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Evaluation de nouveaux traitements

#019 La chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont-elles efficaces pour prévenir ou traiter l’infection par COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

doigt L’essentiel de la question (mise à jour le 06 Juillet 2023) :

  • A l’heure actuelle, les données disponibles concluent que l’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours, de l’aggravation de la maladie, ni à une amélioration des symptômes. En revanche, elle pourrait augmenter la durée d’hospitalisation, le risque de recours à la ventilation mécanique invasive, ainsi que le risque de survenue d’effets indésirables liés au traitement
  • Les données disponibles suggèrent également que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine utilisées en association avec l’azithromycine ne sont pas cliniquement efficaces pour traiter le COVID-19, ni pour prévenir l’infection chez les sujets à risque.
  • Concernant l’hydroxychloroquine en utilisation seule, plus de 300 études ont vu le jour, mais seulement 35 essais étaient randomisés et contrôlés. Parmi eux, 9 seulement portent sur un effectif de plus de 100 patients. Plusieurs méta-analyses actualisent régulièrement leurs résultats avec les données les plus récentes (par exemple le projet Covid-NMA, porté par l’AP-HP et la collaboration Cochrane: www.covid-nma.com/ ; ou le projet meta-evidence.org, porté par l’Université et le CHU de Lyon ).
  • En l’absence de bénéfice démontré à ce jour, il ne faut pas exposer inutilement les patients à un sur-risque d'évènements indésirables, notamment cardiaques, décrits avec ces médicaments chez les patients atteints de COVID-19.
  • En ce sens, le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) a d'abord recommandé de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine, seule, ou en association à un macrolide, pour le traitement de la COVID-19 chez les patients pris en charge à domicile ou à l’hôpital, quel que soit le niveau de gravité.
  • Puis,  l'OMS et l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et du produit de santé (ANSM) ont décidé fin mai 2020 de suspendre les nouvelles inclusions de patients dans les études cliniques françaises évaluant l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la COVID-19.
  • Enfin, depuis le 21 octobre 2020, l’ANSM a rendu un avis défavorable à la mise en place d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour l’hydroxychloroquine seule ou en association pour le traitement ou la prévention de la maladie COVID-19

doigt Résultats des principales études disponibles à ce jour :

1. Etudes in vitroou chez l'animal

La chloroquine, un antipaludique, et son dérivé l’hydroxychloroquine (se reporter à la question #018) utilisé dans certaines maladies auto-immunes, ont montré une activité sur des cellules infectées par le coronavirus SARS-CoV-2 in vitro (donc en laboratoire) (Wang et al., 2020, Cell Research ;Yao et al., 2020, Clinical Infectious Diseases ; Al-Kofani et al., 2020, CPT). Si ces données ont ouvert des perspectives encourageantes, elles ne prouvent pas que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont efficaces pour la prise en charge des patients infectés. . Ces études ont eu lieu sur des cellules Véro, c’est-à-dire des cellules rénales de singe (cf.  question #169 J’ai vu qu’un médicament avait une activité contre le SARS CoV2 in vitro sur des cellules Vero et pourrait être actif contra la COVID. Qu’en penser ?)

  • Début juillet, une étude publiée dans Nature (Hoffman et al, 2020)  s’intéresse à l’effet de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine sur les cellules humaines pulmonaires. Pour ce faire, elle compare l’inhibition par la chloroquine et l’hydroxychloroquine de l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules rénales d’une part, et dans les cellules pulmonaires d’autre part. Pour entrer dans les cellules pulmonaires, le SARS-CoV-2 est dépendant du gène TMPRSS2, gène exprimant une enzyme, la protéase transmembranaire 2. In vitro, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont effectivement inhibé l’entrée du virus dans les cellules rénales Véro ne possédant pas le gène TMPRSS2. En revanche, aucune inhibition n’a été observée chez les cellules pulmonaires, possédant le gène TMPRSS2. La chloroquine et l’hydroxychloroquine ne bloquent pas efficacement l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules humaines.
  • Fin juillet, une étude publiée dans Nature (Malsonnasse et al. 2020)  fait part de ses résultats sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez le macaque au préalable infecté par le SARS-CoV-2. Aucune activité antivirale ni aucune efficacité clinique du traitement par hydroxychloroquine n’a été démontré et ce quel que soit le moment d’introduction du traitement dans le stade de la maladie, et malgré des concentrations plasmatiques élevée d’hydroxychloroquine. Ces résultats sont cohérents avec les résultats obtenus chez l’homme.
2. Principales études cliniques sur l’hydroxychloroquine utilisée seule .

Note: pour une analyse complète, se référer aux sites de métanalyse dynamique déjà mentionnées:   projet Covid-NMA et meta-evidence.org, qui permettent le recueil de l’ensemble des études cliniques portant sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement de la covid-19, avec des mises à jour régulières

  • Mi-mars 2020 (Million et al., 2020, Travel Med Infect Dis. ; Gautret et al., 2020, Int J Antimicrob Agents.) : les premières données françaises portant sur peu de patients et sans comparateur (c’est-à-dire un groupe de patients suivis de la même manière mais qui n’auraient pas reçu le traitement), ne permettent pas de conclure quant à un potentiel bénéfice
  • Le 14 mai 2020 (Mahevas et al., 2020, BMJ): une autre étude française a recueilli les données de 84 patients traités par hydroxychloroquine dans 4 hôpitaux (le traitement a été reçu dans les 48 heures suivant l’hospitalisation), et les a comparées aux données de 89 patients non traités par hydroxychloroquine, sans tirer au sort qui recevrait ou non le traitement (ce qui est une faiblesse méthodologique). Cette étude ne montre pas de différence entre les groupes quant au risque de passage en soins intensifs ou de décès. Environ 10% des patients traités par hydroxychloroquine ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables cardiaques.
  • Le 14 mai 2020 (Geleris et al., 2020, NEJM): sur le même principe (comparaison sans tirage au sort), une étude américaine menée chez des patients hospitalisés n'a pas montré de bénéfice clinique, mais a décrit une augmentation de la mortalité chez les patients traités par hydroxychloroquine par rapport à ceux n'ayant pas reçu d'hydroxychloroquine.
  • Le 14 mai 2020 (Tang et al. 2020, BMJ): une étude chinoise intégrant un groupe contrôle (comparateur), avec tirage au sort pour déterminer qui reçoit l’hydroxychloroquine et qui ne la reçoit pas, a inclus 75 patients hospitalisés pour une infection COVID-19 dans chaque groupe. Les résultats ne montrent pas de différence significative entre les groupes concernant la proportion de patients porteurs du virus à 28 jours (résultat principal) ou la disparition des symptômes (résultat secondaire). 
    Chez les patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, 30% ont présenté des effets indésirables. L’évènement le plus rapporté est la diarrhée (10% des patients). Chez deux patients, le traitement par hydroxychloroquine a été interrompu après la survenu d’un effet indésirable (l’un pour trouble de la vision, l’autre pour pharyngalgie nécessitant une ré-hospitalisation)
  • Le 26 mai (Mitjà et al. 2020, Clin Infect dis) : Il s’agit d’un essai randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert, intégrant 293 patients répartit en deux bras : 157 patients reçoivent des soins standards et 136 reçoivent soins standards en association avec de l’hydroxychloroquine. Les doses reçus sont détaillés dans le tableau récapitulatif des essais, en fin de page. Aucune différence significative n’a été constaté dans la réduction de la charge virale. L’administration d’HCQ n’a pas entraîné ni de réduction de la durée d’hospitalisation ni de raccourcissement du délai de résolution complète des symptômes. Chez les patients atteins de COVID-19, aucun bénéfice de l’HCQ n’a été observé.
    En revanche, 72% des patients recevant de l’hydroxychloroquine ont présenté au moins un effet indésirable (EI) (contre 8.7% des patients du groupe soins standards). Les EI les plus fréquents étaient des troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, douleurs abdominales), suivis par des troubles du système nerveux (somnolence, maux de tête, goût métallique)
  • Une étude publié le 16 juillet (Skipper et al.  Annals of Internal Medicine 2020) s’intéresse à l’impact de l’hydroxychloroquine sur l’évolution des symptômes de patients ayant été testé positifs au COVID-19, par PCR mais ne requérant pas d’hospitalisation ). il Il s’agit d’une étude en double aveugle, contrôlée vs placebo. Parmi les 491 patients inclus dans l'étude et symptomatiques, 81 % ont été testés positifs pour COVID-19 par PCR. 244 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 247 un placebo. L'évolution de la gravité des symptômes sur 14 jours n'a pas été différente entre les groupes hydroxychloroquine et placebo (différence de gravité des symptômes : relative, 12 % ; absolue, -0,27 point [95 % IC, -0,61 à 0,07 point] ; P = 0,117). Au bout de 14 jours, 24 % (49 sur 201) des participants recevant de l'hydroxychloroquine présentaient des symptômes permanents, contre 30 % (59 sur 194) pour le placebo (P = 0,21). Des effets indésirables des médicaments sont apparus chez 43 % (92 sur 212) des participants recevant l'hydroxychloroquine contre 22 % (46 sur 211) recevant le placebo (P < 0,001). Cette étude conclue en l’absence de réduction des symptômes du COVID-19 chez les patients traités par hydroxychloroquine comparativement à ceux recevant le placebo.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine seule, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine. 
    En revanche, plus d’effets indésirables ont été observés chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine + azithromycine (39.3%), ou de l’hydroxychloroquine seule (33.7%), par rapport à ceux ayant reçu de l’azithromycine seule (22.6%), L’allongement de l’intervalle Qtc était l’évènement indésirable le plus fréquent chez les patients recevant l’association hydroxychloroquine + azithromycine. L’élévation des enzymes hépatiques était plus fréquente chez les patients recevant l’association hydroxychloroquine + azithromycine.
  • Le 8 Octobre, l’essai Recovery publie ses résultats définitifs (The RECOVERY Collaborative Group; Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19, NEJM). Cette étude conclue quel’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours. En revanche, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et à un risque accru d’évolution vers une ventilation mécanique invasive ou le décès. Recovery est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert, comparant différents traitements aux soins habituels chez les patients COVID-19. Un total de 1561 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine et comparée à 3155 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard). 
    Au total, 418 (26,8 %) patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine et 788 (25,0 %) patients ayant reçu les soins habituels sont décédés dans les 28 jours (rapport de taux de 1,09 ; intervalle de confiance [IC] de 95 % de 0,96 à 1,23 ; P=0,18). Des résultats cohérents ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis. Les patients sous hydroxychloroquine avaient moins de chances de sortir vivants de l'hôpital dans les 28 jours (59,6 % contre 62,9 % ; rapport de taux 0,90 ; IC à 95 % 0,83-0,98), et ceux qui n'étaient pas sous ventilation mécanique invasive à l’inclusion avaient plus de risques d’être lis sous ventilation mécanique invasive ou de décéder au cours de l’hospitalisation (30,7 % contre 26,9 % ; rapport de risque 1,14 ; IC à 95 % 1,03-1,27). Il n'y a pas eu d'excès de nouvelles arythmies cardiaques majeures.
  • Le 15 octobre, l’essai Solidarity conduit par l'OMS publie ses résultats en pré-print. Cette étude conclue que l’hydroxychloroquine n’est pas associé à une réduction de la mortalité.  Au total, 954 patients ont reçu de l’hydroxychloroquine. Les ratios de taux de mortalité entre les patients ayant reçu de l’hydroxychlorquine et les patients ayant reçu les soins standards sont les suivants : RR=1,19 (0,89-1,59, p=0. 23 ; 104/947 (bras hydroxychloroquine) contre 84/906 (bras contrôle). Le recours à l’hydroxychloroquine n’a pas réduit le début de la ventilation, ni la durée d’hospitalisation.
  • Le 9 novembre, les résultats de l’étude ORCHID ont été publiés dans le JAMA (Self et al., JAMA 2020) : étude multicentrique dans 34 hôpitaux aux Etats-Unis, en aveugle, contre placebo, dans une population de patients testés positifs au SARS-CoV2 par PCR et nécessitant une hospitalisation. Le but était d’évaluer le statut clinique à 14 jours après randomisation selon une échelle allant de 1 (décès) à 7 (sortie d’hospitalisation et capable de mener des activités de la vie quotidienne normalement). Parmi 479 patients, le statut clinique à 14 jours n’était pas différent chez les patients traités par hydroxychloroquine de ceux recevant le placebo. Il n’existe pas non plus de différence significative sur la mortalité à 28 jours dans les deux groupes (10,4% dans le groupe traité par hydroxychloroquine et 10.6% dans le groupe contrôle). Concernant les effets indésirables, à 5 jours après la randomisation, 50 effets indésirables dont 30 graves sont apparus dont 18 parmi 14 patients dans le groupe traité par hydroxychloroquine et 12 parmi 11 patients du groupe contrôle. Cependant les effets indésirables graves ont été classés par les auteurs comme « probablement sans lien avec l’étude » ou «non liée à l’étude ».
  • Le 02 décembre 2020 Chen et al. (Plos One 2020)  publient les résultats d'une étude multicentrique dans 11 centres à Taiwan, chez des patients présentant une forme d’infection à la covid-19 de faible à modérée et traités par hydroxychloroquine à la posologie 400mg x 2/jour à J1 puis 200mg x1/jour de J2 à J7. D’une part étude prospective sur 33 patients traités par hydroxychloroquine versus 12 patients traités selon les « soins standards » et d’autre part étude rétrospective selon les mêmes modalités chez 28 patients traités par hydroxychloroquine et 9 patients selon les « soins standards ». Le critère de jugement principal était le temps de négativation de la PCR jusqu’à une limite de 14 jours, les auteurs n’ont pas retrouvé de différence significative entre les 2 groupes : 5 jours pour l’hydroxychloroquine versus 10 pour le groupe contrôle avec un p=0.40. A J14, on ne retrouve pas non plus de différence significative entre les 2 groupes sur le taux de négativation de la PCR : 81% dans le groupe traité versus 75% dans le groupe contrôle (p=0.70). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté pendant l’étude.
  • Une étude publiée le 26 janvier 2021 (Perez et al. Annals of Internal Medicine) s’est intéressée aux rapports de pharmacovigilance portant sur les effets indésirables suspectés liés à l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine de la base de données de la FDA (FAERS). Parmi 152201 rapports sur la période du 1er janvier 2018 au 30 septembre 2020, 21305 rapports concernant l’hydroxycloroquine et la chloroquine ont été analysés. Cette étude montre un doublement de la signalisation d’effets indésirables en 2020 (11493 versus 5131 en 2019 versus 4681 en 2018), les pays les plus concernés en 2020 étaient parmi les pays les plus touchés par la covid-19 (Canada, Etats-Unis, France, Espagne et Italie). Les effets indésirables rapportés étaient également plus sérieux (entrainant un décès, susceptible de mettre la vie en danger, d’entrainer ou de prolonger une hospitalisation ou une incapacité importante ou durable) et ont plus fréquemment entrainés un décès (5.1% en 2020 versus 3.1% en 2018 et 1.9% en 2019), avec une augmentation notamment des cas secondaires à des complications cardiaques.

