0012-3692(20)30764-9. https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(20)30764-9/fulltext
Roumier M, Paule R, Groh M, Vallee A, Ackermann F. Interleukin-6 blockade for severe COVID-19. medRxiv. 22 avr 2020;2020.04.20.20061861 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.20.20061861v1

#158 Les antihistaminiques utilisés dans l'allergie (par exemple la cetirizine) sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter le COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

A l'heure actuelle, aucune donnée scientifique ne suggère que les antihistaminiques aient un rôle protecteur ou curatif vis-à-vis d'une infection au SARS-Cov2 responsable du COVID-19.

En Chine, une étude de grande ampleur est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de l'ébastine (plus connue sous les noms KESTIN® ou KESTINLYO®), un anti-histaminique, dans le traitement du COVID-19.

Si vous souhaitez en savoir plus sur :

  • La prise d'anti-histaminiques durant cette période de COVID-19, consultez la question #031.
  • Les essais cliniques en cours relatifs au COVID-19, consultez la question #020.

Médicaments anti-histaminiques : Bilastine (BILASKA®, INORIAL®) Bromphéniramine (DIMEGAN®) Cetirizine (ACTIFED ALLERGIE CETIRIZINE®, ALAIRGIX ALLERGIE CETIRIZINE®, DRILL ALLERGIE CETIRIZINE®, HUMEX ALLERGIE CETIRIZINE®, VIRLIX®, ZYRTEC®, ZYRTECSET®) Cyproheptadine (PERIACTINE®) Desloratadine (AERIUS®, DASSELTA®) Dexchlorphéniramine (POLARAMINE®) Ebastine (KESTIN®, KESTINLYO®) Fexofenadine (TELFAST®) Ketotifene (ZADITEN®) Levocetirizine (XYZALL®) Loratadine (CLARITYNE®, HUMEX ALLERGIE LORATADINE) Méquitazine (PRIMALAN®) Mizolastine (MIZOCLER®, MIZOLLEN®) Prométhazine (PHENERGAN®) Rupatadine (WYSTAMM®)

Référence : https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table

#160 Les Interférons : qu'est-ce que c'est ? Sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter le COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

cocheQu'est-ce que sont les interférons, et dans quelles pathologies sont-ils habituellement utilisés ?

Les interférons, ou IFN, sont de petites protéines produites naturellement dans le corps en réponse à une infection virale. Ils appartiennent à la famille des cytokines, dont la mission est de jouer le rôle de messager au sein du système immunitaire, dans le but d'organiser la défense de l'organisme face à une agression. Ils sont pourvus de propriétés anti-virales, immunomodulatrices (régulant le sytème immunitaire), et/ou antioncogéniques (combattant certains cancers) selon le sous-groupe auquel ils appartiennent.
Il existe trois types d'interférons (I, II, III) en fonction du récepteur sur lequel ils se fixent, eux-mêmes classés en sous-groupes. Certains d'entre eux sont utilisés en thérapeutique dans la prise en charge de certaines pathologies :

  • Les interférons de type I :
    IFNα : les IFNα-2a (ROFERON®) et IFNα-2b (INTRONA®) sont notamment utilisés dans le traitement des hépatites B et C, dans plusieurs lymphomes et leucémies, et dans certains cancers tels que le mélanome. l'IFNα-2a existe également sous forme pégylée (peginterféron α-2a) dans les traitements spécifiques de l'Hépatite B et C (PEGASYS®).
    IFNβ : les IFNβ sont tous utilisés dans la sclérose en plaques (SEP). Il existe l'IFNβ-1a (AVONEX®, REBIF®), et sa forme pégylée (PLEGRIDY®), et l'IFNβ-1b (BETAFERON®, EXTAVIA®).
  • Les interférons de type II :
    ils comprennent l'interféron gamma (INFγ). L'IFNγ-1b (IMUKIN®), est utilisé dans les infections graves en cas de granulomatose septique chronique ou d'ostéoporose maligne sévère.
  • Les interférons de type III :
    ils sont composés des interférons lambda (IFNλ). Ils ne sont pas utilisés en thérapeutique.
coche Les interférons sont-ils efficaces pour traiter ou prévenir le COVID-19 ?
De par leurs propriétés anti-virales, les interférons font l'objet de nombreuses études cliniques relatives à la prise en charge du COVID-19, dû à une infection par le virus SARS-Cov2.
Il s’agit essentiellement des Interférons de Type 1. Les autres ne sont pas étudiés.

