#019 La chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont-elles efficaces pour prévenir ou traiter l’infection par COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

doigt L’essentiel de la question (mise à jour le 25 octobre 2021) :

  • A l’heure actuelle, les données disponibles concluent que l’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours, de l’aggravation de la maladie, ni à une amélioration des symptômes. En revanche, elle pourrait augmenter la durée d’hospitalisation, le risque de recours à la ventilation mécanique invasive, ainsi que le risque de survenue d’effets indésirables liés au traitement
  • Les données disponibles suggèrent également que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine utilisées en association avec l’azithromycine ne sont pas cliniquement efficaces pour traiter le COVID-19, ni pour prévenir l’infection chez les sujets à risque.
  • Concernant l’hydroxychloroquine en utilisation seule, plus de 300 études ont vu le jour, mais seulement 35 essais étaient randomisés et contrôlés. Parmi eux, 9 seulement portent sur un effectif de plus de 100 patients. Plusieurs méta-analyses actualisent régulièrement leurs résultats avec les données les plus récentes (par exemple le projet Covid-NMA, porté par l’AP-HP et la collaboration Cochrane: www.covid-nma.com/ ; ou le projet meta-evidence.org, porté par l’Université et le CHU de Lyon ).
  • En l’absence de bénéfice démontré à ce jour, il ne faut pas exposer inutilement les patients à un sur-risque d'évènements indésirables, notamment cardiaques, décrits avec ces médicaments chez les patients atteints de COVID-19.
  • En ce sens, le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) a d'abord recommandé de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine, seule, ou en association à un macrolide, pour le traitement de la COVID-19 chez les patients pris en charge à domicile ou à l’hôpital, quel que soit le niveau de gravité.
  • Puis,  l'OMS et l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et du produit de santé (ANSM) ont décidé fin mai 2020 de suspendre les nouvelles inclusions de patients dans les études cliniques françaises évaluant l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la COVID-19.
  • Enfin, depuis le 21 octobre 2020, l’ANSM a rendu un avis défavorable à la mise en place d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour l’hydroxychloroquine seule ou en association pour le traitement ou la prévention de la maladie COVID-19

doigt Résultats des principales études disponibles à ce jour :

1. Etudes in vitroou chez l'animal

La chloroquine, un antipaludique, et son dérivé l’hydroxychloroquine (se reporter à la question #018) utilisé dans certaines maladies auto-immunes, ont montré une activité sur des cellules infectées par le coronavirus SARS-CoV-2 in vitro (donc en laboratoire) (Wang et al., 2020, Cell Research ;Yao et al., 2020, Clinical Infectious Diseases ; Al-Kofani et al., 2020, CPT). Si ces données ont ouvert des perspectives encourageantes, elles ne prouvent pas que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont efficaces pour la prise en charge des patients infectés. . Ces études ont eu lieu sur des cellules Véro, c’est-à-dire des cellules rénales de singe (cf.  question #169 J’ai vu qu’un médicament avait une activité contre le SARS CoV2 in vitro sur des cellules Vero et pourrait être actif contra la COVID. Qu’en penser ?)

  • Début juillet, une étude publiée dans Nature (Hoffman et al, 2020)  s’intéresse à l’effet de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine sur les cellules humaines pulmonaires. Pour ce faire, elle compare l’inhibition par la chloroquine et l’hydroxychloroquine de l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules rénales d’une part, et dans les cellules pulmonaires d’autre part. Pour entrer dans les cellules pulmonaires, le SARS-CoV-2 est dépendant du gène TMPRSS2, gène exprimant une enzyme, la protéase transmembranaire 2. In vitro, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont effectivement inhibé l’entrée du virus dans les cellules rénales Véro ne possédant pas le gène TMPRSS2. En revanche, aucune inhibition n’a été observée chez les cellules pulmonaires, possédant le gène TMPRSS2. La chloroquine et l’hydroxychloroquine ne bloquent pas efficacement l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules humaines.
  • Fin juillet, une étude publiée dans Nature (Malsonnasse et al. 2020)  fait part de ses résultats sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez le macaque au préalable infecté par le SARS-CoV-2. Aucune activité antivirale ni aucune efficacité clinique du traitement par hydroxychloroquine n’a été démontré et ce quel que soit le moment d’introduction du traitement dans le stade de la maladie, et malgré des concentrations plasmatiques élevée d’hydroxychloroquine. Ces résultats sont cohérents avec les résultats obtenus chez l’homme.
2. Principales études cliniques sur l’hydroxychloroquine utilisée seule .

Note: pour une analyse complète, se référer aux sites de métanalyse dynamique déjà mentionnées:   projet Covid-NMA et meta-evidence.org, qui permettent le recueil de l’ensemble des études cliniques portant sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement de la covid-19, avec des mises à jour régulières