3. Principales études sur l’hydroxychloroquine utilisée en association avec l’azithromycine (voir question #036) :

  • Le 11 mai 2020 (Rosenberg et al. 2020, JAMA) : cette étude américaine a comparé les données de patients hospitalisés ayant reçu de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine, ou l’association des deux, aux données de patients n’ayant pas reçu ces traitements. Les patients n’ont pas été tirés au sort pour savoir s’ils allaient recevoir ou non le traitement, et lequel (faiblesse méthodologique). Dans cette étude, la mortalité n’a pas été significativement différentes entre ces quatre groupes de patients.
  • Le 22 mai 2020 (Mehra et al., 2020, Lancet) : une étude observationnelle a tenté de réévaluer le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine, utilisées seules, ou en association à un macrolide.  attention Du fait de l'expression of concern du Lancet (3 juin)  et de  la rétraction de 3 auteurs (4 Juin 2020), cette étude n’apporte pas de données exploitables.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine
  • Une étude publiée en septembre (Furtado et al. 2020, The Lancet) évalue l’efficacité et la sécurité de l’azithromycine dans le traitement des formes graves de patient atteint de la COVID-19. C’est un essai randomisé, ouvert, qui compare un groupe recevant les soins standards (dont faisait partie l’HCQ à l’époque), et un groupe recevant l’association soins standard + AZT. Le critère de jugement principal était l’évolution de l’état clinique 15 jours après randomisation. Chez les patients atteints de COVID-19 grave, l’ajout de l’azithromycine au traitement standard (comprenant l’hydroxychloroquine), n’a pas amélioré les résultats cliniques. Les taux de survenue d’évènement indésirable n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes.
4. Hydroxychloroquine utilisée en prévention du COVID-19 :
  • Le 04 juin 2020 (Boulware et al, 2020, NEJM) : Il s’agit d’une étude nord-américaine randomisée, en double-aveugle, contre placebo, qui a pour objectif d’évaluer le rôle de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la COVID-19, chez les patients à risque. 821 sujets sains asymptomatiques ayant été en contact avec une personne contaminée ont été répartis en deux groupes, l’un recevant de l’hydroxychloroquine et l’autre un placebo, administrés dans les 4 jours après l’exposition et avant que les symptômes ne se développent. A la fin de l’étude, il n’y avait pas de différence significative entre les proportions de patients développant la COVID-19 de chacun des deux groupes. En revanche, les patients traités par hydroxychloroquine ont rapporté plus d’effets indésirables (non graves) que le groupe placebo.
  • Le 30 septembre 2020 (Abella et al, 2020, JAMA Intern Med) : Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la transmission du SARS-CoV-2 chez les professionnel de santé travaillant en milieu hospitalier et exposés à des patients atteints de la COVID-19. L’essai a inclus 132 professionnels de santé dont 125 étaient initialement asymptomatiques et avaient des résultats de PCR au SARS-CoV-2 négatifs après écouvillonnage nasopharyngé. Les participants répartis en deux groupes, recevaient soit 600 mg d’hydroxychloroquine par jour, soit un placebo (bras contrôle). Il n’y a pas eu de différence significative des taux d’infections entre les participants ayant reçu de l’hydroxychloroquine et ceux ayant reçu le placebo. L’hydroxychloroquine n’a pas montré de preuve d’efficacité dans la prévention de la transmission du SARS-CoV-2. En revanche, les participants recevant de l’hydroxychloroquine ont présenté plus d’effets indésirables (principalement à type de diarrhées).Le 17 octobre 2020 (Rajasingham and al, 2020, Clinical Infectious Diseases, en attente de publication) : il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de l’infection au SARS-CoV2 parmi des professionnels de santé travaillant en service de réanimation ou d’urgence et exposés à des patients COVID positifs. L’essai a inclus 1483 professionnels de santé en excluant les sujets ayant ou ayant déjà été atteints de la covid19. Les participants étaient répartis en trois groupes, recevaient soit 400mg d’hydroxychloroquine une fois par semaine, soit 400mg d’hydroxychloroquine deux fois par semaine, soit un placebo (bras contrôle). Il n’a pas été retrouvé de différence significative dans la prévention de la transmission du SARS-CoV2 parmis les trois groupes.
  • Le 17 octobre 2020 (Rajasingham and al, 2020, Clinical Infectious Diseases) : il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de l’infection au SARS-CoV2 parmi des professionnels de santé travaillant en service de réanimation ou d’urgence et exposés à des patients COVID positifs. L’essai a inclus 1483 professionnels de santé en excluant les sujets ayant ou ayant déjà été atteints de la covid19. Les participants étaient répartis en trois groupes, recevaient soit 400mg d’hydroxychloroquine une fois par semaine, soit 400mg d’hydroxychloroquine deux fois par semaine, soit un placebo (bras contrôle). Il n’a pas été retrouvé de différence significative dans la prévention de la transmission du SARS-CoV2 parmis les trois groupes. Des effets indésirables non graves ont été rapportés chez 21% des patients dans le groupe contrôle, 31% dans le groupe traité une fois par semaine et 36% dans le groupe traité deux fois par semaine.
  • Le 5 novembre 2020 (Rentsch and al, 2020, Lancet Rheumatal) : il s’agit d’une étude observationnelle réalisée en Angleterre sur une cohorte de 194637 patients suivis pour un lupus systémique ou une polyarthrite rhumatoïde et traités ou non par hydroxychloroquine au long cours (depuis 6 mois au moins) dont le but était d’évaluer l’effet de l’hydrochloroquine sur la prévention de la mortalité liée à la covid-19. Cette étude n’a pas retrouvé d’effet positif ou négatif de la préexposition à l’hydroxychloroquine sur la mortalité liée au SARS CoV2 (0.23% de mortalité chez les patients sous hydroxychloroquine et 0.22% chez les patients non traités par hydroxychloroquine).
  •  Le 31 mai 2023 (Hong and al, BMJ Open) : il s’agit d’une méta-analyse d’essais cliniques randomisés se basant sur 5 079 professionnels de santé. Une méta-analyse est l’agrégation des données de plusieurs études scientifiques, qui a pour objectif d’apporter des résultats plus précis que ceux de ces études prises individuellement. Celle-ci ne met pas en évidence de diminution d’infection par SARS-CoV-2 chez des professionnels de santé traités en prophylaxie par hydroxychloroquine.

attentionQuels sont les risques liés à l’usage d’hydroxychloroquine en dehors des essais cliniques ?

Il est également important de rappeler que l’emploi de ces médicaments, surtout en association avec l'azithromycine, fait courir des risques d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques. Plusieurs cas viennent d’être rapportés aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). Voir les informations publiées par le réseau français des CRPV.

La méta-analyse d’essais cliniques randomisés d’Axfors et al. publiée en 2021 retrouve un risque de décès supérieur de 11% chez les sujets traités par hydroxychloroquine. Dans la méta-analyse de Hong et al. citée précédemment, il est retrouvée une augmentation de 35% de survenue d’effets indésirables dans les essais cliniques randomisés évaluant l’hydroxychloroquine en prophylaxie chez des professionnels de santé. Plusieurs méta-analyses actualisent régulièrement leurs résultats avec les données les plus récentes. Parmi celles-ci, le projet Covid-NMA retrouve une augmentation de 83% de survenue d’effets indésirables dans les essais s’intéressant à l’utilisation prophylactique de l’hydroxychloroquine. Pour plus de précision sur ces effets indésirables, il est possible de consulter le réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance

Au total, l’ensemble des études permettent de conclure à une absence de bénéfice de l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la Covid-19. Elles montrent au contraire une augmentation de la survenue d’effets indésirables et de la mortalité hospitalière.

 Pour en savoir plus sur :
  • Les bases méthodologiques des essais cliniques : consultez la question #136
  • Les autres essais cliniques en cours sur les traitements du COVID-19 : consultez la question #020.
Références :

#020 Y a-t-il actuellement des études en cours pour tester des médicaments contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Oui, il y a aujourd’hui plusieurs milliers d’études de par le monde pour évaluer l’efficacité de différents médicaments dans la prise en charge de l’infection par le SARS-CoV-2.
Pour tout savoir sur l’interprétation des essais cliniques, vous pouvez consulter nos FAQ #136 et #162

Pour obtenir la liste des études en cours ou terminées portant sur la COVID-19, vous pouvez consulter la plateforme du registre international des études cliniques de l’OMS (en Anglais) à l’adresse suivante :  https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table(mise à jour chaque semaine), de même que la page https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19  

Pour avoir une vue synthétique (méta-analyse) des principaux résultats actuels, vous pouvez consulter le site metaevidence à l’adresse http://www.metaevidence.org/COVID19.aspx  

Vous pouvez également retrouver nos réponses concernant les traitements spécifiques ici https://sfpt-fr.org/covid-19/evaluation-de-nouveaux-traitements, ou en cliquant sur les liens ci-dessous :

  • Corticoïdes (dexamethasone) #164
  • Hydroxychloroquine #019
  • Interférons #160
  • Lopinavir/Ritonavir #099
  • Remdesivir #163
  • Vaccins #109
  • Tocilizumab, sarilumab, eculizumab, anakinra (modulateurs de la réponse immunitaire) #154
  • Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid®) #181

Références

#036 L'Azithromycine est-elle efficace pour prévenir ou traiter l'infection COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

L’azithromycine est un antibiotique utilisé depuis de nombreuses années, notamment dans certaines infections respiratoires bactériennes. Parfois, ces infections bactériennes surviennent secondairement comme une complication d’une infection virale préexistante. Mais l’azithromycine n’est pas efficace dans le traitement des infections virales [1] en première intention.

doigtSi elle a montré une activité sur certains virus in vitro , à l’heure actuelle, les données disponibles concluent clairement à l’absence de bénéfice spécifique de l’azithromycinedans la prise en charge des patients atteints de la COVID-19 [2,3,15] doigt2
Association azithromycine/hydroxychloroquine

Les données disponibles montrent clairement que l’hydroxychloroquine ne fait pas preuve d’efficacité ni seule (voire QR#19 ), ni en association avec l’azithromycine [3,4]. En revanche, cette association peut provoquer des effets indésirables cardiaques graves [5,6,7,8,9,10,11]. Une cohorte internationale a ainsi montré que le risque de décès d’origine cardiaque est augmenté lorsque ces deux médicaments sont associés [7]. Les articles publiés plus récemment confirment ces informations émises plus tôt  [12, 13].

  • Nous souhaitons également rappeler que le mauvais usage des antibiotiques accroît le risque d’apparition de résistances aux antibiotiques [14]. Pour plus d’informations sur ces résistances aux antibiotiques, vous pouvez consulter la question #081.

Pour en savoir plus sur les effets indésirables cardiaques de l'azithromycine :

Au niveau cardiaque, la classe des macrolides (azithromycine, érythromycine, clarythromycine, télithromycine…) bloque certains canaux qui transportent le courant électrique. Si l’azithromycine a été associée à un degré moindre de blocage comparativement aux autres macrolides, (mais dans l’unique publication le stipulant), ils présentent tous un risque identique de prolonger la durée de l’intervalle QT, sur l’électrocardiogramme, témoin d’un risque de troubles du rythme cardiaque, dont des torsades de pointes. Ce risque est majoré en cas d’association à d’autres médicaments allongeant cet intervalle, comme par exemple l’hydroxychloroquine (voir les questions #019 et #129), mais aussi en cas d’hypokaliémie (faible taux de potassium), hypomagnésémie (faible taux de magnésium) ou encore de bradycardie (fréquence cardiaque basse). Les femmes semblent également être plus à risque. A fortes doses l’azithromycine inhibe aussi d’autres courants électriques au niveau du cœur, avec pour conséquences des bradycardies, et modifie d’autres paramètres de l’électrocardiogramme. 

Références :
  1. https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/coronavirus/documents/azithromycine-et-covid-19.pdf
  2. Gautret P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19 : results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, Juillet 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
  3. Rosenberg E. et la. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with Covid-19 in new York State. JAMA. Mai 2020. https://doi:10.1001/jama.2020.8630
  4. A.B. Cavalcanti, et al. hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate Covid-19. NEJM. Juillet 2020. https://doi:10.1056/NEJMoa2019014
  5. https://www.rfcrpv.fr/hydroxychloroquine-et-azithromycine/
  6. Borba M, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv. Avril 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424
  7. Lane JCE, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, inlight of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self- controlled case series study. medRxiv. Avril 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20054551
  8. Chorin E, et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv. Avril 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.02.20047050
  9. Drici, M.-D., et al .Cardiac Actions of Erythromycin. JAMA. 1774. https://doi:10.1001/jama.280.20.1774
  10. Cardiovascular Risks with Azithromycin. (2013). New England Journal of Medicine. https://doi:10.1056/nejmc1306999  
  11. Zhang, M., et al. Electrophysiologic Studies on the Risks and Potential Mechanism Underlying the Proarrhythmic Nature of Azithromycin. Cardiovascular Toxicology. 2017. https://doi:10.1007/s12012-017-9401-7
  12. Oldenburg, C. E., & Doan, T. Azithromycin for severe COVID-19. The Lancet. Septembre 2020. https://doi:10.1016/s0140-6736(20)31863-8
  13. Fiolet T., et al. effet of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients : a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection. Janvier 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022
  14. https://www.euro.who.int/fr/health-topics/disease-prevention/antimicrobial-resistance/news/news/2020/11/preventing-the-covid-19-pandemic-from-causing-an-antibiotic-resistance-catastrophe
  15. Oldenburg, Catherine E et al. “Effect of Oral Azithromycin vs Placebo on COVID-19 Symptoms in Outpatients With SARS-CoV-2 Infection: A Randomized Clinical Trial.” JAMA, 10.1001/jama.2021.11517. 16 Jul. 2021, doi:10.1001/jama.2021.11517

#099 le KALETRA® (Lopinavir/Ritonavir) est-il efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue de recommandations.

Le KALETRA®, une association fixe de lopinavir et ritonavir, est indiqué dans la prise en charge de l’infection VIH, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pris au long cours.

Des données in vitro (en laboratoire) et chez l’homme ont montré que cette association avait une activité sur d’autres coronavirus, famille de virus dont fait partie le SARS-Cov2, responsable de la COVID-19. C’est donc à ce titre que l’efficacité et la sécurité de cette association ont été testées au cours d’essais cliniques chez des patients atteints de la COVID-19.

doigtA l’heure actuelle, nous disposons de suffisamment de données pour statuer sur le fait que l’association lopinavir/ritonavir contenue dans le KALETRA® ne présente pas d’intérêt dans le traitement de la COVID-19 chez les patients hospitalisés.