doigt Les résultats de deux de ces études ont été récemment publiés :
  • La première (1) est une étude multicentrique (qui s'est déroulé dans plusieurs hôpitaux), en ouvert (les patients et les médecins avaient connaissance des traitements donnés aux patients). 
Cette étude a comparé le délai de négativation des RT-PCR sur des prélèvements naso-pharyngés entre deux groupes de patients, c'est à dire le délai nécessaire pour que le virus SARS-Cov-2 ne soit plus excrété. Le premier groupe, ou groupe témoin, était traité par l'association d'antiviraux lopinavir+ritonavir, tandis que l'autre groupe, ou groupe combinaison, était traité par cette même association, avec en plus un autre antiviral, la ribavirine, et par de l'IFNβ-1b. Les résultats ont montré que les prélèvements naso-pharyngés du groupe traité par la combinaison se sont négativés plus rapidement (médiane à 7 jours) que ceux du groupe témoin (médiane à 12 jours). Aucun décès n'est survenu au cours de cette étude, et les effets indésirables n’ont pas différé entre les deux groupes (en termes de nature, de gravité, de fréquence, et de durée de l’effet indésirable). Seul un patient du groupe témoin est sorti d’étude prématurément en raison d’un effet indésirable grave.
  • La seconde (2) est une étude exploratoire chinoise dans laquelle ces mêmes délais de négativation des RT-PCR ont été comparés (entre autres) chez trois « groupes » de patients : traitement par IFNα-2b seul, traitement par umifénovir (traitement antigrippal non utilisé en France) seul, ou association de ces deux traitements. Dans cette étude, le délai de négativation des RT-PCR semble plus court dans les groupes traités par IFNα-2b seul ou associé à l’uméfénovir, comparé au groupe traité par l’uméfénovir seul. Attention cependant, ce type d’étude ne permet pas de conclure, d’autant plus que les groupes n’étaient pas comparables (notamment au niveau de l’âge des patients).n conclusion, les résultats obtenus sur un critère virologique doivent être confirmés par la réalisation d’études de plus grande ampleur, réalisées en double aveugle (ni le patient ni le médecin a connaissance du traitement pris par le patient), et évaluant des critères cliniques et pas seulement virologiques, afin d’évaluer l’intérêt potentiel de ce médicament chez des patients infectés par le COVID-19.

attention32Dans ces deux études, il n’est pas possible de conclure sur des éléments cliniques tels que l’amélioration clinique, la guérison, ou la mortalité.

 

Pour en savoir plus:
- Sur les essais cliniques en cours  dans la prise en charge du COVID-19: consultez la question #020.
- Sur les bases méthodologiques des essais cliniques : consultez la question #136.

Références :

(1) https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31042-4/fulltext
(2) https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01061/full
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302059?via%3Dihub

#161 J'ai entendu parler de repositionnement de médicaments en tant que traitement possible du COVID-19, pouvez-vous m'expliquer ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts

doigt C’est une démarche qui consiste à évaluer un médicament dans une autre indication que celle pour laquelle il est déjà commercialisé.

Démarche utilisée fréquemment dans les maladies rares mais pas uniquement, elle permet de s’appuyer sur les connaissances pharmacologiques déjà obtenues avec ce médicament et donc d’étudier ses bénéfices et ses risques avec moins d’incertitudes, d’inconnues qu’une nouvelle molécule chimique.

attentionCependant repositionner un médicament dans une autre maladie nécessite d’avoir démontré, lors de la phase pré-clinique (donc sur des tests en laboratoire et sur des modèles animaux de cette autre maladie) que ce médicament est un candidat potentiel dans cette autre maladie.
Il faudra également démontrer lors de l’étude clinique de phase 2, sur un petit groupe de malades atteints de cette autre maladie, quelle est la dose, parmi celle testée, qui est la plus prometteuse en termes de bénéfice sur les symptômes de la maladie et la mieux tolérée.
La phase 3, sur un échantillon plus important de patients permettra de confirmer l’efficacité de ce médicament et de surveiller les effets indésirables dans cette nouvelle maladie afin d’évaluer la balance bénéfice / risque.