  • Mi-mars 2020 (Million et al., 2020, Travel Med Infect Dis. ; Gautret et al., 2020, Int J Antimicrob Agents.) : les premières données françaises portant sur peu de patients et sans comparateur (c’est-à-dire un groupe de patients suivis de la même manière mais qui n’auraient pas reçu le traitement), ne permettent pas de conclure quant à un potentiel bénéfice
  • Le 14 mai 2020 (Mahevas et al., 2020, BMJ): une autre étude française a recueilli les données de 84 patients traités par hydroxychloroquine dans 4 hôpitaux (le traitement a été reçu dans les 48 heures suivant l’hospitalisation), et les a comparées aux données de 89 patients non traités par hydroxychloroquine, sans tirer au sort qui recevrait ou non le traitement (ce qui est une faiblesse méthodologique). Cette étude ne montre pas de différence entre les groupes quant au risque de passage en soins intensifs ou de décès. Environ 10% des patients traités par hydroxychloroquine ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables cardiaques.
  • Le 14 mai 2020 (Geleris et al., 2020, NEJM): sur le même principe (comparaison sans tirage au sort), une étude américaine menée chez des patients hospitalisés n'a pas montré de bénéfice clinique, mais a décrit une augmentation de la mortalité chez les patients traités par hydroxychloroquine par rapport à ceux n'ayant pas reçu d'hydroxychloroquine.
  • Le 14 mai 2020 (Tang et al. 2020, BMJ): une étude chinoise intégrant un groupe contrôle (comparateur), avec tirage au sort pour déterminer qui reçoit l’hydroxychloroquine et qui ne la reçoit pas, a inclus 75 patients hospitalisés pour une infection COVID-19 dans chaque groupe. Les résultats ne montrent pas de différence significative entre les groupes concernant la proportion de patients porteurs du virus à 28 jours (résultat principal) ou la disparition des symptômes (résultat secondaire). 
    Chez les patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, 30% ont présenté des effets indésirables. L’évènement le plus rapporté est la diarrhée (10% des patients). Chez deux patients, le traitement par hydroxychloroquine a été interrompu après la survenu d’un effet indésirable (l’un pour trouble de la vision, l’autre pour pharyngalgie nécessitant une ré-hospitalisation)
  • Le 26 mai (Mitjà et al. 2020, Clin Infect dis) : Il s’agit d’un essai randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert, intégrant 293 patients répartit en deux bras : 157 patients reçoivent des soins standards et 136 reçoivent soins standards en association avec de l’hydroxychloroquine. Les doses reçus sont détaillés dans le tableau récapitulatif des essais, en fin de page. Aucune différence significative n’a été constaté dans la réduction de la charge virale. L’administration d’HCQ n’a pas entraîné ni de réduction de la durée d’hospitalisation ni de raccourcissement du délai de résolution complète des symptômes. Chez les patients atteins de COVID-19, aucun bénéfice de l’HCQ n’a été observé.
    En revanche, 72% des patients recevant de l’hydroxychloroquine ont présenté au moins un effet indésirable (EI) (contre 8.7% des patients du groupe soins standards). Les EI les plus fréquents étaient des troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, douleurs abdominales), suivis par des troubles du système nerveux (somnolence, maux de tête, goût métallique)
  • Une étude publié le 16 juillet (Skipper et al.  Annals of Internal Medicine 2020) s’intéresse à l’impact de l’hydroxychloroquine sur l’évolution des symptômes de patients ayant été testé positifs au COVID-19, par PCR mais ne requérant pas d’hospitalisation ). il Il s’agit d’une étude en double aveugle, contrôlée vs placebo. Parmi les 491 patients inclus dans l'étude et symptomatiques, 81 % ont été testés positifs pour COVID-19 par PCR. 244 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 247 un placebo. L'évolution de la gravité des symptômes sur 14 jours n'a pas été différente entre les groupes hydroxychloroquine et placebo (différence de gravité des symptômes : relative, 12 % ; absolue, -0,27 point [95 % IC, -0,61 à 0,07 point] ; P = 0,117). Au bout de 14 jours, 24 % (49 sur 201) des participants recevant de l'hydroxychloroquine présentaient des symptômes permanents, contre 30 % (59 sur 194) pour le placebo (P = 0,21). Des effets indésirables des médicaments sont apparus chez 43 % (92 sur 212) des participants recevant l'hydroxychloroquine contre 22 % (46 sur 211) recevant le placebo (P < 0,001). Cette étude conclue en l’absence de réduction des symptômes du COVID-19 chez les patients traités par hydroxychloroquine comparativement à ceux recevant le placebo.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine seule, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine. 
    En revanche, plus d’effets indésirables ont été observés chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine + azithromycine (39.3%), ou de l’hydroxychloroquine seule (33.7%), par rapport à ceux ayant reçu de l’azithromycine seule (22.6%), L’allongement de l’intervalle Qtc était l’évènement indésirable le plus fréquent chez les patients recevant l’association hydroxychloroquine + azithromycine. L’élévation des enzymes hépatiques était plus fréquente chez les patients recevant l’association hydroxychloroquine + azithromycine.