Entre autres, deux grands essais ont testé l’efficacité et la sécurité de cette association dans la COVID-19 chez des patients hospitalisés : SOLIDARITY et DISCOVERY. Dans ces essais, on comparait sur les plans de l’efficacité et de la tolérance : le traitement standard (symptomatique), l’association lopinavir/ritonavir avec ou sans interféron bêta, l’hydroxychloroquine et le remdesivir.
Depuis Juillet 2020, après avoir arrêté les inclusions dans le bras hydroxychloroquine, l’arrêt des inclusions a également été décidé dans les deux bras comportant cette association (associée ou non à l’interféron bêta), en raison d’une absence d’efficacité sur la mortalité à 28 jours et d’une augmentation de survenue d’évènements indésirables graves, notamment une détérioration de la fonction rénale chez le patient de réanimation (1).

De plus, les résultats de l’essai RECOVERY ont été publiés le 05 octobre dernier dans la revue médicale The Lancet (2). Il s’agissait d’un essai contrôlé, randomisé, en ouvert, multicentrique, évaluant différents traitements possibles dont l’association lopinavir/ritonavir. Entre le 19 mars 2020 et le 29 juin 2020, 1616 patients ont reçu cette association, et 3424 ont bénéficié du traitement standard (symptomatique). Cet essai a conclu que ce traitement n’était pas associé à une réduction de la mortalité à 28 jours, ni de la durée d’hospitalisation, ni du risque d’aggravation en réanimation ou de décès.

Ainsi, le 20 octobre 2020, la Haute Autorité de Santé statue : « A ce jour, la preuve d’efficacité du lopinavir/ritonavir dans le traitement de la COVID-19 n’est pas établie dans des études de phase III contrôlées, randomisées. Aucune recommandation préconise son utilisation en dehors d’un encadrement dans un essai clinique. » (3)

Références :

  1. https://presse.inserm.fr/discovery-arret-des-inclusions-dans-deux-groupes-de-traitements/40087/
  2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32013-4/fulltext
  3. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2020-10/veilledesetudescliniquespublieespourcertainsmedicamentsducovid19-20octobre_2020.pdf

#109 Que connaissons nous des vaccins de la Covid-19 à ce jour? Quelle est leur balance bénéfice-risques ?

doigt Cette FAQ présente de façon simple et didactique les différents aspects concernant les vaccins en général et en particulier les vaccins de la COVID-19. Elle est mise à jour de façon très régulière en fonction des nouvelles connaissances et des nouveaux résultats.

Dernières MAJ : 
Juin 2024 (QR27 impact de la vaccination sur les "COVID longs")

A noter: vous pouvez retrouver cette FAQ sur le site sante.fr , à cette adresse: https://sante.fr/coronavirus-covid-19-que-connaissons-nous-des-vaccins-de-la-covid-19-ce-jour-quelle-est-leur-balance

01-Comment fonctionne un vaccin ?

02-Comment développe-t-on les vaccins en général ?

03-Comment expliquer qu’on mette si peu de temps pour développer les vaccins de la COVID-19 ? Sont-ils des vaccins trop vite conçus ?

04-Combien de vaccins de la Covid-19 sont en développement aujourd’hui ? quels sont les résultats des études cliniques?

05-Quel est le panorama des vaccins de la Covid-19 ? Pourquoi y a-t-il autant de vaccins en cours de développement ?

06-Qu'est-ce qu'un vaccin à ARN?

07-Par quelle voie vont être administrés les vaccins de la Covid ?

08-Le vaccin de la Covid va-t-il me protéger à 100 % ?

09-Les sujets âgés seront-ils protégés de la même façon par le vaccin ?

10-Les vaccins pourraient-ils aggraver la Covid-19 ?

11-A quels effets indésirables dois-je m’attendre ? Sont-ils les mêmes pour tous les vaccins ?

12-Comment va-t-on vérifier que les vaccins de la Covid-19 sont sûrs ?

13-En pratique, comment va se dérouler le suivi des effets indésirables des vaccins COVID?

15-Comment se déroule la vaccination contre la COVID-19 en pratique ?

16-Pourquoi faut-il vacciner une large proportion de la population ?

17-Je suis sous un traitement pour une pathologie chronique, puis-je me faire vacciner contre la COVID-19 ?

18-Dans quelles cellules retrouve-t-on les ARNm contenus dans le vaccin après l’injection ?

19-Quelles sont les contre-indications des vaccins ARNm contre la COVID-19 ?

20-Les mutations du SARS-CoV-2 remettent-elles en question l’efficacité des vaccins ?

21-Je suis enceinte ou j’allaite mon enfant, puis-je me faire vacciner ?

22-Peut-on administrer les vaccins contre la grippe et contre la covid-19 le même jour ?

23-Quelles sont les données d’efficacité et de sécurité de la vaccination chez les enfants et les adolescents??

24-Les vaccins ont-ils un effet sur la transmission du virus ?

25-Qu’en est-il des données au long cours de la vaccination en France ?

26-Qu’en est-il des vaccins ARNm bivalents ? Quel peut être leur intérêt dans la COVID-19?

27- Quel est l’impact de la vaccination sur les « COVID longs »

 

#135 J'ai entendu parler de la nicotine dans la prévention ou le traitement du COVID-19. Qu'en est-il ? Y a t-il des essais cliniques en cours à ce sujet ? Dois-je utiliser des patchs de nicotine pour me protéger du virus?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

La première question à se poser est : quel est le lien réel entre le tabagisme, la nicotine, et le COVID-19 ?

En effet, l'un des premiers articles scientifiques publiés sur le COVID-19 et issus de données chinoises montrait une association significative entre le statut tabagique des patients et la probabilité d'une évolution défavorable du COVID-19, présentant ainsi le tabac comme un facteur de risque d'aggravation du COVID-19 (1). En effet, le tabagisme entraîne des lésions pulmonaires chroniques augmentant la sensibilité aux formes sévères de pneumonies virales (2).
Néanmoins, en France, l'intérêt porté à la nicotine a commencé avec une publication déclarant qu'il y avait près de 80% de moins de fumeurs chez les patients positifs au COVID-19 que dans la population générale (sur les chiffres de 2018) (3). On peut également constater ce paradoxe sur les données chinoises, où la proportion de fumeurs chez les patients de l'étude était inférieure à celle de la population générale (sur les chiffres de 2016).
Ainsi, il est difficile à l'heure d'aujourd'hui de statuer de façon formelle sur le lien entre le tabagisme et le COVID-19.

Mais qu'en est-il de la nicotine ?

Un article français a récemment exposé les différentes pistes selon lesquelles la nicotine pourrait prévenir ou limiter la progression des symptômes du COVID-19 (4,5).
A ce jour, il est formellement déconseillé d'utiliser les substituts nicotiniques en dehors d'un sevrage tabagique. La nicotine, dans la prise en charge du COVID-19, n'est qu'une hypothèse, elle n'a pas été testée, ni en termes d'efficacité, ni en termes de sécurité. Les substituts nicotiniques sont des médicaments et exposent donc à des effets indésirables, notamment lorsqu’ils sont utilisés dans des indications n’ayant pas fait l’objet d’une évaluation robuste. De plus, ils exposent à un risque de dépendance.
Un protocole d'essai clinique serait en cours d'élaboration pour évaluer la nicotine dans la prévention et le traitement du COVID-19.

Références :
(1) Liu, Wei; Tao, Zhao-Wu; Lei, Wang; Ming-Li, Yuan; Kui, Liu; Ling, Zhou; Shuang, Wei; Yan, Deng; Jing, Liu; Liu, Hui-Guo; Ming, Yang; Yi, Hu. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease, Chinese Medical Journal: February 28, 2020 - Volume Publish Ahead of Print - Issue - doi: 10.1097/CM9.0000000000000775https://journals.lww.com/cmj/Abstract/9000/Analysis_of_factors_associated_with_disease.99363.aspx
(2) Alifano M, Alifano P, Forgez P, Iannelli A. Renin-angiotensin system at the heart of COVID-19 pandemic [published online ahead of print, 2020 Apr 16]. Biochimie. 2020;174:30–33. doi:10.1016/j.biochi.2020.04.008https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030090842030078X?via%3Dihub#bib22
(3) https://www.qeios.com/read/WPP19W.3
(4) https://www.qeios.com/read/FXGQSB.2
(5) https://www.academie-sciences.fr/fr/Communiques-de-presse/covid-19-role-recepteur-nicotinique-acetylcholine.html

#136 Je ne sais pas comment simplement interpréter un article présentant les résultats d'une étude clinique, pouvez vous m'aider?

doigt Cette FAQ présente de façon simple et didactique les différents aspects de l'interpétation des études cliniques.

Pour les pressés: les points essentiels , en 4 min
 Pour tout savoir, ou presque, en 18 min

doigt Vous pouvez également regarder la présentation didactique du Pr. D Deplanque, Président du Collège National de Pharmacologie Médicale, sur le thème 'Développement des médicaments

La FAQ

01-D'abord, à quoi sert un article scientifique ?

02-Qu'est ce qu'un journal scientifique ?

03-Quels sont les différents types d'études?

04-Les études cliniques, kezako?

05-Définition des personnes concernées par la recherche

06-Le groupe contrôle

07-La randomisation

08-Aveugle ou insu

09-Les critères de jugement

10-Les risques d'erreur

11-Comment analyser les résultats ?

12-Les biais en statistiques, what is it ?

13-La validité externe d'un article

14-« L’Evidence-Based Medicine » ou la médecine basée sur les preuves

15-L'éthique

16-Conclusion

doigt Vous pouvez également aller consulter cette page du site du ministère des solidarités et de la santé : COVID19 et recherche en France

#154 Quelle est l’efficacité des anticorps dirigés contre les médiateurs de l’inflammation dans la COVID-19 ? (Tocilizumab, Sarilumab, Eculizumab, Anakinra, Lenzilumab…)

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Le tocilizumab, le sarilumab, l’éculizumab, l’anakinra et le lenzilumab sont des anticorps monoclonaux  qui modulent la réponse immune et inflammatoire, par différents mécanismes.

Le tocilizumab (ROACTEMRA®) et le sarilumab (KEVZARA®) sont des anticorps monoclonaux ciblant le récepteur de l’interleukine 6 (IL6), alors que l’anakinra (KINERET®) agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1). Ils  sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde.
L’éculizumab (SOLIRIS®) cible quant à lui sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne ou le Syndrome Hémolytique et Urémique Syndrome Hémolytique et Urémique atypique atypique. Le Lenzilumab est un anticorps humanisé dirigé contre Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), empêchant ainsi la liaison à son récepteur et permettant une inhibition de la cascade inflammatoire.

En raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, l'utilisation de ces médicaments a été envisagée pour traiter les formes sévères de la maladie COVID-19 (1). En effet, lors d’une infection à coronavirus SARS-CoV-2, l'organisme déclenche une réaction de défense en produisant ou en activant des protéines agissant comme messagers du système immunitaire.

attentionDans certains cas, ces signaux sont trop importants et entrainent un emballement du système immunitaire (appelé « orage cytokinique »). Cet emballement est délétère et peut perturber le bon fonctionnement des poumons (et donc l’oxygénation du sang), ce qui est à l’origine des formes graves de la maladie. Ainsi, contrairement à de nombreux autres médicaments testés dans la prise en charge de la COVID-19, ces traitements n’ont pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2 mais la prévention des complications inflammatoires sévères secondaires à l’infection

Les anti-interleukine-6

Le tocilizumab : 9 études randomisées et prospectives ont été publiées ce jour (voir les QR #136 et #162 pour les définitions).