Comme la façon de prendre un médicament est souvent différente en fonction des maladies/symptômes en termes de dose, de durée, quelque fois même de voie d’administration, son profil d’effets indésirables dans cette autre maladie peut être lui aussi différent.

attention De nouveaux effets indésirables peuvent ainsi émerger ou des effets indésirables déjà connus peuvent survenir avec une fréquence différente.

#162 J’entends parler de recherche interventionnelle, non interventionnelle, rétrospective… Qu’est-ce que cela veut dire ?

doigt Cette vidéo et cette FAQ complètent la FAQ sur l'interprétation des résultats des études cliniques, en se concentrant sur les différents types de protocoles de recherche

 La FAQ

01-Qu’est-ce que la recherche clinique ?

La recherche clinique comprend l’ensemble des études scientifiquesréalisées sur l’Homme dans le but de développer les connaissances biologiques ou médicales.
La recherche clinique comprend les essais cliniques, qui évaluent les nouveaux médicaments, mais également des études dont l’objectif est d’identifier les facteurs de risque des maladies, d’évaluer leur pronostic, de comparer des stratégies diagnostiques, etc.
Depuis 2012, la recherche clinique est encadrée par la loi Jardé.
On parle dorénavant de « recherches impliquant la personne humaine (RIPH) », recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales (Article L1121-1 du Code de la Santé Publique).
Ces recherches ont été classées en 3 catégories, en tenant compte de la nature de l'intervention nécessaire à la recherche (si celle-ci modifie ou non la prise en charge habituelle des participants), et du niveau de risque et de contraintes pour les personnes qui acceptent d’y participer. On distingue ainsi 3 catégories

  • Recherches interventionnelles
  • Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes
  • Recherches non interventionnelles

02-Quels sont les différentes catégories de recherche ?

Les recherches interventionnelles (Catégorie 1)

Les recherches interventionnelles impliquent une intervention non dénuée de risque pour les personnes qui y participent, et non justifiée par leur prise en charge habituelle.
Elles concernent les médicaments, des actes chirurgicaux, des dispositifs médicaux, des thérapies cellulaires ou géniques et aussi des produits non médicaux (par exemple des denrées alimentaires).

Les recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes (Catégorie 2)

Les recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes peuvent comporter l’utilisation de produits de santé ou de médicaments dans les conditions habituelles d’utilisation, s’ils ne font pas spécifiquement l’objet de la recherche. On peut y pratiquer des actes peu invasifs (prélèvement veineux sanguins de volume limité, imagerie non invasive…).
Les recherches portant sur un médicament sont exclues des recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes. Toute recherche qui porte sur un médicament est nécessairement une recherche interventionnelle.

Les recherches non interventionnelles (Catégorie 3)

Ce sont les recherches qui ne comportent aucun risque ni contrainte, ne modifient pas la prise en charge des participants et dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. Elles sont également désignées par les termes « recherches observationnelles ».
Par exemple, elles peuvent porter sur l’observance des traitements, la surveillance d’un médicament après sa mise sur le marché, les pratiques d’un centre de soins comparées à celles d’un autre…

 En résumé :

typesrecherche2

03-Qui autorise ces recherches ?

Ces recherches doivent recevoir un certain nombre d’autorisations AVANT de débuter.