  • Le 8 Octobre, l’essai Recovery publie ses résultats définitifs (The RECOVERY Collaborative Group; Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19, NEJM). Cette étude conclue quel’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours. En revanche, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et à un risque accru d’évolution vers une ventilation mécanique invasive ou le décès. Recovery est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert, comparant différents traitements aux soins habituels chez les patients COVID-19. Un total de 1561 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine et comparée à 3155 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard). 
    Au total, 418 (26,8 %) patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine et 788 (25,0 %) patients ayant reçu les soins habituels sont décédés dans les 28 jours (rapport de taux de 1,09 ; intervalle de confiance [IC] de 95 % de 0,96 à 1,23 ; P=0,18). Des résultats cohérents ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis. Les patients sous hydroxychloroquine avaient moins de chances de sortir vivants de l'hôpital dans les 28 jours (59,6 % contre 62,9 % ; rapport de taux 0,90 ; IC à 95 % 0,83-0,98), et ceux qui n'étaient pas sous ventilation mécanique invasive à l’inclusion avaient plus de risques d’être lis sous ventilation mécanique invasive ou de décéder au cours de l’hospitalisation (30,7 % contre 26,9 % ; rapport de risque 1,14 ; IC à 95 % 1,03-1,27). Il n'y a pas eu d'excès de nouvelles arythmies cardiaques majeures.
  • Le 15 octobre, l’essai Solidarity conduit par l'OMS publie ses résultats en pré-print. Cette étude conclue que l’hydroxychloroquine n’est pas associé à une réduction de la mortalité.  Au total, 954 patients ont reçu de l’hydroxychloroquine. Les ratios de taux de moralité entre les patients ayant reçu de l’hydroxychlorquine et les patients ayant reçu les soins standards sont les suivants : RR=1,19 (0,89-1,59, p=0. 23 ; 104/947 (bras hydroxychloroquine) contre 84/906 (bras contrôle). Le recours à l’hydroxychloroquine n’a pas réduit le début de la ventilation, ni la durée d’hospitalisation.
  • Le 9 novembre, les résultats de l’étude ORCHID ont été publiés dans le JAMA (Self et al., JAMA 2020) : étude multicentrique dans 34 hôpitaux aux Etats-Unis, en aveugle, contre placebo, dans une population de patients testés positifs au SARS-CoV2 par PCR et nécessitant une hospitalisation. Le but était d’évaluer le statut clinique à 14 jours après randomisation selon une échelle allant de 1 (décès) à 7 (sortie d’hospitalisation et capable de mener des activités de la vie quotidienne normalement). Parmi 479 patients, le statut clinique à 14 jours n’était pas différent chez les patients traités par hydroxychloroquine de ceux recevant le placebo. Il n’existe pas non plus de différence significative sur la mortalité à 28 jours dans les deux groupes (10,4% dans le groupe traité par hydroxychloroquine et 10.6% dans le groupe contrôle). Concernant les effets indésirables, à 5 jours après la randomisation, 50 effets indésirables dont 30 graves sont apparus dont 18 parmi 14 patients dans le groupe traité par hydroxychloroquine et 12 parmi 11 patients du groupe contrôle. Cependant les effets indésirables graves ont été classés par les auteurs comme « probablement sans lien avec l’étude » ou «non liée à l’étude ».
  • Le 02 décembre 2020 Chen et al. (Plos One 2020)  publient les résultats d'une étude multicentrique dans 11 centres à Taiwan, chez des patients présentant une forme d’infection à la covid-19 de faible à modérée et traités par hydroxychloroquine à la posologie 400mg x 2/jour à J1 puis 200mg x1/jour de J2 à J7. D’une part étude prospective sur 33 patients traités par hydroxychloroquine versus 12 patients traités selon les « soins standards » et d’autre part étude rétrospective selon les mêmes modalités chez 28 patients traités par hydroxychloroquine et 9 patients selon les « soins standards ». Le critère de jugement principal était le temps de négativation de la PCR jusqu’à une limite de 14 jours, les auteurs n’ont pas retrouvé de différence significative entre les 2 groupes : 5 jours pour l’hydroxychloroquine versus 10 pour le groupe contrôle avec un p=0.40. A J14, on ne retrouve pas non plus de différence significative entre les 2 groupes sur le taux de négativation de la PCR : 81% dans le groupe traité versus 75% dans le groupe contrôle (p=0.70). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté pendant l’étude.
  • Une étude publiée le 26 janvier 2021 (Perez et al. Annals of Internal Medicine) s’est intéressée aux rapports de pharmacovigilance portant sur les effets indésirables suspectés liés à l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine de la base de données de la FDA (FAERS). Parmi 152201 rapports sur la période du 1er janvier 2018 au 30 septembre 2020, 21305 rapports concernant l’hydroxycloroquine et la chloroquine ont été analysés. Cette étude montre un doublement de la signalisation d’effets indésirables en 2020 (11493 versus 5131 en 2019 versus 4681 en 2018), les pays les plus concernés en 2020 étaient parmi les pays les plus touchés par la covid-19 (Canada, Etats-Unis, France, Espagne et Italie). Les effets indésirables rapportés étaient également plus sérieux (entrainant un décès, susceptible de mettre la vie en danger, d’entrainer ou de prolonger une hospitalisation ou une incapacité importante ou durable) et ont plus fréquemment entrainés un décès (5.1% en 2020 versus 3.1% en 2018 et 1.9% en 2019), avec une augmentation notamment des cas secondaires à des complications cardiaques.