  • Une première étude (2) a été réalisée chez des patients peu oxygénorequérants mais non admis en soins intensifs. Cette étude ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab sur la mortalité à J28, sur l’amélioration de l’état clinique ou la diminution des besoins en oxygène.
  • Une deuxième étude (3) a été réalisée chez des patients plus clairement oxygénorequérants mais là encore n’étant pas en soins intensifs. Cette étude ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab en comparaison au placebo, en particulier sur l’admission en soins intensifs avec nécessité de ventilation mécanique à J14 (RR : 1.05; [0.59-1.86]), sur l’aggravation de l’oxygéno-requérance ou encore la mort à J14 (1.7% vs 1.6%; RR : 1.05 [0.07-16.4]).
  • Une troisième étude  (4) a été réalisée chez des patients ayant au moins 2 critères de sévérité dont de la fièvre, des infiltrats pulmonaires ou une oxygénorequérance avec un objectif de saturation à 92%. Là encore, l'étude ne retrouvait pas de bénéfice du tocilizumab en termes de mortalité ou de prévention de l’intubation chez les patients.
  • Une quatrième étude (5) a été réalisée chez des patients oxygénorequérants n’étant pas sous assistance respiratoire et ayant une PCR positive à SARS-COV2 ou une radiographie évocatrice. Les patients recevaient, associés aux soins standards, du tocilizumab (une ou deux injections) ou un placebo. Cette fois, il était montré un bénéfice sur le recours à la ventilation invasive ou la mort à J28 en faveur du tocilizumab (HR 0.56; 95% CI, 0.33-0.97; P = 0.04). Il n’y avait pas d’effet sur le temps médian de sortie d’hospitalisation ou sur le temps médian d’amélioration des symptômes. Il n’y avait pas de différence en termes d’effets indésirables dans les deux groupes (10.4% pour le traitement contre 8.6% pour le placébo).
  • Une cinquième étude (6) a été réalisée chez des patients oxygénorequérants sous oxygène ou sous assistance respiratoire invasive. Les patients recevaient, associés aux soins standards, du tocilizumab (une injection) ou un placebo. Le critère principal de l’étude qui était l’amélioration clinique n’a pas pu être atteint. Il y avait 65 patients (28%) du groupe tocilizumab contre 13 patients (20%) dans le groupe contrôle qui étaient sous ventilation mécanique ou mort à J15 (OR 1.54, 95% CI 0.66-3.66). A J15, il y avait 11 patients (17%) morts dans le groupe tocilizumab contre 2 patients (3%) dans le groupe contrôle (OR 6.42, 95% CI 1.59-43.2). Concernant les effets indésirables, il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en termes de fréquence respectivement 29 patients (43%) dans le groupe tocilizumab et 21 patients (34%) dans le groupe contrôle.
  • Une sixième étude (7) a été réalisée chez des patients de soins intensifs sous assistance respiratoire ou ayant une défaillance cardiaque durant les 24 premières heures. Les patients recevaient, associés aux soins standards (comprenant des glucocorticoïdes) du tocilizumab au moins une fois par jour, du sarilumab une fois par jour, une autre immunothérapie (Anakinra, Interféron) ou aucune immunothérapie (groupe contrôle). Les traitements étaient administrés en ouvert. L’analyse des données s’est fait selon une approche bayésienne. Au total, les données de 865 patients ont été analysées. Concernant le critère principal, il y avait un bénéfice en faveur du groupe traitement sur le nombre de jour sans défaillance respiratoire ou cardiaque à J21 : OR médian ajusté 1.64 95% CI [1.25 -2.14] et 1,76 95% CI [1.17-2.91] respectivement pour le tocilizumab et le sarilumab en comparaison au groupe contrôle. Concernant les critères secondaires, il y avait également une plus grande probabilité de survie intra-hospitalière du groupe traitement OR médian ajusté 1.64 95% CI [1.145 -2.35] et 2,01 95% CI [1.18-4.71] respectivement pour le tocilizumab et le sarilumab en comparaison au groupe contrôle, et une sortie plus rapide de la réanimation et de l’hôpital. Les auteurs soulignaient aussi le fait que l’effet des antagonistes des IL-6 en association avec une corticothérapie était plus grand qu’en l’absence de ce traitement et que cet effet pouvait faire discuter une synergie. Les effets indésirables en termes de fréquence étaient respectivement de 2,5% dans le groupe tocilizumab (saignements, infections bactériennes, décompensation cardiaque et altération de vision) et 2,7% dans le groupe contrôle. Cependant, l’état des patients du groupes contrôle étaient légèrement plus sévère que ceux du groupe traité. Ces patients avaient une mortalité de 36% alors qu’elle était de 22% dans le groupe corticothérapie de l’étude Recovery (8). Ainsi, on peut se demander si le fait que l’étude était conduite en ouvert n’a pas induit un biais dans la prise en charge des patients. Il est aussi à noter que la totalité des patients n’a pas été analysé à la sortie de l’étude.
  • Une septième étude (9) de phase 3 randomisée et contrôlée en double aveugle a été réalisée chez des patients ayant une infection à la Covid-19 tous oxygéno-dépendants. Les patients étaient stratifiés en fonction du lieu d’hospitalisation et du statut ventilation ou non. Les patients recevaient en association aux soins standards (corticoïdes, remdesivir ou plasma de patients convalescents) du tocilizumab (8 mg/kg/jour une ou deux administrations/jour) ou un placebo. Au total, 438 patients ont été analysés. Concernant le critère principal, la différence de valeur médiane du score de récupération clinique de l’OMS à J28 était de −1.0 95% CI, [−2.5 ; 0]. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de différence sur la mortalité 0,3% de différence 95% CI, [−7.6 ; 8.2] ou le nombre de jours sans ventilation mécanique 5,5 jours de différence 95% CI, [−2.8 to 13.0]. Le tocilizumab ne permettait pas non plus la prévention d’une mise sous assistance respiratoire. Les effets indésirables sont survenus chez 77,3% des patients du groupe tocilizumab et 81,1% du groupe placebo à J28. Il est a noté que l’état des patients de cette étude était moins sévère que dans l’étude de Gordon et al (7). En effet seuls 14,8% des patients étaient sous ventilation mécanique. De même la mortalité dans les 2 groupes était de l’ordre de 20%. Il est aussi à noter que dans cette étude, seuls 22% des patients ont reçu une corticothérapie.
  • Une huitième étude (10) randomisée, multicentrique, contrôlée en ouvert a été réalisée en Inde chez des patients ayant une infection Covid-19 tous oxygéno-requérants. Les patients recevaient en association aux soins standards (remdésivir et glucorticoïdes) du tocilizumab à la dose de 6mg/Kg une ou deux fois dans un groupe ou juste des soins standards dans l’autre groupe (absence de placébo). Au total, 180 patients ont été inclus dans cette étude. Concernant le critère principal, la différence de pourcentage entre les 2 groupes en termes d’évolution d’une forme modérée à une forme sévère ou d’une forme sévère à la mort à J 14 était de –3,71 CI [–18,23 -11,19]. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de différence en termes de variation du taux de cytokine à J 28 –3,3 CI [–17,9 -11,3] ou en termes de prévention de mise sous assistance respiratoire par ventilation mécanique 0,6 CI [–9,9-11,1]. Les effets indésirables graves étaient de 36% dans le groupe tocilizumab et de 25% dans le groupe traitement standard à J28. Il est a noté que dans cette étude, la majorité des patients étaient sous corticothérapie (91%). L’absence d’effet du Tocilizumab s’explique certainement par le fait que malgré une grande représentation des patients de réanimation (65%) seuls 5% étaient sous assistance respiratoire, laissant supposer que cette population n’était pas si grave finalement, ceci d’autant plus que les investigateurs étaient autorisés à exclure les patients dont ils jugeaient que la mort était imminente ou dans les 24 prochaines heures. L’absence de placebo dans cette étude et le fait qu’elle soit en ouvert ont possiblement influencé les résultats par une différence de prise en charge des patients dans les 2 groupes.
  • Une neuvième étude (11) randomisée, multicentrique, contrôlée, en ouvert a été réalisée chez des patients tous oxygéno-requérants. Les patients recevaient en association aux soins standards (glucocorticoïdes) du tocilizumab à la dose de 400 mg une ou deux fois dans un groupe ou juste des soins standards dans l’autre groupe (absence de placebo). Au total, 65 patients ont été inclus dans cette étude. Concernant le critère principal, il n’y avait pas de différence du taux de guérison (diminution de la fièvre de manière continue pendant 7 jours et 2 PCR négatives et diminution de l’atteinte pulmonaire de la COVID de plus de 50% sur le scanner) entre les 2 groupes : différence de pourcentage –7.02 [– 7,19-21,23] à J14. Concernant les critères d’évaluation secondaires, le taux de sevrage de l’oxygénothérapie (saturation > 93% en air ambiant) à J14 était significativement différent entre les 2 groupes (10 de différence de pourcentage [7,52- 55,82]). Il n’y avait pas de différence sur le temps médian d’hospitalisation (2 jours de différence [–4- 2]) et le temps médian nécessaire à la négativation du virus (1 jours de différence [– 4-5]). Dans cette étude, l’effet du tocilizumab n’était pas retrouvé avec toutefois un signal chez les patients ayant une atteinte modérée. Il faut noter qu’il n’y avait pas beaucoup de patient. De même très peu de patients ont reçu des corticoïdes (10%) et qu’aucun n’était sous assistance respiratoire. L’absence de placebo et le fait que cette étude ait été réalisée en ouvert ont possiblement influencé les résultats par une possible différence de prise en charge des patients dans les 2 groupes.
  • Une dixième étude (12) de phase 3 randomisée contrôlée en ouvert a été réalisée chez les patients ayant une infection à la Covid 19 tous oxygéno-dépendants. Les patients recevaient en association aux soins standards (Hydoxychloroquine, Dexamathésone, Lopinavir, Colchicine, Régénéron, Plasma covalescent…) du tocilizumab de 400 à 800 mg (une ou deux administrations). Au total 4116 patients ont été analysés. Concernant le critère principal, il y avait une différence de la mortalité à J28 en faveur du tocilizumab RR 0,85 [0,76-0,94]. Concernant les critères secondaires, il y avait une plus grande probabilité de sortie d’hospitalisation RR 1,22 [1,12-1,33] et une réduction du risque de mise sous assistance respiratoire ou de décès RR 0,84 [0,77-0,92] chez les patients qui étaient sous tocilizumab. Il n’y avait pas d’effet du tocilizumab sur la prévention de l’utilisation de la ventilation non invasive ou sur le sevrage ventilatoire. Concernant la survenue d’arythmie cardiaque, il n’y avait pas de différence en termes de fréquence dans les 2 groupes (6% dans le groupe tocilizumab et 7% dans le groupe placébo). L’effet du tocilizumab sur la mortalité n’était retrouvé que chez les patients qui avaient eu une corticothérapie (82% des patients de l’étude). La mortalité des patients dans l’étude était de 33% ce qui est élevé alors qu’elle était de 22% dans le groupe corticothérapie de l’étude Recovery (8).
doigtLe Tocilizumab n’a pas montré d’efficacité chez les patients non ou peu oxygéno-requérants en termes de prévention d’assistance respiratoire ou d’amélioration clinique.
doigt Pour les patients oxygéno-requérants, deux études ont montré un bénéfice sur la durée d’assistance respiratoire par ventilation mécanique, la résolution des défaillances d’organes ou la mortalité à J28. Il semblerait donc qu’il y ait une possible efficacité du tocilizumab chez les patients les plus graves bénéficiant par ailleurs d’une corticothérapie.

Concernant le sarilumab, une seule étude monocentrique (13) en ouvert a été réalisée en Italie sur 56 patients ayant une infection à la COVID 19 avec des infiltrats pulmonaires, un état inflammatoire et/ou une oxygéno-requérance. L’étude ne retrouvait pas de bénéfice significatif sur la mortalité à J28, ni sur l’amélioration clinique. Une étude de phase 3 (14) a par ailleurs été arrêtée aux USA devant les nombreux effets indésirables et un effet thérapeutique limité. Gordon et coll. retrouvaient un effet du sarilumab dans les infections à COVID-19 de patients admis en réanimation sur la durée des défaillances d’organes, la durée d’hospitalisation en réanimation et la mortalité globale en critères secondaires. Au moins une autre étude est actuellement en cours (NCT04357860) mais a peu de chance d’aboutir.

doigt Une seule étude a montré une efficacité du sarilumab en termes de défaillance d’organe chez des patients graves en adjonction à une corticothérapie.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-6  (site metaevidence.org) 

Les anti-interleukine-1

L’anakinra : Son intérêt dans les infections à la Covid-19 a été porté par le résultat d’études rétrospectives. Cavalli et al (15) retrouvaient une  mortalité plus faible à J21 chez des patients traités par de fortes doses d’anakinra (5 mg/kg/J) associé au traitement 'standard' (hydroxychloroquine, lopinavir, ritonavir) comparé au traitement 'standard' seul ; mais avec des événements infectieux plus fréquents. Huet et al (16) retrouvaient une mortalité plus faible et une diminution du besoin de ventilation mécanique chez les patients traités par anakinra par voie sous-cutanée associé au traitement standard (hydroxychloroquine et azithromycine) comparé au traitement standard seul. Aucune étude prospective contrôlée randomisée n’a confirmé ses résultats pour l’instant. Une étude reste en cours actuellement (NCT04324021).
L’étude française ANACONDA a été arrêtée du fait d’une surmortalité précoce dans le groupe de patients traités par anakinra avec traitement standard comparé au traitement standard seul . Ces résultats ont conduit à la suspension par l’ANSM des études portant sur cette molécule en France. Après l'analyse de données additionnelles dans cet essai clinique, ainsi que des résultats disponibles sur les autres recherches en cours en Europe sur l'anakinra, ce risque ne semblait pas confirmé. La suspension a donc été levée le 28/12 (voir le communiqué de l'ANSM)
Par ailleurs, Mariette et al (17) ne retrouvaient pas d’efficacité de l’anakinra en termes de mortalité ou de besoin de ventilation mécanique chez les patients oxygénoréquérants n’ayant pas d’assistance respiratoire initialement. Cette étude a été arrêtée pour futilité lors de l’analyse intermédiaire.

doigtAu total, l’anakinra n’a pas montré d’efficacité dans le traitement des infections à la Covid-19.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-1  (site metaevidence.org) 

Les anti-GM-CSF

Le lenzilumab : Une étude randomisée (18), contrôlée en double aveugle de phase 3 comparant l’administration a été réalisée chez 520 malades atteints de la COVID 19 oxygénodépendants mais n’étant pas sous assistance respiratoire. Les patients recevaient en association aux soins standards (corticoïdes, plasma convalescent, remdesivir, hydroxychloroquine, azithromycine) trois doses de 600 mg de lenzilumab ou un placébo. Concernant le critère principal, il y avait plus de patient vivant à J28 sans assistance respiratoire dans le groupe lenzilumab comparé au placébo HR 1,54 [1,02-2,31]. Cet effet était plus net dans le sous-groupe des patients ayant reçu en plus du lenzilumab une corticothérapie associée au remdesivir HR 1,92 [1,20-3,07], augmenté d’un facteur 1,88 lorsque l’administration du traitement se faisait sur une durée médiane maximale de 2 jours après l’hospitalisation et augmenté d’un facteur 2,96 chez les patients de moins de 85 ans qui avaient une CRP <150 mg/L. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de de différence en termes de mise sous assistance respiratoire, circulatoire ou de mortalité entre les 2 groupes. Quant aux effets indésirables, ils n’étaient pas différents entre les 2 groupes (26,7% dans le groupe lenzilumab et 32,7% dans le groupe placébo).

Références :
  1. SARS-CoV-2: A Storm is Raging - Savannah F. Pedersen, Ya-Chi Ho - J Clin Invest. 2020. https://www.jci.org/articles/view/137647
  2. Hermine O, Mariette X, Tharaux P-L, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
  3. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615
  4. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al (2020) Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836
  5. Carlos Salama, Jian Han, Linda Yau, et al (2021) Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2030340
  6. Viviane C Veiga, João A, Danielle Farias et al (2021) Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019. BMJ. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n84 
  7. Anthony C. Gordon, Paul R. Mouncey, Farah Al‑Beidhet al (2021) Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433.
  8. Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan Emberson et al (2021) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
  9. Ivan O. Rosas, Norbert Bräu, Michael Waters et al  (2021) Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028700     
  10. Soin A, Kumar K, Choudhary N et al (2021). Tocilizumab plus standard care versus standard care in patients in India with moderate to severe COVID-19-associated cytokine release syndrome (COVINTOC): an open label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00081-3
  11. Wang D, Fu B, Peng Z et al (2021) Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial. Front.Med. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0824-3
  12. Horby W, Campbell M, Staplin N et al (2021) Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0;
  13. Emanuel Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G, et al (2020) Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218122.
  14. Sanofi, Regeneron . Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients. [cited 2020 Aug 26 ]. Available from: https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-07-02-22-30-00
  15. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al (2020). Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19 acute distress respiratory syndrome and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/s2665-9913(20)30127-2 .
  16. Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al (2020). Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30164-8 .
  17. Mariette FX, Hermine O, Tharaux PL et al (2021). Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia. Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30556-7
  18. Temesgen Z, Burger C, Baker J, et al (2021). Lenzilumab efficacy and safety in newly hospitalized covid-19 subjects: results from the live-air phase 3 randomized double-blind placebo controlled trial. medRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.05.01.21256470

 

#158 Les antihistaminiques utilisés dans l'allergie (par exemple la cetirizine) sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

A l'heure actuelle, aucune donnée scientifique ne suggère que les antihistaminiques aient un rôle protecteur ou curatif vis-à-vis d'une infection au SARS-Cov2 responsable de la COVID-19.

En Chine, une étude de grande ampleur est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de l'ébastine (plus connue sous les noms KESTIN® ou KESTINLYO®), un anti-histaminique, dans le traitement du COVID-19.

Si vous souhaitez en savoir plus sur :

  • La prise d'anti-histaminiques durant cette période de COVID-19, consultez la question #031.
  • Les essais cliniques en cours relatifs au COVID-19, consultez la question #020.