Dans tous les cas, ces recherches doivent :
  • être portées par un promoteur qui en assure la gestion, veille au respect des bonnes pratiques garantissant l’intégrité de l’étude et vérifie que le financement est acquis.
  • avoir obtenu l'avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP)
Les recherches de catégorie 1 nécessitent de plus :
  • une autorisation de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) ou respecter une méthodologie de référence (MR001) concernant le traitement des données à caractère personnel des personnes impliquées.
  • une autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).
  • la souscription d’une assurance par le promoteur.
  • l’information des personnes impliquées dans la recherche et le recueil de leur consentement écrit, qui est libre, éclairé et révocable à tout moment.
Les recherches de catégorie 2 nécessitent de plus :
  • une autorisation de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) ou respecter une méthodologie de référence (MR001 ou MR003) concernant le traitement des données à caractère personnel des personnes impliquées.
  • Une information de l’ANSM de l’avis rendu par le comité de protection des personnes, sans qu’une autorisation ne soit requise de sa part.
  • la souscription d’une assurance par le promoteur.
  • l’information des personnes impliquées dans la recherche et le recueil de leur consentement exprès, c’est-à-dire oral, qui est libre, éclairé et révocable à tout moment.
Les recherches de catégorie 3 nécessitent de plus:
  • recevoir une autorisation de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) ou respecter une méthodologie de référence (MR001) concernant le traitement des données à caractère personnel des personnes impliquées.
  • Une information de l’ANSM de l’avis rendu par le comité de protection des personnes, sans qu’une autorisation ne soit requise de sa part.
  • l’information des personnes impliquées dans la recherche et le recueil de leur non opposition à l’utilisation des données recueillies.

En résumé :

Recherches interventionnelles
(Catégorie 1)

Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes
(Catégorie 2)

Recherches non interventionnelles
(Catégorie 3)

Avis favorable d’un CPP

Autorisation de l’ANSM

Transmission à l’ANSM de l’avis favorable du CPP

MR001 ou autorisation CNIL

MR001 ou MR003 ou autorisation CNIL

Assurance nécessaire

Pas d’assurance

Information par l’investigateur

Informations résumées dans un document remis au participant

Consentement écrit des participants

Consentement exprès des participants

Non opposition des participants

04-Qu’appelle-t-on le consentement des participants ?

Les recherches sont menées sous la direction d’un investigateur (médecin, professionnels de santé ou personne qualifiée dans le domaine concerné par la recherche) qui doit :

  • informer les personnes sollicitées pour participer à une étude sur l’objectif de la recherche, sa méthodologie, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles, le droit de refuser de participer et celui de retirer son consentement à tout moment,
  • recueillir leur accord de participation à l’étude et s’assurer qu'elles ont bien compris les informations données. Cet accord peut être un consentement (écrit pour les recherches de catégorie 1, « exprès », c’est-à-dire oral, pour les recherches de catégorie 2) ou une non-opposition à l’utilisation des données recueillies (pour les recherches de catégorie 3).

05-Comment fait-on si les personnes ne sont pas en état de donner leur consentement, par exemple en réanimation ?

En cas de situation d’urgence qui ne permet pas de recueillir le consentement de la personne, le protocole doit prévoir de solliciter le consentement de la personne de confiance ou des membres de la famille s’ils sont présents.
Une dérogation à cet accord des proches est possible en cas d’urgence vitale immédiate.
Dans les deux cas, il faut :

  • Informer dès que possible le participant, les membres de la famille ou la personne de confiance, et demander un consentement de poursuite.
  • Informer du droit d’opposition à l’utilisation des données déjà recueillies.

Si le participant ne peut pas donner son accord par écrit (handicap moteur, personne illettrée, …), son consentement oral est suffisant.
Pour les personnes souffrant d’une maladie d’Alzheimer ou autre trouble cognitif, il revient au tuteur de donner l’accord pour cette recherche.

En résumé :

   

Situation d’urgence

Situation d’urgence vitale immédiate

Impossibilité à consentir par écrit

Inclusion

Participant

Inclusion sans accord préalable

Inclusion sans accord préalable

Obtention de l’accord oral

Si proche présent

Obligation de sollicitation de l’accord

Pas d’obligation à sollicitation

Attestation écrite

Si proche absent

Inclusion possible

Inclusion possible

Non applicable

Poursuite

Proche

Information et accord dès que possible

Information et accord dès que possible

Non applicable

Participant

Information et accord dès que possible et apte

Information et accord dès que possible et apte

06-Je souhaite en savoir plus sur les études non interventionnelles : cas-témoins, cohorte… Qu’est-ce que c’est ?