3. Principales études sur l’hydroxychloroquine utilisée en association avec l’azithromycine (voir question #036) :

  • Le 11 mai 2020 (Rosenberg et al. 2020, JAMA) : cette étude américaine a comparé les données de patients hospitalisés ayant reçu de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine, ou l’association des deux, aux données de patients n’ayant pas reçu ces traitements. Les patients n’ont pas été tirés au sort pour savoir s’ils allaient recevoir ou non le traitement, et lequel (faiblesse méthodologique). Dans cette étude, la mortalité n’a pas été significativement différentes entre ces quatre groupes de patients.
  • Le 22 mai 2020 (Mehra et al., 2020, Lancet) : une étude observationnelle a tenté de réévaluer le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine, utilisées seules, ou en association à un macrolide.  attention Du fait de l'expression of concern du Lancet (3 juin)  et de  la rétraction de 3 auteurs (4 Juin 2020), cette étude n’apporte pas de données exploitables.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine
  • Une étude publiée en septembre (Furtado et al. 2020, The Lancet) évalue l’efficacité et la sécurité de l’azithromycine dans le traitement des formes graves de patient atteint de la COVID-19. C’est un essai randomisé, ouvert, qui compare un groupe recevant les soins standards (dont faisait partie l’HCQ à l’époque), et un groupe recevant l’association soins standard + AZT. Le critère de jugement principal était l’évolution de l’état clinique 15 jours après randomisation. Chez les patients atteints de COVID-19 grave, l’ajout de l’azithromycine au traitement standard (comprenant l’hydroxychloroquine), n’a pas amélioré les résultats cliniques. Les taux de survenue d’évènement indésirable n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes.
4. Hydroxychloroquine utilisée en prévention du COVID-19 :
  • Le 04 juin 2020 (Boulware et al, 2020, NEJM) : Il s’agit d’une étude nord-américaine randomisée, en double-aveugle, contre placebo, qui a pour objectif d’évaluer le rôle de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la COVID-19, chez les patients à risque. 821 sujets sains asymptomatiques ayant été en contact avec une personne contaminée ont été répartis en deux groupes, l’un recevant de l’hydroxychloroquine et l’autre un placebo, administrés dans les 4 jours après l’exposition et avant que les symptômes ne se développent. A la fin de l’étude, il n’y avait pas de différence significative entre les proportions de patients développant la COVID-19 de chacun des deux groupes. En revanche, les patients traités par hydroxychloroquine ont rapporté plus d’effets indésirables (non graves) que le groupe placebo.
  • Le 30 septembre 2020 (Abella et al, 2020, JAMA Intern Med) : Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la transmission du SARS-CoV-2 chez les professionnel de santé travaillant en milieu hospitalier et exposés à des patients atteints de la COVID-19. L’essai a inclus 132 professionnels de santé dont 125 étaient initialement asymptomatiques et avaient des résultats de PCR au SARS-CoV-2 négatifs après écouvillonnage nasopharyngé. Les participants répartis en deux groupes, recevaient soit 600 mg d’hydroxychloroquine par jour, soit un placebo (bras contrôle). Il n’y a pas eu de différence significative des taux d’infections entre les participants ayant reçu de l’hydroxychloroquine et ceux ayant reçu le placebo. L’hydroxychloroquine n’a pas montré de preuve d’efficacité dans la prévention de la transmission du SARS-CoV-2. En revanche, les participants recevant de l’hydroxychloroquine ont présenté plus d’effets indésirables (principalement à type de diarrhées).Le 17 octobre 2020 (Rajasingham and al, 2020, Clinical Infectious Diseases, en attente de publication) : il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de l’infection au SARS-CoV2 parmi des professionnels de santé travaillant en service de réanimation ou d’urgence et exposés à des patients COVID positifs. L’essai a inclus 1483 professionnels de santé en excluant les sujets ayant ou ayant déjà été atteints de la covid19. Les participants étaient répartis en trois groupes, recevaient soit 400mg d’hydroxychloroquine une fois par semaine, soit 400mg d’hydroxychloroquine deux fois par semaine, soit un placebo (bras contrôle). Il n’a pas été retrouvé de différence significative dans la prévention de la transmission du SARS-CoV2 parmis les trois groupes.
  • Le 17 octobre 2020 (Rajasingham and al, 2020, Clinical Infectious Diseases) : il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de l’infection au SARS-CoV2 parmi des professionnels de santé travaillant en service de réanimation ou d’urgence et exposés à des patients COVID positifs. L’essai a inclus 1483 professionnels de santé en excluant les sujets ayant ou ayant déjà été atteints de la covid19. Les participants étaient répartis en trois groupes, recevaient soit 400mg d’hydroxychloroquine une fois par semaine, soit 400mg d’hydroxychloroquine deux fois par semaine, soit un placebo (bras contrôle). Il n’a pas été retrouvé de différence significative dans la prévention de la transmission du SARS-CoV2 parmis les trois groupes. Des effets indésirables non graves ont été rapportés chez 21% des patients dans le groupe contrôle, 31% dans le groupe traité une fois par semaine et 36% dans le groupe traité deux fois par semaine.
  • Le 5 novembre 2020 (Rentsch and al, 2020, Lancet Rheumatal) : il s’agit d’une étude observationnelle réalisée en Angleterre sur une cohorte de 194637 patients suivis pour un lupus systémique ou une polyarthrite rhumatoïde et traités ou non par hydroxychloroquine au long cours (depuis 6 mois au moins) dont le but était d’évaluer l’effet de l’hydrochloroquine sur la prévention de la mortalité liée à la covid-19. Cette étude n’a pas retrouvé d’effet positif ou négatif de la préexposition à l’hydroxychloroquine sur la mortalité liée au SARS CoV2 (0.23% de mortalité chez les patients sous hydroxychloroquine et 0.22% chez les patients non traités par hydroxychloroquine).
5. Méta-analyses de l’effet de l’hydroxychloroquine sur la mortalité des patients atteints de la COVID-19

Une méta-analyse est l’agrégation des données de plusieurs études scientifiques, qui a pour objectif d’apporter des résultats plus précis que ceux de ces études prises individuellement. Plusieurs méta-analyses actualisent régulièrement leurs résultats avec les données les plus récentes (par exemple le projet Covid-NMA, porté par l’AP-HP et la collaboration Cochrane : https://www.covid-nma.com/ ; ou le projet meta-evidence.org, porté par l’Université et le CHU de Lyon : http://www.metaevidence.org/COVID19.aspx). Les résultats concluent à une absence d’efficacité de l’hydroxychloroquine en plus de la prise en charge habituelle. En revanche, elles montrent une augmentation de la survenue d’effets indésirables.

attentionQuels sont les risques liés à l’usage d’hydroxychloroquine en dehors des essais cliniques ?