Médicaments anti-histaminiques : Bilastine (BILASKA®, INORIAL®) Bromphéniramine (DIMEGAN®) Cetirizine (ACTIFED ALLERGIE CETIRIZINE®, ALAIRGIX ALLERGIE CETIRIZINE®, DRILL ALLERGIE CETIRIZINE®, HUMEX ALLERGIE CETIRIZINE®, VIRLIX®, ZYRTEC®, ZYRTECSET®) Cyproheptadine (PERIACTINE®) Desloratadine (AERIUS®, DASSELTA®) Dexchlorphéniramine (POLARAMINE®) Ebastine (KESTIN®, KESTINLYO®) Fexofenadine (TELFAST®) Ketotifene (ZADITEN®) Levocetirizine (XYZALL®) Loratadine (CLARITYNE®, HUMEX ALLERGIE LORATADINE) Méquitazine (PRIMALAN®) Mizolastine (MIZOCLER®, MIZOLLEN®) Prométhazine (PHENERGAN®) Rupatadine (WYSTAMM®)

Référence : https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table

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#160 Les Interférons : qu'est-ce que c'est ? Sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

cocheQu'est-ce que sont les interférons, et dans quelles pathologies sont-ils habituellement utilisés ?

Les interférons sont des cytokines produites en réponse à une infection ou à un stimulus inflammatoire. Ces cytokines présentent des  propriétés antivirales, immunomodulatrices et/ou antioncogéniques selon le sous-groupe auquel ils appartiennent.
Il existe trois types d'interférons (I, II, III) en fonction du récepteur sur lequel ils se fixent, eux-mêmes classés en sous-groupes. Certains d'entre eux sont utilisés en thérapeutique dans la prise en charge de certaines pathologies :

  • Les interférons de type I :
    IFNα :les IFNα-2a (ROFERON®) et IFNα-2b (INTRONA®) sont notamment utilisés dans le traitement des hépatites B et C, dans plusieurs lymphomes et leucémies, et dans certains cancers tels que le mélanome. L'IFNα-2a existe également sous forme pégylée (peginterféron α-2a) dans les traitements spécifiques de l'Hépatite B et C (PEGASYS®).
    IFNβ :les IFNβ sont tous utilisés dans la sclérose en plaques. Il existe l'IFNβ-1a (AVONEX®, REBIF®) et sa forme pégylée (PLEGRIDY®), ainsi que l'IFNβ-1b (BETAFERON®, EXTAVIA®).
  • Les interférons de type II :
    ils comprennent l'interféron gamma (INFγ). L'IFNγ-1b (IMUKIN®), est utilisé dans les infections graves en cas de granulomatose septique chronique ou d'ostéoporose maligne sévère.
  • Les interférons de type III :
    ils sont composés des interférons lambda (IFNλ). Il existe 4 sous-types d’interféron lambda (IFNλ1 ou IL-29, IFNλ2 ou IL-28A, IFNλ3 ou IL28-B et IFNλ4). Ces interférons lambda se fixent sur un récepteur hétérodimérique composé d’IFNLR1 et de la sous unité béta de récepteur de l’IL-10. Ils agissent directement sur les cellules épithéliales en induisant différent mécanismes intrinsèques limitant la réplication et la transmission virale. De plus ils agissent sur différentes cellules immunitaires, notamment les cellules dendritiques, les lymphocytes B et les lymphocytes T (en particulier la réponse TCD8) (1).
coche Les interférons sont-ils efficaces pour traiter ou prévenir la COVID-19 ?

Les essais cliniques des différents interférons dans la prise en charge de la COVID-19 ont été, jusqu’à présent, décevants. En effet les études portant sur l’IFNβ-1a n’ont pas montré de bénéfices cliniques comparé au placebo (2-4) et ont même montré une aggravation chez les patients sous oxygène haut débit (2). Concernant l’IFNβ-1b, une étude (5) a montré que les prélèvements nasopharyngés des patients traités par cet interféron et antiviraux se négativaient plus rapidement que ceux du groupe témoin, cependant l’étude ne se base que sur un critère virologique ne permettant pas de prédire l’efficacité clinique.  Une étude chinoise a comparé le délai de négativation des RT-PCR chez des patients traités par IFNα-2b plus ou moins traitement antigrippal, ou traitement antigrippal seul. Les résultats étaient en faveur du traitement par interféron, cependant les groupes n’étaient pas comparables et l’utilisation d’un critère de jugement virologique ne peut pas permettre de conclure à une quelconque efficacité clinique de la molécule. Enfin, l’IFNλ pegylé n’a pas montré d’efficacité clinique dans les précédentes études portant sur 60 et 120 patients (6,7). Cependant, une récente étude plateforme portant sur l’administration précoce d’interféronλ pegylé chez des patients symptomatiques atteints de COVID-19 a montré une réduction significative du risque d’hospitalisation ou de recours de plus de 6 heures à un service d’urgences, comparativement aux patients traités par placebo (8). Dans cette étude randomisée, 931 patients ont été traités par une dose unique d’interféron (180 μg en sous cutané) dans les 7 jours suivants le début des symptômes tandis que 1018 ont été traités par placebo comprimé ou injection. La majorité des patients étaient vaccinés. 2,7% des patients traités par interféron ont été hospitalisés ou admis aux urgences versus 5,6% des patients sous placebo à 28j post randomisation (RR 0,49 (IC95% 0,3-076) ). Il n’y avait pas de différence significative en termes de mortalité. L’incidence d’évènements indésirables était non différente entre les deux groupes

En conclusion, la SFPT ne recommande pas l’utilisation de l’IFNβ-1b, de l’IFNβ-1a et de l’IFNα-2b dans la prise en charge de la COVID-19.  

Concernant l’interféron λ pegylé, son efficacité rapportée dans la prévention des hospitalisations liées à la Covid semble moindre que celle du nirmatrelvir/ritonavir ou du remdesivir. Si cet effet se confirme,cet IFN pourrait être une alternative intéressante en 3ème ligne thérapeutique. En effet il s’agit d’un médicament présentant peu d’interactions médicamenteuses, contrairement au nirmatrelvir/ritonavir, et peu de iatrogénie connue.  Cependant il faut noter que l’IFN λ n’est à ce jour pas commercialisé en France.

Références
  1. Goel RR, Kotenko SV, Kaplan MJ. Interferon lambda in inflammation and autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2021 Jun;17(6):349-362. doi: 10.1038/s41584-021-00606-1. Epub 2021 Apr 27. 
  2. Kalil AC, et al.; ACTT-3 study group members. Efficacy of interferon beta-1a plus remdesivir compared with remdesivir alone in hospitalised adults with COVID-19: a double-bind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Dec;9(12):1365-1376. 
  3. WHO Solidarity Trial Consortium; Pan H, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021 Feb 11;384(6):497-511. 
  4. Ader F, et al.; DisCoVeRy study group. An open-label randomized controlled trial of the effect of lopinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir plus IFN-β-1a and hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19. Clin Microbiol Infect. 2021 Dec;27(12):1826-1837.
  5. Hung IF, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 30;395(10238):1695-1704.
  6. Jagannathan P, et al. Peginterferon Lambda-1a for treatment of outpatients with uncomplicated COVID-19: a randomized placebo-controlled trial. Nat Commun. 2021 Mar 30;12(1):1967. 
  7. Feld JJ, et al. Peginterferon lambda for the treatment of outpatients with COVID-19: a phase 2, placebo-controlled randomised trial. Lancet Respir Med. 2021 May;9(5):498-510. 
  8. Reis G, et al. TOGETHER Investigators. Early Treatment with Pegylated Interferon Lambda for Covid-19. N Engl J Med. 2023 Feb 9;388(6):518-528. 

#161 J'ai entendu parler de repositionnement de médicaments en tant que traitement possible du COVID-19, pouvez-vous m'expliquer ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts

doigt C’est une démarche qui consiste à évaluer un médicament dans une autre indication que celle pour laquelle il est déjà commercialisé.

Démarche utilisée fréquemment dans les maladies rares mais pas uniquement, elle permet de s’appuyer sur les connaissances pharmacologiques déjà obtenues avec ce médicament et donc d’étudier ses bénéfices et ses risques avec moins d’incertitudes, d’inconnues qu’une nouvelle molécule chimique.

attentionCependant repositionner un médicament dans une autre maladie nécessite d’avoir démontré, lors de la phase pré-clinique (donc sur des tests en laboratoire et sur des modèles animaux de cette autre maladie) que ce médicament est un candidat potentiel dans cette autre maladie.
Il faudra également démontrer lors de l’étude clinique de phase 2, sur un petit groupe de malades atteints de cette autre maladie, quelle est la dose, parmi celle testée, qui est la plus prometteuse en termes de bénéfice sur les symptômes de la maladie et la mieux tolérée.
La phase 3, sur un échantillon plus important de patients permettra de confirmer l’efficacité de ce médicament et de surveiller les effets indésirables dans cette nouvelle maladie afin d’évaluer la balance bénéfice / risque.

Comme la façon de prendre un médicament est souvent différente en fonction des maladies/symptômes en termes de dose, de durée, quelque fois même de voie d’administration, son profil d’effets indésirables dans cette autre maladie peut être lui aussi différent.

attention De nouveaux effets indésirables peuvent ainsi émerger ou des effets indésirables déjà connus peuvent survenir avec une fréquence différente.

#162 J’entends parler de recherche interventionnelle, non interventionnelle, rétrospective… Qu’est-ce que cela veut dire ?

doigt Cette vidéo et cette FAQ complètent la FAQ sur l'interprétation des résultats des études cliniques, en se concentrant sur les différents types de protocoles de recherche

 La FAQ

01-Qu’est-ce que la recherche clinique ?

02-Quels sont les différentes catégories de recherche ?

03-Qui autorise ces recherches ?

04-Qu’appelle-t-on le consentement des participants ?

05-Comment fait-on si les personnes ne sont pas en état de donner leur consentement, par exemple en réanimation ?

06-Je souhaite en savoir plus sur les études non interventionnelles : cas-témoins, cohorte… Qu’est-ce que c’est ?

07-Conclusion

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#163 Qu'est-ce que le Remdesivir ? Est-il efficace pour traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

L’essentiel de la question (mise à jour le 27/09/2021) :

  • Le remdesivir est un médicament antiviral qui agit en tant qu’inhibiteur de la réplication virale, c’est-à-dire qu’il empêche le virus de se multiplier dans l’organisme.
  • Les résultats des études cliniques disponibles (détaillées ci-dessous) suggèrent une efficacité modérée ou faible du remdesevir sur l’amélioration clinique des patients hospitalisés pour prise en charge de la COVID-19, mais une absence d’efficacité du remdesevir sur la mortalité.
  • Chez les patients non hospitalisés, l’utilisation précoce du remdesivir permet une réduction de 87% du risque d'hospitalisation ou de décès par rapport au placebo.

Résultats des principales études disponibles à ce jour :

Données in vitro :

A l'origine, le remdesivir a été développé pour combattre les infections à virus Ebola. Par la suite, cette molécule a montré son efficacité in vitro (en laboratoire), contre les virus MERS-CoV et SARS-CoV, virus de la même famille que le SARS-CoV-2 qui lui est responsable du COVID-19. Mais le fait d’être un bon candidat in vitro ne présage pas de l'efficacité clinique. Ainsi, plusieurs études visent actuellement à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'usage du remdesivir dans la prise en charge du COVID-19.

Etudes cliniques chez les patients hospitalisés :
  • Goldman et al, 2020, NEJM[1]: cette étude compare l’amélioration clinique à 14 jours de 397 patients tous atteints de forme sévère du COVID-19, et répartis en deux groupes. Le premier groupe reçoit un traitement par remdesivir durant 5 jours, le deuxième durant 10 jours. Il s’agit d’une étude randomisée (avec tirage au sort) en ouvert (voir question #136), mais sans groupe contrôle recevant du placebo. Malgré la randomisation, les patients du groupe traité durant 10 jours avaient un état clinique de base plus sévère que les patients du groupe traité durant 5 jours. A 14 jours, les patients du groupe traité par remdésivir pendant 10 jours montraient une amélioration de leur état clinique dans 64% des cas, contre 54% dans le groupe traité 5 jours. Néanmoins, afin de pouvoir comparer les deux groupes, les statistiques ont été effectuées après un ajustement du score sur le statut clinique initial. Les résultats après ajustement ne permettent pas de conclure à une quelconque différence entre les deux groupes. De plus, en l’absence de groupe recevant du placebo, cette étude ne permet pas de conclure quant à la supériorité du remdésivir par rapport à la prise en charge habituelle.
  • Wang et al, 2020 The Lancet [2] : l’étude évalue l’efficacité d’un traitement par remdesivir chez des patients atteints d’une forme sévère de COVID-19. Il s’agit d’une étude méthodologiquement bien conduite (randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec un groupe contrôle recevant un placebo, voir question #136). 237 patients sont répartis en deux groupes, l’un recevant du remdesivir (158 patients) et l’autre un placebo (79 patients). Les deux groupes ne sont pas parfaitement similaires ce qui constitue une limite méthodologique, le groupe remdesivir possédant plus de co-moribités que le groupe placebo. Le délai d’amélioration clinique n’était pas statistiquement différent entre les groupes, tout comme la mortalité à 28 jours.
  • Beigel et al., 2020, NEJM [3]: Cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, a été conduite chez 1062 patients hospitalisés pour COVID-19 dans différents pays. L'étude a comparé le temps d’amélioration clinique, défini par la sortie de l'hôpital, ou par la poursuite de l'hospitalisation non liée à la prise en charge du COVID-19, entre un groupe traité par remdesivir en injection pendant 10 jours, et un groupe contrôle recevant un placebo administré également par voie injectable. Les résultats de cette étude ont montré que le temps d’amélioration clinique des patients traités par remdesivir était significativement plus court (médiane à 10 jours) que chez ceux recevant le placebo (médiane à 15 jours). De plus, il y a une tendance à une plus faible mortalité à 29 jours dans le groupe traité par remdesivir (11,4 %%) par rapport au groupe contrôle (15,2%). Cependant, cette différence n’est pas statistiquement significative on ne peut donc pas conclure formellement à une baisse de la mortalité sous remdesivir. Cette étude semble montrer une efficacité du remdesivir comparé au placebo sur un critère clinique (temps d’amélioration clinique), plus pertinent qu'un critère virologique, comme par exemple la durée jusqu’à négativation des tests de détection du SARS-CoV2 sur des prélèvements nasopharyngés proposée dans d'autres études.
  • Spinner et al, 2020, JAMA [4] : Cet essai ouvert, randomisé, multicentrique, évalue l'efficacité d'un traitement par remdesivir par rapport à un traitement standard sur l'état clinique de patients hospitalisés pour une pneumonie modérée à COVID-19. Parmi les 596 patients randomisés, 584 ont commencé l'étude et ont reçu un traitement de 10 jours de remdesivir (193 patients), un traitement de 5 jours de remdesivir (191 patients) ou des soins standard (200 patients). Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au 11ème jour sur une échelle en 7 points allant du décès (catégorie 1) à la sortie d’hospitalisation (catégorie 7). Les résultats de cette étude montrent que les patients ayant reçu un traitement de 10 jours par le remdesivir n'ont pas présenté de différence statistiquement significative de leur état clinique par rapport à ceux ayant reçu des soins standard. Les patients randomisés pour un traitement de 5 jours par le remdesivir présentaient une différence statistiquement significative par rapport aux soins standard, mais la différence était d'une importance clinique modeste. Ces résultats ne sont donc pas en faveur d’une efficacité clinique significative du remdesevir dans la prise en charge du COVID-19
  • Essai Solidarity, 2020 N Engl J Med  [5]: l’essai contrôlé et randomisé de l’OMS « Solidarity » évalue l’impact de quatre molécules, dont le remdesevir, sur la mortalité hospitalière des patients atteints de la COVID-19. 2750 patients ont ainsi reçu du remdesivir. Les résultats ne montrent pas d’efficacité du remdesivir sur la mortalité, sur la prévention du recours à la ventilation mécanique ou sur la durée d’hospitalisation.
  • Ader et al,2021, Lancet Infectious Dis [6] : Cet essai randomisé, contrôlé multicentrique en ouvert, évalue l’efficacité du remdesivir par rapport aux les soins standards chez les patients ayant une infection sévère à COVID-19 nécessitant un support ventilatoire. Parmi les 857 participants, 429 ont reçu du remdesivir pendant 10 jours. Aucune différence en termes de statut clinique mesuré par le score de l’OMS (hospitalisation ou non, besoin d’oxygène ou non, assistance respiratoire et ou ECMO ou non, décès ou non) n’a été observée. Les effets indésirables entre les 2 groupes n’étaient pas différents en pourcentage.
Etude clinique chez les patients non hospitalisés
  • Gottlieb et al, 2021 N Engl J Med [7]: Cet essai contrôlé randomisé en double aveugle a été réalisé chez des patients non hospitalisés atteints de Covid-19, dont les symptômes sont apparus dans les 7 jours précédents et qui présentaient au moins un facteur de risque de progression de la maladie (âge ≥60 ans, obésité ou certaines conditions médicales coexistantes). Sur 562 patients, 279 ont été randomisé dans le bras traitement par remdesivir pendant 3 jours. 2 patients (0,7%) contre 15 patients (5,3%) ont été hospitalisés pour Covid dans les groupes remdesivir et placebo respectivement (hazard ratio, 0.13; 95% intervalle de confiance à 95% [CI], 0,03 to 0,.59; P=0,008). Aucun décès n’a été rapporté. Le remdesivir a permis une réduction de 87% du risque d'hospitalisation ou de décès au 28e jour post infection par rapport au placebo.