Les études non-interventionnelles ou observationnelles ou épidémiologiques ont pour objectif d’évaluer les problèmes de santé dans les populations et leurs déterminants. Elles peuvent aussi permettre d’évaluer l’impact d’une intervention en santé en étudiant par exemple l’effet d’un programme de prévention ou de dépistage dans une population.

doigt On distingue différents types d’études épidémiologiques avec des méthodologies variables selon l’objectif recherché.
  • Les études épidémiologiques descriptives ont pour objectif l’étude de la répartition ou l’apparition d’une maladie dans une population. Dans ces études, un seul groupe est étudié, échantillon issue de la population d’intérêt, et si possible représentatif de celle-ci.
    • L’état de santé d’une population est décrit par des études transversales afin d’évaluer la prévalence, c’est-à-dire le nombre de personnes touchées par une maladie, dans une population cible. Les données sont recueillies à un instant T, il n’y a pas de suivi. Elles permettent d’établir des relations entre divers paramètres sans pouvoir affirmer qu’il existe une relation causale entre eux.
    • L’enregistrement de nouveaux cas de maladie pendant une période est décrit par les études d’incidence. Par exemple, les autorités de santé recueillent chaque hiver les cas de grippe déclarés par des médecins généralistes pour suivre l’épidémie.

On peut comparer la prévalence au volume d’eau contenu dans une baignoire, et l’incidence au débit du robinet remplissant cette baignoire.
Le volume d’eau contenu dans cette baignoire dépend du débit d’eau du robinet : plus le débit est fort, plus la baignoire se remplit vite.
Mais il dépend aussi de la quantité d’eau qui fuit de cette baignoire, qui correspondent aux personnes qui étaient malades mais ne le sont plus, soit parce qu’elles ont guéri, soit parce qu’elles sont décédées. La fuite d’eau est importante si la maladie guérit vite ou si elle est rapidement mortelle, alors qu’elle est faible si la maladie n’est pas mortelle mais non curable (le VIH par exemple).

baignoire

  • Les études épidémiologiques analytiques cherchent à identifier une association entre différents paramètres et les maladies. Elles peuvent être prospectives, c’est-à-dire que l’on recueille les éléments survenant après l’inclusion dans l’étude, rétrospectives, c’est-à-dire que l’on recueille des éléments survenus avant la mise en place de l’étude, ou historiques, c’est-à-dire décidées a posteriori sur des bases constituées de façon prospective (par exemple les bases de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie).
    • Les études cas/témoins:

Deux groupes sont constitués en fonction de leur état de santé : un groupe de personnes atteintes de la maladie étudiée, l’autre de personnes indemnes.
Les études cas/témoins comparent ces groupes en recherchant dans les deux groupes l’exposition à un facteur supposé causal.
Comme on étudie une maladie déjà déclarée, ces études sont forcément rétrospectives.
Les deux groupes doivent être comparables, à part pour la maladie étudiée.
Par exemple : on peut chercher le rôle du tabac dans le cancer de la vessie en comparant le pourcentage et l’ancienneté de fumeurs dans la population ayant un cancer et dans une population identique (âge, sexe, profession…) mais indemne.
Ces études ont un faible niveau de preuve, car les résultats dépendent principalement des témoins choisis.
Elles sont utiles lorsque les études de cohorte ne sont pas possibles, pour les maladies rares par exemple. En effet, si on cherche à étudier une maladie ne touchant qu’une personne sur 10000, on aurait trop peu de cas même dans une cohorte de 20000 personnes par exemple pour avoir des données fiables.