Il est également important de rappeler que l’emploi de ces médicaments, surtout en association avec l'azithromycine, fait courir des risques d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques. Plusieurs cas viennent d’être rapportés aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). Voir les informations publiées par le réseau français des CRPV.

 Pour en savoir plus sur :
  • Les bases méthodologiques des essais cliniques : consultez la question #136
  • Les autres essais cliniques en cours sur les traitements du COVID-19 : consultez la question #020.
Références :

#020 Y a-t-il actuellement des études en cours pour tester des médicaments contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Oui, il y a aujourd’hui plusieurs milliers d’études de par le monde pour évaluer l’efficacité de différents médicaments dans la prise en charge de l’infection par le SARS-CoV-2.
Pour tout savoir sur l’interprétation des essais cliniques, vous pouvez consulter nos FAQ #136 et #162

Pour obtenir la liste des études en cours ou terminées portant sur la COVID-19, vous pouvez consulter la plateforme du registre international des études cliniques de l’OMS (en Anglais) à l’adresse suivante :  https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table(mise à jour chaque semaine), de même que la page https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19  

Pour avoir une vue synthétique (méta-analyse) des principaux résultats actuels, vous pouvez consulter le site metaevidence à l’adresse http://www.metaevidence.org/COVID19.aspx  

Vous pouvez également retrouver nos réponses concernant les traitements spécifiques ici https://sfpt-fr.org/covid-19/evaluation-de-nouveaux-traitements, ou en cliquant sur les liens ci-dessous :

  • Corticoïdes (dexamethasone) #164
  • Hydroxychloroquine #019
  • Interférons #160
  • Lopinavir/Ritonavir #099
  • Remdesivir #163
  • Vaccins #109
  • Tocilizumab, sarilumab, eculizumab, anakinra (modulateurs de la réponse immunitaire) #154

Références

#036 L'Azithromycine est-elle efficace pour prévenir ou traiter l'infection COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

L’azithromycine est un antibiotique utilisé depuis de nombreuses années, notamment dans certaines infections respiratoires bactériennes. Parfois, ces infections bactériennes surviennent secondairement comme une complication d’une infection virale préexistante. Mais l’azithromycine n’est pas efficace dans le traitement des infections virales [1] en première intention.

doigtSi elle a montré une activité sur certains virus in vitro , à l’heure actuelle, les données disponibles concluent clairement à l’absence de bénéfice spécifique de l’azithromycinedans la prise en charge des patients atteints de la COVID-19 [2,3,15] doigt2
Association azithromycine/hydroxychloroquine

Les données disponibles montrent clairement que l’hydroxychloroquine ne fait pas preuve d’efficacité ni seule (voire QR#19 ), ni en association avec l’azithromycine [3,4]. En revanche, cette association peut provoquer des effets indésirables cardiaques graves [5,6,7,8,9,10,11]. Une cohorte internationale a ainsi montré que le risque de décès d’origine cardiaque est augmenté lorsque ces deux médicaments sont associés [7]. Les articles publiés plus récemment confirment ces informations émises plus tôt  [12, 13].

  • Nous souhaitons également rappeler que le mauvais usage des antibiotiques accroît le risque d’apparition de résistances aux antibiotiques [14]. Pour plus d’informations sur ces résistances aux antibiotiques, vous pouvez consulter la question #081.

Pour en savoir plus sur les effets indésirables cardiaques de l'azithromycine :

Au niveau cardiaque, la classe des macrolides (azithromycine, érythromycine, clarythromycine, télithromycine…) bloque certains canaux qui transportent le courant électrique. Si l’azithromycine a été associée à un degré moindre de blocage comparativement aux autres macrolides, (mais dans l’unique publication le stipulant), ils présentent tous un risque identique de prolonger la durée de l’intervalle QT, sur l’électrocardiogramme, témoin d’un risque de troubles du rythme cardiaque, dont des torsades de pointes. Ce risque est majoré en cas d’association à d’autres médicaments allongeant cet intervalle, comme par exemple l’hydroxychloroquine (voir les questions #019 et #129), mais aussi en cas d’hypokaliémie (faible taux de potassium), hypomagnésémie (faible taux de magnésium) ou encore de bradycardie (fréquence cardiaque basse). Les femmes semblent également être plus à risque. A fortes doses l’azithromycine inhibe aussi d’autres courants électriques au niveau du cœur, avec pour conséquences des bradycardies, et modifie d’autres paramètres de l’électrocardiogramme. 