doigtAprès avoir obtenu une AMM aux USA, le Remdésivir a obtenu une AMM conditionelle en Europe, sur la base des résultats de l’étude de Beigel et al. [3]. Cependant, suite à la publication en préprint des résultats de l’étude Solidarity [5], l’OMS a modifié ses guidelines avec une recommandation en défaveur de l’utilisation du remdesivir chez les patients hospitalisés suite à une infection par la COVID-19 (cf. A living WHO guideline on drugs for covid-19' BMJ 2020;370:m3379

Le résumé des caractéristiques du Remdésivir (Veklury ®)  mis en ligne par l’Agence Européenne du Medicament [8] comporte l’indication suivante : « Le Veklury est indiqué pour le traitement de la maladie à COVID-19, chez les adultes et les adolescents (agée de 12 ans ou plus et possédant un poids corporel d’au moins 40kg) souffrant d’une pneumonie oxygéno-requérante ». Il est par ailleurs précisé qu’un risque de diminution de l’activité antivirale du Remdésivir est à prévoir si celui-ci est associé à l’hydroxychloroquine. Cette affirmation se base sur une observation in vitro d’antagonisme entre les deux molécules. En conséquence, l’association du remdésivir avec le phosphate de chloroquine ou le sulfate d’hydroxychloroquine n’est pas recommandée. L’interaction observée in vitro n’a pas été étudiée en clinique.

Pour en savoir plus sur : 

  • Les bases de la méthodologie des essais cliniques : consulter la question #136
  • Les études sur les antiviraux dans le traitement de la COViD-19: consulter la question #180

Références :

  1. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. ; N Engl J Med. 2020 M doi.org/10.1056/NEJMoa2015301
  2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet Volume 395, Issue 10236, 16–22 May 2020, Pages 1569-1578. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
  3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 5 nov 2020;383(19):1813‑26. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764
  4. Spinner CD, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19. A Randomized Clinical Trial  https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349 
  5. WHO Solidarity Trial Consortium (2020). Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 —Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184 
  6. Ader F, et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial - The Lancet Infectious Diseases  https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00485-0/fulltext
  7. Gottlieb RJ, et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients N Engl J Med December 22, 2021  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116846
  8. Veklury . European Medicines Agency. Last updated on 22/12/2021 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury

#164 La prise de dexamethasone améliore-t-elle l’état clinique des patients atteints de COVID 19 hospitalisés en réanimation avec atteinte respiratoire grave ?

 La Dexamethasone est un analogue des hormones glucocorticoïdes, ayant les mêmes effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.

De façon générale, hors période d‘épidémie COVID-19, la Dexamethasone est parfois utilisée dans les syndromes de détresse respiratoire aigüe (SDRA) en réanimation. Une étude interventionnelle randomisée espagnole publiée en février 2020 a montré que la Dexaméthasone réduisait significativement la durée de la ventilation mécanique et la mortalité chez les patients atteints d'un SDRA modéré à grave, hospitalisés en réanimation (1).

Dans le cadre de l’épidémie COVID 19, l’étude RECOVERY (pour plus d’information voir la question #020) a étudié, entre autres, l’effet de la Dexamethasone à petites doses. Au total, 2104 patients ont été randomisés pour recevoir 6mg de Dexaméthasone une fois par jour (soit par voie orale, soit par injection intraveineuse) pendant dix jours et ont été comparés à 4321 patients bénéficiant des soins habituels.
Des résultats préliminaires à l’étude complète, publiés en juillet 2020 indiquent que la Dexaméthasone réduirait d'un tiers les décès chez les patients ventilés et d'un cinquième chez les autres patients recevant uniquement de l'oxygène (2).
Ces données tendent à montrer que la Dexamethasone à faible posologie serait bénéfique chez les patients atteints de COVID 19 avec des signes respiratoires graves, bien qu’elles restent à confirmer par la publication complète de l’étude.

En septembre 2020, une méta-analyse de 7 études randomisées évaluant l’efficacité sur la mortalité à 28 jours des corticostéroïdes contre soins usuels ou placebo chez les patients graves montre que les corticoïdes diminuent la mortalité d’environ 30% sans surcroît d’effets indésirables graves, et que la dexaméthasone à 6mg par jour est le traitement le plus efficace. L’augmentation des doses n’augmenterait pas l’efficacité. Plusieurs questions restent cependant en suspens, comme la durée optimale de ce traitement (3).

En 2023, le débat de la posologie de la corticothérapie est encore ouvert. Un essai clinique randomisé concernant des patients hospitalisés pour une infection à COVID-19 et nécessitant un traitement par oxygène, mais qui ne nécessitent pas de soins intensifs a retrouvé un surrisque de mortalité chez les patients traités par 20mg de Dexamethasone par rapport à 6mg de Dexamethasone (4). Cet effet semble cependant dépendre de la gravité de l’atteinte respiratoire, et des essais sont en cours pour évaluer la dose optimale pour les patients nécessitant une ventilation mécanique.

attentionIl est important de rappeler que la Dexamethasone ne doit pas être utilisée dans le traitement de l'infection COVID-19 en dehors d'un contexte d'hospitalisation et/ou de soins de réanimation et a fortiori hors de tout contrôle médical strict.

1 ) Villars et Al « Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial »
2) https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2021436 
3) https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770279
4) RECOVERY Collaborative Group. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2023 Apr 12:S0140-6736(23)00510-X. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00510-X.

#165 Le zinc est-il efficace pour prévenir ou traiter l’infection par la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

Le zinc est un oligoélément essentiel. Il est présent en très faible quantité dans l’organisme (environ 2 g), avec une concentration plasmatique normale de 11 à 20 µmol/L. Cette concentration est maintenue par les apports alimentaires. A cette concentration, le zinc intervient dans les processus de réplication cellulaire, de protection de l’ADN et de régulation hormonale par exemple. Le zinc est réputé pour ses propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et de renforcement de l’immunité [1].

Il existe des effets indésirables en cas d’apport excessif notamment des effets immédiats à type de troubles gastro-intestinaux tels que des nausées, vomissements et douleurs abdominales. Au long cours, un surdosage en zinc entraine un gout métallique sur la langue, fièvre, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements ainsi que des perturbations du bilan biologique (amylase, lipase, phosphatase alcaline) [1].

En pratique :

  • Si vous pensez présenter une carence en zinc, il est nécessaire de consulter votre médecin afin de réaliser un dosage sanguin, y compris pour les femmes enceintes.
  • En l’absence de carence, l’intérêt d’une supplémentation n’est pas démontré.

Un essai américain randomisé, en ouvert, mené parmi 214 patients avec une infection à Covid-19 symptomatique et une PCR positive, a étudié l’efficacité à haute dose, du zinc (50 mg), de la vitamine C (acide ascorbique) (8000 mg), ou de l’association des deux en comparaison avec les soins standards, pendant 10 jours. Le critère de jugement principal était le nombre de jours nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % des symptômes. L’étude a été arrêté prématurément devant une absence de différence significative entre les 4 groupes de traitements [2].

doigt En l’état actuel des connaissances, le zinc n’est pas efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19, ni seul, ni associé à l’hydroxychloroquine ou à l’azithromycine.

Pour plus d'informations sur :

  • L’efficacité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine pour prévenir ou traiter la COVID-19, vous pouvez consulter la question #019.
  • L’efficacité de l’azithromycine pour prévenir ou traiter la COVID-19, vous pouvez consulter la question #036.

Voie orale : Gluconate de zinc EFFIZINC®, RUBOZINC®, OLIGOSOL®, GRANIONS®, Acétate de zinc WILZIN®. On retrouve également le zinc dans la composition de compléments alimentaires : BEROCCA®, BETASELEN®, ELEVIT®. (Liste non exhaustive)

Voie intraveineuse : Gluconate de zinc seul, solutions oligoéléments et nutrition parentérale.

Références :

[1] C. Gercekci, A. Simona, F. Curtin. Sulfate de zinc et COVID-19 : évaluation pharmacologique. https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/coronavirus/documents/zinc-et-covid-19.pdf

[2] T. Suma, et al. Effect of High-Dose Zinc and Ascorbic Acid Supplementation vs Usual Care
on Symptom Length and Reduction Among Ambulatory Patients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA Network. Janvier 2021.
https://doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0369


#166 La metformine exerce t-elle un effet protecteur chez les patients COVID-19 diabétiques en soins intensifs ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d’experts

doigtIl n’y a pas actuellement de preuves claires du rôle protecteur de la metformine chez les patients ayant un diabète de type 2 hospitalisés en soins intensifs pour une infection à SARS-CoV2.

Dans une méta-analyse d’études observationnelles (rétrospectives pour la plupart), des patients avec un diabète de type 2, une infection à SARS CoV2 et ayant maintenu la prise de metformine lors de l’hospitalisation semblaient avoir une mortalité plus faible par rapport aux patients qui avaient arrêté de prendre leur metformine. Cet effet dans une des études semblait être uniquement retrouvé chez les femmes. [1]
Cependant, cela pourrait simplement être le reflet que chez les patients plus graves, le traitement par metformine est suspendu pour prévenir son accumulation 1. Ces études ne permettent pas de savoir vraiment le rapport entre les bénéfices éventuels et les risques potentiels de la metformine dans ces conditions particulières.
En effet, en cas de défaillance d’organe (insuffisance cardiaque, respiratoire ou hépato-cellulaire) aigue ou chronique qui sont des contrindications à son utilisation, la metformine peut être à l’origine d’une acidose lactique, qui peut être mortelle. Une étude rétrospective [2] a rapporté une augmentation du risque d’acidose lactique avec un traitement par metformine, chez des patients avec un diabète de type 2 et une infection à SARS-CoV2. Cette acidose métabolique était plus importante chez les patients les plus graves hospitalisés en soins intensifs et dose-dépendante. Il n’y a pas eu dans cette étude d’effet sur la mortalité.
Enfin, il faut noter que la corticothérapie utilisée chez les patients hospitalisés pour SARS-CoV2 oxygénodépendants, peut entrainer des hyperglycémies. Si besoin, une insulinothérapie, même temporaire, peut aider à contrôler les glycémies.
Une autre étude rétrospective [3] a été menée chez 6256 patients diabétiques de type 2 depuis au moins 6 mois et ou obèses sous metformine pendant au moins 90 jours avant une hospitalisation pour infection à la COVID 19. Alors que le critère principal est la mortalité intra-hospitalière, ce travail n’a pas retrouvé de différence significative de mortalité entre les 2 groupes: 394 (16,9%) dans le groupe metformine contre 791 (20,2%) dans le groupe sans metformine. Des analyses complémentaires semblent suggérer un éventuel effet protecteur de la metformine chez les femmes. Cependant ces résultats restent très incertains, ils indiquent au mieux une hypothèse qui pourrait être testée dans une étude dédiée. En effet , il s’agit d’une étude rétrospective dont les données étaient basées sur les déclarations des individus laissant place à de nombreux biais de mémorisation notamment sur la prise effective du traitement par metformine. Aucune donnée ne permettait de savoir l’état d’équilibre du diabète des patients. De même, les données sur les complications intra hospitalières des patients, sur le degré de gravité des patients (notamment passage en réanimation) ne sont pas fournies. Enfin, il est possible que le fait de ne pas être traité par metformine soit en fait associé à une fragilité plus importante, qui pourrait expliquer les résultats.

doigt En conclusion à ce jour, il n’y a pas d’argument pour arrêter soi-même son traitement quand on est traité par metformine pour un diabète, tandis que le médecin qui nous prend en charge jugera en fonction de la gravité de l’atteinte s’il vaut mieux l’arrêter ou non. En cas de consultation, bien prévenir le professionnel de santé des médicaments que vous prenez habituellement !

Références
[1] A.J. Scheen, Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality, Diabetes and Metabolism (2020), https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.07.006.
[2] Cheng et al., 2020, Cell Metabolism 32, 537–547 October 6, 2020 ª 2020 Elsevier Inc, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.013
[3] Carolyn T Bramante et al, Metformin and risk of mortality in patients hospitalized with COVID-19: a retrospective cohort analysis 2020, Lancet Healthy Longev, https://doi.org/10.1016/S2666-7568(20)30033-7

#168 L'ivermectine (antiparasitaire) est-elle efficace pour prévenir ou traiter une infection à la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

L’ivermectine est un médicament antiparasitaire (comme la chloroquine) possédant des propriétés anti-inflammatoires, elle est utilisée en particulier dans le traitement de la gale.