    • Les études de cohorte :

Elles comparent l’incidence, c’est-à-dire la survenue, d’événements bien définis dans deux populations suivies pendant un temps donné, l’une exposée à un facteur et l’autre non.
Les deux groupes doivent être comparables pour limiter les facteurs de confusion (sauf pour l’exposition étudiée).
Elles fournissent un meilleur niveau de preuve que les études cas/témoins, mais elles ne sont pas réalisables pour des événements rares ou retardés car il faudrait une population très importante ou une durée de suivi très prolongée.
Par exemple : on peut étudier la survenue d’une maladie auto immune après la vaccination contre le papillomavirus (HPV) en comparant une population vaccinée à une population non vaccinée.

Parmi ces études, on trouve :

      • Les cohortes prospectives: on étudie la survenue d’une maladie dans deux populations après le début de l’étude. Elles nécessitent un suivi long mais il y a peu de données manquantes grâce au recueil systématique.
        Elles ne sont pas réalisables si on veut savoir l’impact de facteurs sur une maladie qui survient après des dizaines d’années.
      • Les cohortes rétrospectives:
        On inclut un seul groupe de patient (une cohorte) et on recherche des éléments dans le dossier des patients.
        Par exemple, on inclut tous les patients hospitalisés dans un service de réanimation une certaine année et on cherche un lien entre la mortalité et un marqueur biologique.
        Il y a souvent des données manquantes, car les données n’ont pas été recueillies dans le but de faire une étude, donc de façon non systématique.
        Elles sont utiles pour les maladies qui se déclarent au bout de plusieurs années, où le suivi serait trop long et donc difficile à réaliser en prospectif.
      • Les études historiques :
        Ce sont les études réalisées sur les bases médico-administratives (base de la sécurité sociale, des instituts de veille sanitaire, etc.).
        Ces études sont rétrospectives, car la collecte des données est antérieure à l’étude, mais le recueil systématique et prospectif a permis d’obtenir des données de qualité. Il faut en revanche que ces bases de données contiennent les variables d’intérêt.
En résumé

typesrecherche3

07-Conclusion

doigtToutes ces études sont indispensablespour pouvoir faire avancerles connaissancesdans le milieu de la santéet le choixdu type d’étude dépendde ce que l’on cherche à démontrer.
attention32Nous devons tous nous sentir concernés et accepter ces études pour pouvoir faire bénéficier les générations suivantes.

#164 La prise de DEXAMETHASONE améliore-t-elle l’état clinique des patients atteints de COVID 19 hospitalisés en réanimation avec atteinte respiratoire grave ?

 La Dexamethasone est un analogue des hormones glucocorticoïde, ayant les mêmes effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.

De façon générale, hors période d‘épidémie COVID-19, la Dexamethasone est parfois utilisée dans les syndromes de détresse respiratoire aigüe (SDRA) en réanimation. Une étude interventionnelle randomisée espagnole publiée en février 2020 a montré que la Dexaméthasone réduisait significativement la durée de la ventilation mécanique et la mortalité chez les patients atteints d'un SDRA modéré à grave, hospitalisés en réanimation (1).

Dans le cadre de l’épidémie COVID 19, l’étude RECOVERY (pour plus d’information voir la question #020) a étudié, entre autres, l’effet de la Dexamethasone à petites doses. Au total, 2104 patients ont été randomisés pour recevoir 6mg de Dexaméthasone une fois par jour (soit par voie orale, soit par injection intraveineuse) pendant dix jours et ont été comparés à 4321 patients bénéficiant des soins habituels. Un comité de presse publié le 16/06/20 à propos cette étude indique que la Dexaméthasone réduirait d'un tiers les décès chez les patients ventilés et d'un cinquième chez les autres patients recevant uniquement de l'oxygène (2).

Ces données tendent à montrer que la Dexamethasone à faible posologie serait bénéfique chez les patients atteints de COVID 19 avec des signes respiratoires graves, bien qu’elles restent à confirmer par la publication complète de l’étude.

attentionIl est important de rappeler que la Dexamethasone ne doit pas être utilisée dans le traitement de l'infection COVID-19 en dehors d'un contexte d'hospitalisation et/ou de soins de réanimation et a fortiori hors de tout contrôle médical strict.

1 ) Villars et Al « Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial »
2) https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_v2final.pdf

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