Références :
  1. https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/coronavirus/documents/azithromycine-et-covid-19.pdf
  2. Gautret P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19 : results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, Juillet 2020. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
  3. Rosenberg E. et la. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with Covid-19 in new York State. JAMA. Mai 2020. https://doi:10.1001/jama.2020.8630
  4. A.B. Cavalcanti, et al. hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate Covid-19. NEJM. Juillet 2020. https://doi:10.1056/NEJMoa2019014
  5. https://www.rfcrpv.fr/hydroxychloroquine-et-azithromycine/
  6. Borba M, et al. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv. Avril 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424
  7. Lane JCE, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, inlight of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self- controlled case series study. medRxiv. Avril 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20054551
  8. Chorin E, et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv. Avril 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.02.20047050
  9. Drici, M.-D., et al .Cardiac Actions of Erythromycin. JAMA. 1774. https://doi:10.1001/jama.280.20.1774
  10. Cardiovascular Risks with Azithromycin. (2013). New England Journal of Medicine. https://doi:10.1056/nejmc1306999  
  11. Zhang, M., et al. Electrophysiologic Studies on the Risks and Potential Mechanism Underlying the Proarrhythmic Nature of Azithromycin. Cardiovascular Toxicology. 2017. https://doi:10.1007/s12012-017-9401-7
  12. Oldenburg, C. E., & Doan, T. Azithromycin for severe COVID-19. The Lancet. Septembre 2020. https://doi:10.1016/s0140-6736(20)31863-8
  13. Fiolet T., et al. effet of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients : a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection. Janvier 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022
  14. https://www.euro.who.int/fr/health-topics/disease-prevention/antimicrobial-resistance/news/news/2020/11/preventing-the-covid-19-pandemic-from-causing-an-antibiotic-resistance-catastrophe
  15. Oldenburg, Catherine E et al. “Effect of Oral Azithromycin vs Placebo on COVID-19 Symptoms in Outpatients With SARS-CoV-2 Infection: A Randomized Clinical Trial.” JAMA, 10.1001/jama.2021.11517. 16 Jul. 2021, doi:10.1001/jama.2021.11517

#099 le KALETRA® (Lopinavir/Ritonavir) est-il efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue de recommandations.

Le KALETRA®, une association fixe de lopinavir et ritonavir, est indiqué dans la prise en charge de l’infection VIH, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pris au long cours.

Des données in vitro (en laboratoire) et chez l’homme ont montré que cette association avait une activité sur d’autres coronavirus, famille de virus dont fait partie le SARS-Cov2, responsable de la COVID-19. C’est donc à ce titre que l’efficacité et la sécurité de cette association ont été testées au cours d’essais cliniques chez des patients atteints de la COVID-19.

doigtA l’heure actuelle, nous disposons de suffisamment de données pour statuer sur le fait que l’association lopinavir/ritonavir contenue dans le KALETRA® ne présente pas d’intérêt dans le traitement de la COVID-19 chez les patients hospitalisés.

Entre autres, deux grands essais ont testé l’efficacité et la sécurité de cette association dans la COVID-19 chez des patients hospitalisés : SOLIDARITY et DISCOVERY. Dans ces essais, on comparait sur les plans de l’efficacité et de la tolérance : le traitement standard (symptomatique), l’association lopinavir/ritonavir avec ou sans interféron bêta, l’hydroxychloroquine et le remdesivir.
Depuis Juillet 2020, après avoir arrêté les inclusions dans le bras hydroxychloroquine, l’arrêt des inclusions a également été décidé dans les deux bras comportant cette association (associée ou non à l’interféron bêta), en raison d’une absence d’efficacité sur la mortalité à 28 jours et d’une augmentation de survenue d’évènements indésirables graves, notamment une détérioration de la fonction rénale chez le patient de réanimation (1).

De plus, les résultats de l’essai RECOVERY ont été publiés le 05 octobre dernier dans la revue médicale The Lancet (2). Il s’agissait d’un essai contrôlé, randomisé, en ouvert, multicentrique, évaluant différents traitements possibles dont l’association lopinavir/ritonavir. Entre le 19 mars 2020 et le 29 juin 2020, 1616 patients ont reçu cette association, et 3424 ont bénéficié du traitement standard (symptomatique). Cet essai a conclu que ce traitement n’était pas associé à une réduction de la mortalité à 28 jours, ni de la durée d’hospitalisation, ni du risque d’aggravation en réanimation ou de décès.

Ainsi, le 20 octobre 2020, la Haute Autorité de Santé statue : « A ce jour, la preuve d’efficacité du lopinavir/ritonavir dans le traitement de la COVID-19 n’est pas établie dans des études de phase III contrôlées, randomisées. Aucune recommandation préconise son utilisation en dehors d’un encadrement dans un essai clinique. » (3)

Références :

  1. https://presse.inserm.fr/discovery-arret-des-inclusions-dans-deux-groupes-de-traitements/40087/
  2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32013-4/fulltext
  3. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2020-10/veilledesetudescliniquespublieespourcertainsmedicamentsducovid19-20octobre_2020.pdf

#109 Que connaissons nous des vaccins de la Covid-19 à ce jour? Quelle est leur balance bénéfice-risques ?

doigt Cette FAQ présente de façon simple et didactique les différents aspects concernant les vaccins en général et en particulier les vaccins de la COVID-19. Elle est mise à jour de façon très régulière en fonction des nouvelles connaissances et des nouveaux résultats.