Une étude réalisée in vitro  sur des cellules en laboratoire [1] a testé l’efficacité de l’ivermectine et retrouve un effet potentiel de cette molécule sur le SARS-Cov2 (diminution de la réplication du virus).
attentionCependant, comme cela est décrit en détail dans la question #169, le modèle utilisé dans cette étude (cellules Vero) est non pertinent pour explorer une infection au SARS-CoV-2 puisque les mécanismes enzymatiques nécessaires à l’action du virus dans les cellules humaines sont absents des cellules Vero

De plus, la concentration à laquelle l’ivermectine a un effet thérapeutique sur le SARS-CoV-2 in vitro est 35 fois plus haute que le pic de concentration obtenu après l’administration de la dose orale recommandée chez l’homme pour le traitement antiparasitaire habituel (200 µg d'ivermectine par kilogramme de poids corporel). Ainsi, une étude  a récemment suggéré qu’après la prise de la posologie orale habituelle (ou même après une dose 10 fois supérieure) , il est peu probable d’atteindre une concentration inhibitrice dans les poumons proche de celle obtenue in vitro sur la cellule Vero [2].

La plupart des études cliniques en faveur de l'ivermectine sont peu concluantes, la grande majorité sont soit desprépublicationsnon validées par leurs pairs (voir laFAQ #136, question  02 pour la définition) soit, quand elles sont publiées, des études ayant des biais méthodologiques rendant les résultats difficilement interprétables et ne permettant pas de tirer des conclusions (voir laFAQ #136, question  12 , ou le livre blanc de la méthodologie de la SFPT, pour en savoir plus sur ces biais)A l'inverse, de nombreuses études de meilleure qualité méthodologique sont en défaveur de ce traitement. 

doigtPar exemple, l’étude de Radji et al. publiée dans CHEST [3] retrouve une mortalité plus faible chez des patients atteints du SARS-CoV-2 et traités par Ivermectine en comparaison à des sujets non traités, cependant les résultats obtenus sont à considérer en prenant en compte l’absence de similarité entre les 2 groupes avec un traitement par corticoïdes plus fréquent dans le groupe ivermectine, et un biais « d’immortalité » en raison d’une inclusion plus tardive lors de l’hospitalisation dans le groupe ivermectine. 

De façon globale, la méta-analyse dynamique réalisée par le site « Meta Evidence » de l'Université et du CHU de Lyon  (qui regroupe les dernières publications sur les différents traitements utilisés contre la covid-19, dont l’ivermectine), conclue à ce jour à des résultats non concluants ou à faible degré de certitude du fait des nombreux biais méthodologiques [4]. Des conclusions similaires sont obtenues par Mc Master University/BMJ et par l'initiative 'COVID NMA' de l'OMS [5] et la Cochrane Paris : le niveau d’une efficacité de l’ivermectine est catégorisé comme "très bas" et la qualité méthodologique de ces études moins bonne que celles ne rapportant pas d’efficacité. [6]. Un possible effet bénéfique est également rapporté par la méta-analyse de Padhy et coll., mais avec un niveau de preuve toujours “très bas”. [7].

Par ailleurs, il faut savoir qu’en mars 2022, une méta-analyse de 12 études randomisées a été réalisée pour tenter d’expliquer la forte variabilité des résultats concernant l’efficacité de l’ivermectine entre plusieurs études semblant méthodologiquement correctes [15]. On a pu remarquer que les études en faveur de l’ivermectine (4 parmi les 12) avaient été réalisées dans des zones géographique de forte prévalence d’anguillulose (ou strongyloïdose) et, plus important, qu’il existait une proportionnalité entre la présence d’anguillulose et la réduction de la mortalité de la covid par l’ivermectine. Une première explication pourrait être que l’anguillulose, infection parasitaire -traitée par l’ivermectine- présente sous forme asymptomatique chez de nombreuses personnes de zones à risque (pays chaud) et connue pour s’aggraver lors de périodes d’immunodépression (infection virale ou traitement par corticoïde notamment), aggrave le pronostique des patients infectés par la covid (et donc susceptibles de recevoir des corticoïdes). L’ivermectine permettrait alors de corriger ce facteur aggravant d’où une réduction de la mortalité apparente sans pour autant être actif sur la covid.
Les autres études, réalisées dans des zones de faible prévalence de l’anguillulose, ne montraient pas de bénéfice de l’ivermectine, en cohérence avec les hypothèses vues plus haut.
Cette étude est importante puisqu’elle permet de mieux définir les indications d’emploi ou de non emploi de ce médicament.

De surcroit, l’étude de Lopez-Medina et coll. [8], publiée en mars 2021, portant sur un essai clinique, randomisé, en double aveugle, dont le critère principal était le délai de résolution des symptômes chez des patients atteints d’une forme modérée de la Covid-19, hospitalisés ou en ambulatoire, sur une période de suivi de 21 jours. Les patients ont été randomisés en deux groupes : 200 patients recevant 300µg/kg par jour d’ivermectine pendant 5 jours et 200 patients recevant un placebo pendant la même durée. La médiane du délai de résolution des symptômes était de 10 jours dans le groupe ivermectine contre 12 jours dans le groupe placebo, donnant lieu aux résultats statistiques suivants : hazard ratio 1.07 (IC95% [0.87-1.32], p = 0.53), il n’y a donc pas de différence statistiquement significative mise en évidence entre les deux groupes

 doigtDevant ces résultats , l’EMA a rendu le 22/03/2021 un avis ne recommandant pas l’utilisation de l’Ivermectine en prévention ou dans le traitement de la covid-19 en dehors d’essai clinique randomisés.

Depuis cet avis, une étude parue en janvier 2022 [10], a étudié chez 93 patients l’effet sur la réduction de la charge virale de la plus haute dose utilisée dans un essai sur le coronavirus (1200µg/kg) d’Ivermectine pendant 5 jours versus placebo chez patient peu ou asymptomatiques. Aucune différence statistique n’a été mise en évidence. Quatorze patients ont dû interrompre la prise du traitement à cause d’effets indésirables.
Enfin, en février 2022, les auteurs d’une méta analyse au résultat initialement favorable à la prescription de l’Ivermectine ont proposé une nouvelle interprétation des résultats en excluant de l’analyses les études dont les auteurs ont été convaincus de fraude ou présentant des biais importants, remettant donc sérieusement en cause la validité des résultats. Ainsi, si la première analyse retrouvait une augmentation de la survie chez les patients traités, la nouvelle analyse ne retrouve pas d'effet significatif[10]

Ces résultats sont confortés par 3 études plus récentes, contrôlées randomisées en double aveugle versus placebo [11], [12] et [13] . La première, (réalisée au Brésil et publiée  mai 2022, 13587 patients) étudiait l’efficacité de 400µg/Kg  d’ivermectine pendant 3 jours chez des patients avec un facteurs de risque de complication, la seconde (réalisée aux USA, publiée en août 2022, 808 patients), évaluait l’efficacité de 390 à 470µg/kg d’ivermectine seule ou associée à la metformine, et la troisième s’intéressait à la réduction des symptômes sous 400 µg/Kg d’ivermectine trois fois par jour chez des patients adultes sans critère de gravité (774 patients aux USA) . Aucune de ces études ne retrouvait une efficacité quelconque de l’ivermectine, que ce soit sur les décès, les hospitalisations ou les symptômes.

Il faut également signaler qu'en octobre 2021, une analyse de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase [14], faisant suite à une publication du New England Journal of Medicine [15] rapportait une augmentation marquée des signalements d’effets indésirable dus à l’ivermectine depuis mai 2020 (date des premières mentions de l'ivermectine comme potentiel traitement anti-COVID-19). En date du 24 octobre 2021, il y avait 1726 patients rapportant un effet indésirable associé à l'ivermectine utilisée contre la Covid-19. Au total, 46 cas étaient graves (incluant 12 décès), et parmi ces derniers, 32 (dont 6 décès) ont reporté l'ivermectine comme unique suspect.
Les effets gastro-intestinaux et neurologiques étaient les plus rapportés
Quatre surdosages ont été signalées et étaient principalement associées à des troubles neurologiques.

doigtEn synthèse, aucune donnée ne permet de recommander l’utilisation de l’ivermectine pour prévenir ou traiter une infection au SARS-CoV-2. 
attentionEn outre, son utilisation dans cette indication pose le problème de la majoration nette des effets indésirables, non contrebalancée par l’obtention de bénéfice évident.

 

Nous rappelons qu’il existe de nombreux médicaments évalués sur des cellules et des animaux pour traiter des maladies virales (ebola, chikungunya, SARS-Cov1…) mais que ces traitements n’ont jamais démontré leur efficacité chez l’homme et que certains médicaments prometteurs ont finalement démontré qu’ils aggravaient la maladie virale , comme pour la chloroquine dans le traitement du Chikungunya (16)

Références

  1.  Caly L. et al. (2020) The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research   https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787 
  2.  Schmith V.D., et a  (2020) The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID‐19. Clin. Pharmacol. Ther.  https://doi.org/10.1002/cpt.1889
  3.  Rajter J.C, et al. (2020). « Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The ICON Study ». CHEST https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009
  4.  Méta-analyse dynamique ivermectine http://www.metaevidence.org/viewPathology2.aspx?exposition=684&comparator=0&pathology=87&domain=12
  5.  Mc Master University/BMJ https://www.covid19lnma.com/  (3eme item du carrousel)  
  6.  Initative 'COVID NMA' de l'OMS et la Cochrane Parishttps://covid-nma.com/living_data/index.php?comparison=36 
  7.   Padhy B.M., et al. (2020) Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: A systematic review and meta-analysis. J Pharm Pharm  Sci  https://doi.org/10.18433/jpps31457
  8. Lopez-Medina E., et al. Effect of ivermectin on time to resolution of symptoms among adults with mild Covid-19. JAMA. 4 mars 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3071
  9.  Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermectin for early treatment of COVID-19 (COVER study): a randomised, double-blind, multicentre, phase II, dose-finding, proof-of-concept clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents [Internet]. 2022 Jan 6 [cited 2022 Feb 5];106516. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857921013571#sec0015
  10. Andrew Hill, Manya Mirchandani, Victoria Pilkington Ivermectin for COVID-19: Addressing Potential Bias and Medical Fraud . Open Forum Infectious Diseases, Volume 9, Issue 2, February 2022, ofab645, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab645
  11. Reis G, Silva EASM, Silva DCM, Thabane L, Milagres AC, Ferreira TS, et al. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2022 Mar 30; https://doi.org/10.1056/nejmoa2115869
  12. Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, Buse JB, Liebovitz DM, Nicklas JM, et al. Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19. New England Journal of Medicine. 2022 Aug 18;387(7):599–610. https://doi.org/10.1056/nejmoa2201662
  13. Naggie S, Boulware DR, Lindsell CJ, Stewart TG, Gentile N, Collins S, et al. Effect of Ivermectin vs Placebo on Time to Sustained Recovery in Outpatients With Mild to Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA [Internet]. 2022 Oct 21; https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2797483
  14. Campillo J, Faillie JL (2021), 4éme bulletin d’information de pharmacologie clinique d’Occitanie.
  15. Temple C. et al (2021) Toxic Effects from Ivermectin Use Associated with Prevention and Treatment of Covid-19b. N Engl J Med, 2021,20:NEJMc2114907) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2114907
  16. Bitterman A, Martins CP, Cices A, Nadendla MP. Comparison of Trials Using Ivermectin for COVID-19 Between Regions With High and Low Prevalence of Strongyloidiasis: A Meta-analysis. JAMA Network Open [Internet]. 2022 Mar 21 [cited 2022 Mar 28];5(3):e223079–9. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2790173
  17. Roques P, et al. (2018) Paradoxical Effect of Chloroquine Treatment in Enhancing Chikungunya Virus Infection. Viruses https://doi.org/10.3390%2Fv10050268

#171 La vitamine D est-elle efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l’objet de recommandations.

La vitamine D est une pro-hormone ayant une double origine. Elle est produite au niveau de la peau suite à une exposition solaire, et elle est apportée par l’alimentation (poissons gras, jaune d’œuf, fromage…).
Le rôle principal de la vitamine D est d’augmenter les concentrations sanguines de calcium en augmentant l’absorption de celui-ci au niveau de l’intestin et en empêchant son élimination au niveau du rein. La vitamine D permet alors de maintenir le capital osseux et d’assurer un bon fonctionnement musculaire et nerveux.
Une carence en vitamine D va donc se traduire par un risque accru de chute et de fractures, une baisse du tonus musculaire ou parfois même des convulsions.
C’est pour ces raisons qu’un apport alimentaire suffisant en vitamine D est encouragé tout au long de l’année. De plus, chez les personnes à risque (personnes âgées, femmes enceintes), il est recommandé de dépister toute carence et de mettre en place une supplémentation adaptée si la carence est confirmée.
La vitamine D exerce également un rôle dans l’immunité dite « innée », en stimulant les cellules immunitaires non spécifiques de l’organisme, première ligne de défense face aux infections. Elle pourrait également avoir un rôle dans la modulation de la réponse inflammatoire, d’où la question de son efficacité préventive ou curative face à la COVID-19.

Les données scientifiques ne sont pas en faveur d’une action préventive ou curative d’une supplémentation en vitamine D dans la COVID-19:
En curatif :
  • Une étude observationnelle monocentrique (1) menée dans un service de soins intensifs parmi 175 patients COVID-19 avec une carence en vitamine D associée, n’a pas mis en évidence de bénéfice à l’administration intraveineuse d’une dose de 300 000 UI de vitamine D en termes de taux d’intubation orotrachéale ou de mortalité à J60.
  • Une étude multicentrique a étudié le bénéfice en termes de survie globale chez des patients âgés à risque de forme grave, lors d’une administration orale standard (50 000 UI ) ou une forte dose de vitamine D (400 000 UI), dans les 3 premiers jours d’une infection à la Covid-19. Plus de 70% des patients avaient une carence en vitamine D à l’inclusion. Dans cette population l’administration précoce de 400 000 UI de vitamine D est associée à une réduction de mortalité au 14ème jour sans majoration d’effets indésirables comparé à la dose standard de 50 000 UI. Cependant cet effet n’est pas maintenu au 28ème jour. En l’absence de groupe contrôle non carencé, de groupe sans supplémentation en vitamine et du fait de l’absence de différence de mortalité à J28, cette étude ne permet pas de conclure à un intérêt de la vitamine D au-delà de la supplémentation des carences qui fait déjà parties des bonnes pratiques médicales notamment chez les personnes âgées (2).
En préventif:
  • Une étude, randomisée, de phase 3, a été menée au Royaume-Uni sur 6200 personnes de plus de 16 ans supplémentés ou non en vitamine D avec des doses quotidiennes allant de 800 UI à 3200 UI/jour pendant 6 mois. Aucune réduction du risque d’infection à la Covid-19, ou d’une autre infection respiratoire n’a été mise en évidence quelle que soit la dose de vitamine D administrée. Quatre patients du groupe 3200 UI/jour ont développé une hypercalcémie (> 2,65 mM) (3).
  • Une étude randomisée menée chez 34741 adultes norvégiens, a comparé l’administration d’un placebo chez 17392 personnes à l’administration de 5 mL/jour d’huile de foie de morue (soit 10 µg de vitamine D) chez 17349 personnes, pendant 6 mois. Cette supplémentation vitaminique n’a montré aucune réduction de l’incidence ou de la sévérité des infections à la Covid-19. Seuls des effets indésirables de faible intensité comme des troubles gastro-intestinaux liés à l’huile de foie de morue ont été rapportés (4).

 attention Ainsi, à ce jour, aucune efficacité n’a été démontrée d’une supplémentation en vitamine D dans le traitement et la prévention des infections à la Covid-19. Une supplémentation systématique en vitamine D n’est donc pas recommandée pour prévenir ou traiter la COVID-19.
Les seules indications reconnues sont le traitement et la prévention des anomalies du métabolisme phosphocalcique liées à une carence vitaminique chez les personnes âgées, nourrissons et femmes enceintes principalement.