Dernières MAJ : 
21 Septembre 2022 (ajout de la QR26 , portant sur les nouveaux vaccins ARNm bivalents)
08 Septembre 2022 (QR21 , grossesse et allaitement, et QR 23, enfants et adolescents)


A noter: vous pouvez retrouver cette FAQ sur le site sante.fr , à cette adresse: https://sante.fr/coronavirus-covid-19-que-connaissons-nous-des-vaccins-de-la-covid-19-ce-jour-quelle-est-leur-balance

01-Comment fonctionne un vaccin ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

Le but de la vaccination est « d’imiter » une infection par le virus, en administrant une forme atténuée ou inactivée d’un agent infectieux (ou certains de ses composants) afin de provoquer une réaction du système immunitaire qui produira alors les anticorps nécessaires pour prévenir ou réduire les risques d’infection, de dissémination du pathogène ou encore réduire la dangerosité d’une infection.
Cette défense face à une infection ultérieure est maintenue par la persistance de cellules immunitaires mémoires (Lymphocytes B, Lymphocytes T CD4/CD8) produit au décours de la vaccination.
Suite à une nouvelle rencontre avec l’agent infectieux, des cellules, qu’on appelle cellules présentatrices de l’antigène vont capter cet agent infectieux afin de le présenter, via des antigènes (protéines présentes sur la face externe donc visible par le système immunitaire ou des toxines du pathogène), aux cellules immunitaires mémoires permettant une réponse rapide (3 à 5 jours) médier par des lymphocytes T CD8 dit tueurs, et des lymphocytes B producteurs d’anticorps en autre.
Dans le cadre du SARS CoV-2 la protéine la plus « visée » par les candidats vaccins est la protéine S (Spicule), protéine responsable de l’infection des cellules par le virus.

Références

02-Comment développe-t-on les vaccins en général ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

Les vaccins sont des médicaments. Leur développement traditionnel est un processus long, nécessitant une moyenne de 15 ans avant la mise sur le marché.

Les étapes pré-cliniques :

La conception du vaccin et son évaluation initiale sont réalisées sur des modèles cellulaires et animaux. Ceci est suivi par des étapes plus formalisées d’exploration de l’efficacité et de la toxicologie sur des modèles animaux en parallèle de travaux sur le processus de fabrication.

Les étapes cliniques :
  • Phase 1 : réalisation des premiers tests de sécurité chez l’homme, sur des petits effectifs.
  • Phase 2 : réalisation d’études sur la recherche de la dose efficace.
  • Phase 3 : évaluation de son efficacité et description de sa sécurité sur une population volontaire avec un effectif plus large.

Pendant ces différentes phases, on étudie l’immunogénicité du vaccin candidat. Une fois ces résultats obtenus, le dossier du vaccin est soumis à une autorité de santé compétente, la Food and Drug Administration aux Etats-Unis, l’European Medicines Agency en Europe avant mise sur le marché.
On voit donc que ce processus est long, complexe, et il fait l’objet d’une évaluation économique à chaque étape.

Références
Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 586, 516–527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3 

03-Comment expliquer qu’on mette si peu de temps pour développer les vaccins de la COVID-19 ? Sont-ils des vaccins trop vite conçus ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

La pandémie à Sars-Cov-2 a nécessité une réponse beaucoup plus rapide que le schéma traditionnel. Cette accélération a été facilitée par plusieurs facteurs :

  • Le plus important est le développement préalable de vaccins de deux « cousins » très proches du Sars-Cov-2, le Sars-Cov et le Mers-Cov. Ceci a permis d’utiliser toutes leurs données de conception et de production du vaccin pour les adapter au Sars-Cov-2. Ceci explique pourquoi la première étude clinique a eu lieu dès mars 2020.
  • Le deuxième facteur est que le développement clinique a été réalisé de façon adaptative et beaucoup plus rapide, avec des essais de phase I/II progressant en phase III après analyses intermédiaires.
  • Le troisième facteur très important est qu’un risque financier a été pris par les entreprises pour avancer plus vite sans une assurance de rentabilité à chaque étape. Un exemple assez frappant est que plusieurs entreprises produisent déjà la forme commerciale avant la fin de leurs études de phase III, ce qui permet un énorme gain de temps, mais aussi un énorme risque financier si les études ne sont pas concluantes.
  • Enfin, le quatrième facteur est que les autorités de santé évaluent les dossiers des candidats vaccins en urgence et de façon continue, avant même que le dossier final soit abouti.
  • Ces 4 facteurs ont permis d’accélérer l’intégralité du processus de développement et de production en conservant toutes les évaluations habituelles de leur sécurité.

Références :
Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 586, 516–527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3

04-Combien de vaccins de la Covid-19 sont en développement aujourd’hui ? quels sont les résultats des études cliniques?

Au 10 mai 2022, selon les données de l'OMS (1) on recense plus de 300 vaccins candidats en cours de développement dont 155 sont en phase d’évaluation chez l’homme, parmi lesquels 51 sont en phase III, c’est-à-dire au stade de l’évaluation de leur efficacité chez l’homme avant leur mise sur le marché (AMM). Douze vaccins sont commercialisés dans le monde, tous ne sont pas autorisés en France.

En France, à ce jour, sont autorisés deux vaccins à ARN, deux vaccins à vecteur viral non répliquant, et 1 vaccin protéique  (voir la Q/R06 pour la définition) :

  • Vaccins à ARNm :
    - le vaccin Comirnaty® ou BNT162b2 (laboratoire BioNTech – Pfizer) (2), titulaire d'une AMM et qui fait l'objet du démarrage (le 27/12/2020) de la campagne de vaccination en France,
    - le Spikevax® ou mRNA-1273 (laboratoire Moderna) (3), a obtenu une AMM de la part de l'Agence Européenne du Médicament (EMA) le 06/01/2021, et a été incluse dans la stratégie vaccinale en France par la HAS le 8 Janvier. L'efficacité initiale rapportée dans ces études était de 95% et de 94,1% avec le BNT162b2 et le mRNA-1273, respectivement.