En effet, le recours aux compléments alimentaires contenant de la vitamine D peut exposer à des apports trop élevés, ce qui peut provoquer une hypercalcémie (taux trop élevé de calcium dans la circulation sanguine) entrainant la calcification de certains tissus et ainsi, des conséquences cardiologiques et rénales.

En conclusion, et même en dehors du contexte de la COVID-19 :

  • Il est indispensable de maintenir une alimentation variée et riche en vitamine D pour éviter toute carence,
  • Le dépistage de la carence en vitamine D doit être réalisé chez les patients à risques,
  • Le recours à une supplémentation en vitamine D doit avoir lieu uniquement sur avis médical et la posologie doit être adaptée au profil du patient et au degré de sa carence.
Références :
  1. Güven et al. The effect of high-dose parenteral vitamin D3 on COVID-19- related inhospital mortality in critical COVID-19 patients during intensive care unit admission: an observational cohort study. European Journal of Clinical Nutrition. 2021. doi: https://doi.org/10.1038/s41430-021-00984-5
  2. Annweiler et al. High-dose versus standard-dose vitamin D supplementation in older adults with COVID-19 (COVIT-TRIAL): A multicenter, open-label, randomized controlled superiority trial. Plos Medicine. 2022. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003999
  3. David A Jolliffe et al. Effect of a test-and-treat approach to vitamin D supplementation on risk of all cause acute respiratory tract infection and covid-19: phase 3 randomised controlled trial (CORONAVIT), BMJ 2022, , doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-071230
  4. Sonja H Brunvoll et al. Prevention of covid-19 and other acute respiratory infections with cod liver oil supplementation, a low dose vitamin D supplement: quadruple blinded, randomised placebo controlled trial, BMJ 2022, doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-071245

#174 Quelle est l’efficacité des anticorps IV thérapeutiques contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts

Des anticorps monoclonaux ont été développés pour agir spécifiquement sur des zones « cibles » du SARS-Cov2 telles que la protéine Spike, s’opposant ainsi à l’arrimage du virus à la membrane cellulaire. L’efficacité de ces anticorps est testée régulièrement en laboratoire sur les nouveaux variants. Les résultats sont accessibles à cette adresse : https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity

attention Avec l’arrivée du variant d’intérêt BA.5 puis de ses sous-variants, on observe un effondrement de l’activité in vitro de l’ensemble des anticorps thérapeutiques contre la COVID-19. Contre les variants circulants en début d’année 2023 (BQ1.1 et XBB), aucun anticorps ne montre d’activité inhibitrice in vitro [19] contrairement aux antiviraux qui maintiennent une activité constante.
De ce fait, ces anticorps ne sont plus recommandés dans la prévention ni la prise en charge des infections COVID-19 [20] et la FDA a retiré l’autorisation de mise sur le marché de l’association Tixagevimab-Cilgavimab (EVUSHELD®) [21]

doigt Les principaux anticorps monoclonaux évalués sont : 
Sotrovimab (Xevudy®)Tixagevimab associé à cilgavimab (EVUSHELD®) -  Casirivimab associé à imdevimab (RONAPREV®)Bamlanivimab associé ou non à etesevimab 
Vous trouverez ci-dessous pour référence les informations disponibles jusqu’ici concernant ces anticorps thérapeutiques, mais l’absence d’activité in vitro sur les variants en circulation prédit une perte totale d’efficacité clinique.

Sotrovimab (Xevudy®)

Il s’agit d’un anticorps monoclonal développé par le laboratoire GlaxoSmithKline, qui a obtenu une autorisation européenne de mise sur le marché fin 2021, et une ATU en France en janvier 2022. 
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, parue le 18 novembre 2021 [10] évalue, entre aout 2020  et mars 2021, chez des patients à haut risque de complication présentant une infection covid de forme légère à modérée , l’efficacité et la sécurité d’un anticorps spécialement conçu pour se fixer sur une région habituellement épargnée par les mutations de la protéine spike, permettant ainsi de conserver une efficacité sur de nombreux variants. Les résultats présentent, après injection de 500mg de Sotrovimab, une réduction du risque relatif d’hospitalisation ou de mort toute cause de 85%.
Les différents variants du covid, et donc l’efficacité de la molécule en fonction du variant, n’étaient pas étudiés ici. 
NB : il n'a pas été montré d'efficacité de ce traitement chez les patients déjà hospitalisés  [11], son indication hors des phases précoces de la maladie ne se justifie donc pas.
attention Concernant les effets des variants , des résultats in vitro [12] semblent indiquer une perte faible d’efficacité (de moins d’un log) sur le variant omicron BA.1 , mais plus importante sur le sous type BA.2 justifiant le retrait de son autorisation d’accès précoce pour ce variant.
doigtUne autorisation d’accès précoce a été mise en place en janvier 2022 concernant le traitement de la Covid 19 chez les patients âgés de plus de 12 ans et à risque de complication ou de forme grave (Les patients de 80 ans et plus ; les patients ayant un déficit de l'immunité lié à une pathologie ou à des traitements ; les patients à risque de complications), en mars 2022, cette autorisation d’accès précoce s’est précisée d’une indication aux patients sans oxygénothérapie, non infectés par le Variant Omicron BA.2[13]
doigtIl semble que le traitement par Sotrovimab seul, chez des patients immunodéprimés, permette une apparition plus rapide de mutations de la protéine spike du coronavirus, conférant une résistance plus grande à la molécule. Que ce soit lors des infections par se variant Delta [14] ou Omicron. [15]
attention Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[16]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité peu sévère.

Tixagevimab associé à cilgavimab (EVUSHELD®)

Il s’agit d’une combinaison d’anticorps monoclonaux développée par le laboratoire Aztrazeneca
doigt Une autorisation d’accès précoce est octroyée le 9 décembre 2021 par la Haute Autorité de Santé (HAS)à cette spécialité  en prophylaxie pré-exposition uniquement de la COVID-19 chez les patients adultes de 18 ans et plus, insuffisamment ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet et à très haut risque de forme sévère de COVID-19 tels que définis par l’ANRS-MIE (patients ayant reçu une greffe d’organe solide, patients atteints d’hémopathie lymphoïde, patients recevant un traitement par anticorps anti-CD20…) OU non éligibles à la vaccination et qui sont à haut risque de forme sévère de COVID-19.
attention Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[18]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité peu sévère.

Casirivimab associé à imdevimab (RONAPREV®)

Il s’agit d’une association de 2 anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine Spike développée par le laboratoire Roche.
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, adaptative, appelée REGN-COV2, évalue la sécurité et l’efficacité d’une association Casirivimab et Indevimab.

 Une autorisation d'accès précoce (AP) a été mise en place en septembre 2021 concernant le traitement ET la prévention de la Covid 19 chez les patients âgés de plus de 12 ans et à risque de complication ou de forme grave (pour les indications détaillées se conférer au document de l’ANSM [7]) Il n’y a pas d’indication chez les patients hospitalisés et nécessitant une oxygénothérapie invasive.
 Les patients susceptibles de recevoir l’association dans le cadre de l’ AP ne sont pas les mêmes que ceux pour lesquels des données cliniques ont été communiquées.L’administration dans une structure hospitalière dans les 5 premiers jours de l’infection nécessite une organisation spécifique pour être disponible dès qu’un patient se présente avec, dans les territoires où la circulation des variants porteurs de la mutation E484K (ou d’autres variants selon les préconisations des CNR des virus respiratoires) est >10%, un résultat d’un test de criblage obligatoire avant l’administration du traitement.
 Il faut signaler qu’à ce jour, il n’existe pas de donnée clinique permettant d’évaluer l’efficacité des anticorps monoclonaux dans le cadre des AP dont disposent ces médicaments (posologie ou population cible différente). 
 Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[12]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité de sévérité variable.
Les données préliminaires de sécurité d’emploi issues de l'étude Recovery ne mettent pas en évidence de nouveau signal de pharmacovigilance

attention Les données  indiquent une conservation de l'activité neutralisante en présence du variant delta mais une perte totale d’activité en présence du variant omicron [12]. 

Bamlanivimab associé ou non à etesevimab

Il s’agit de deux anticorps monoclonaux développés par le laboratoire Lilly  [1-6]
attentionCette association d’anticorps est maintenant abandonnée devant sa perte d’efficacité sur les variants delta et omicron. 

Selon une analyse a posteriori de l’essai BLAZE 2 [18], l’administration de Bamlanivimab, n’a pas modifié la réponse à la vaccination des patients suivis. S’il semble raisonnable d’extrapoler ce résultat aux autres anticorps, d’autres études seront nécessaires pour confirmer l’absence d’impact significatif des immunothérapies sur l’immunisation post vaccinale.

Références:

  1.  Gottlieb R et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19. Janvier 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202
  2.  https://www.ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/BAMLANIVIMAB-700-mg-20-mL-35mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion
  3.  https://sfpt-fr.org/images/documents/communiques/bamlanivimabcommunique%CC%81depresseSFPT.pdf
  4.  X . Chen P et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Janvier 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029849
  5. https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/BAMLANIVIMAB-700-mg-20-mL-35-mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion-nbsp-ETESEVIMAB-nbsp-700-mg-20-mL-35-mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion-nbsp-en-association
  6. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/03/16/20210315-atuc-bamlanivimab-etesevimab-put-2.pdf
  7. X Weinreich et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Janvier 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002
  8. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108163
  9. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/09/03/ronapreve-rcp-010921-final.pdf
  10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934
  11. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00751-9/fulltext
  12. Iketani S, Liu L, Guo Y, Liu L, Chan JF-W ., Huang Y, et al. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature. 2022 Mar 3
  13. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3308138/fr/xevudy-sotrovimab
  14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xevudy-epar-product-information_fr.pdf
  15. Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD7442 for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19 in Adult. (PROVENT) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625725
  16. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/12/14/20211214-aap-annexes-evusheld-ansm-rcp-etiquetage-et-notice-20211203.pdf
  17. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3324748/fr/evusheld-tixagevimab/cilgavimab-150-mg-/-150-mg
  18. Benschop RJ, Tuttle JL, Zhang L, Poorbaugh J, Kallewaard NL, Vaillancourt P, et al. The anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, bamlanivimab, minimally impacts the endogenous immune response to COVID-19 vaccination. Science Translational Medicine. 2022 Jun 9;
  19. Imai M, Ito M, Kiso M, Yamayoshi S, Uraki R, Fukushi S, Watanabe S, Suzuki T, Maeda K, Sakai-Tagawa Y, Iwatsuki-Horimoto K, Halfmann PJ, Kawaoka Y. Efficacy of Antiviral Agents against Omicron Subvariants BQ.1.1 and XBB. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):89-91. doi: 10.1056/NEJMc2214302. Epub 2022 Dec 7. PMID: 36476720; PMCID: PMC9749618.
  20. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/revised-statement-on-evusheld/, consulté en ligne le 03/02/2023
  21. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-announces-evusheld-not-currently-authorized-emergency-use-us

#175 Qu’est-ce que le plasma convalescent ? Est-il efficace pour traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

Les patients guéris de la COVID-19 développent des défenses immunitaires, notamment des anticorps spécifiquement dirigés contre le virus SARS-CoV-2. De nombreux types d’anticorps sont produits visant des parties différentes du virus ; ils sont localisés dans une fraction du sang appelée le plasma. Ces anticorps ont été évalués pour traiter la COVID-19 :

  • Soit après production industrielle d’un seul type d’anticorps efficace ; les anticorps « monoclonaux » (voir question #174).
  • Soit par extraction du plasma de donneurs guéris de la COVID-19 contenant tous les types d’anticorps, dit « polyclonal » ; le plasma convalescent. Concernant l’utilisation du plasma convalescent chez les patients hospitalisés pour COVID-19, une méta analyse récente conclu à l’absence d’efficacité dans cette population. Au total 8 essais internationaux ont été inclus dans l’analyse, soit 2369 patients. Il n’a pas été montré de réduction de la mortalité au 14e jour, ni au 28e jour [1].

L’introduction plus précoce du plasma convalescent pourrait être efficace, notamment chez les patients atteints de COVID-19 non hospitalisés. L’administration de plasma convalescent a été évalué dans un essai contrôlé randomisé chez les patients consultant aux urgences dans les 7 jours suivant l’infection. Cet essai n’a pas montré d’efficacité du plasma convalescent pour prévenir la progression de la maladie et a été arrêté pour futilité, cependant avec un potentiel biais de sélection de patients avec une atteinte sévère [2]. Dans un essai Argentin, le plasma convalescent introduit à 72h après le début des symptômes chez des patients non hospitalisés est associé à une réduction du risque relatif de 48% de progresser vers une forme sévère [3]. Dans une étude plus récente sur 1225 patients recrutés entre janvier 2020 et octobre 2021, l’introduction du plasma convalescent dans les 8jours après le début du COVID-19 a permis une réduction du risque relatif de progression de la maladie de 54% [4]. Cependant cette étude a plusieurs limites. Il y a une faible proportion de patients âgé de plus de 65 ans (environ 7%), population d’intérêt pour ces traitements. De plus le recrutement des patients a eu lieu jusqu’en octobre 2021, période sans circulation du variant Omicron.

Pour l’instant la FDA n’a pas approuvé l’utilisation du plasma convalescent dans le traitement de la COVID-19 [5]. Le plasma convalescent pourrait être bénéfique pour traiter les formes précoces de COVID-19, cependant avec une efficacité moindre par rapport aux anticorps monoclonaux. Du fait d’un faible coût de fabrication, l’utilisation du plasma convalescent pourrait être particulièrement utile dans les pays où les anticorps monoclonaux ne sont pas disponibles ou accessibles.

Références

  1. Troxel AB, Petkova E, Goldfeld K, Liu M, Tarpey T, Wu Y, et al. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Status in Patients Hospitalized With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA Network Open. 25 janv 2022;5(1):e2147331.
  2. Korley FK, Durkalski-Mauldin V, Yeatts SD, Schulman K, Davenport RD, Dumont LJ, et al. Early Convalescent Plasma for High-Risk Outpatients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 18 nov 2021;385(21):1951‑60.
  3. Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. New England Journal of Medicine. 18 févr 2021;384(7):610‑8.
  4. Sullivan DJ, Gebo KA, Shoham S, Bloch EM, Lau B, Shenoy AG, et al. Early Outpatient Treatment for Covid-19 with Convalescent Plasma. New England Journal of Medicine. 30 mars 2022
  5. Research C for BE and. Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma. FDA  https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-applications-inds-cber-regulated-products/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma

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