  • Vaccins à vecteur viral :
    - Le vaccin Vaxzevria® ou ChAdOx1 (anciennement Vaccin AstraZeneca COVID-19), constitué d’un vecteur viral non répliquant adenovirus (laboratoire AstraZeneca et université d’Oxford), est titulaire d’une AMM de la part de l'Agence Européenne du Médicament depuis le 29 Janvier 2021. Son efficacité rapportée est de 62,17% (4)
    - Le vaccin Jcovden® ou Ad26.COV2-S (anciennement Vaccin Janssen COVID-19), est un vaccin à à adenovirus (laboratoire Janssen). Il a reçu une AMM conditionnelle le 11 mars 2021 . Sonefficacité rapportée est de 66,1 à 66,9%. (5)

  • Vaccin protéique :
    Le vaccin Nuvaxovid® ou NVX-CoV2373 (laboratoire Novavax) constitué d’une protéine Spike recombinante et d’un adjuvant protéique, dispose d’une AMM européenne depuis le 20 décembre 2022. Son efficacité rapportée est de 90%.

Les chiffres d’efficacité rapportés ici sont ceux présentés sur le site de l’agence européenne du médicament et concernent la réduction des infections symptomatiques. Ce chiffre est susceptible de varier en vie réelle et en fonction des variants (voir la question 20 pour les données d’efficacité sur les variants).

Les effets indésirables rapportés étaient ceux classiquement observés avec les vaccins (douleur au point d'injection, fatigue, maux de tête, douleurs musculaires) (voir la question 11 pour plus d’informations, , notamment concernant les effets indésirables rares).

doigtPour suivre l’actualité des vaccins candidats et leurs étapes de développement, l’OMS met à jour une base de données deux fois par semaine et est ouverte à tous : https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines. Vous pouvez aussi consulter la page de l'European Medicines Agency sur les dernières mises à jours sur les vaccins développés et en développement 

Références

  1. World Health organisation. COVID-19 vaccine tracker and landscape. https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
  2. Polack FD, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England J Med (31/12/2020) https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
  3. Baden, LR, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England J Med (30/12/2020) https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
  4. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3235868/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-du-covid-19-vaccine-astrazeneca-dans-la-strategie
  5. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3242795/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-du-vaccin-covid-19-janssen
  6. European Medicines Agency : dernières mises à jours sur les vaccins développés et en développement https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/covid-19-vaccines

05-Quel est le panorama des vaccins de la Covid-19 ? Pourquoi y a-t-il autant de vaccins en cours de développement ?

Le développement des vaccins de la Covid-19 a utilisé toutes les technologies connues, parmi lesquelles on peut différencier 2 approches (figure) : l’utilisation de tout ou partie du virus, ou l’utilisation de son code génétique. Ceci explique qu’une grande variété de vaccins technologiquement très différents sont développés :

doigtLes vaccins inactivés.

Ceci consiste à cultiver le virus Sars-Cov-2 sur des cellules puis de l’inactiver (c’est une technique traditionnelle que l’on retrouve pour le vaccin de la poliomyélite ou de la grippe) avant de l’injecter. Ces vaccins sont administrés par voie intramusculaire et peuvent nécessiter un adjuvant pour stimuler la réponse immunitaire.

doigtLes vaccins vivants atténués.

Ceci consiste à injecter un virus Sars-Cov-2 dont la virulence est atténuée. L’avantage est que ces vaccins peuvent être administrés par voie nasale et procurer une protection des voies aériennes supérieures et donc protéger de l’infestation, et d’induire une forte réponse immunitaire sans adjuvant (historiquement, c’est par exemple le vaccin contre la rougeole). Par contre, l’énorme inconvénient est qu’il faut contrôler la virulence du vaccin, au risque de transmettre une maladie. Ces vaccins sont donc contre indiqués chez les patients immunodéprimés Il n’y a aujourd’hui que 3 vaccins de ce type en cours de développement.

doigtLes vaccins à sous-unité protéique (environ 33% des candidats vaccins)

Appelés également vaccins à protéines recombinantes (c’est par exemple le virus contre l’hépatite B). Il s’agit d’injecter une partie du virus impliquée dans l’adhésion aux cellules humaines. Ces vaccins se différencient en 3 sous catégories :

  • Les vaccins comportant la protéine « spike » qui permet l’ancrage du virus. Il s’agit de la majorité des vaccins développés.
  • Les vaccins comportant uniquement la portion de la protéine « spike » qui se lie à son récepteur chez l’homme
  • Les vaccins comportant des protéines « spike » assemblées pour former un faux virus, c’est ce qu’on appelle les vaccins à « virus-like-particles ». Ces vaccins permettent d’exposer de plus grandes quantités d’antigène au système immunitaire et sont plus immunogènes, permettant parfois de ne pas ajouter d’adjuvant.

L’avantage de ces vaccins est que leur processus de fabrication est connu et ne nécessite pas de virus vivant. Les inconvénients sont que cette technologie ne permet pas facilement de produire de grandes quantités de vaccins, et que leur immunogénicité modeste requiert la présence d’adjuvant pour stimuler le système immunitaire.

doigtLes vaccins à vecteurs viraux non répliquant (environ 25% des candidats vaccins).

Ces vaccins consistent en l’utilisation d’un autre virus modifié pour exprimer la protéine « spike » pouvant infecter les cellules mais pas se multiplier. Ils sont principalement à base d’adénovirus, un virus connu, stable. L’avantage est que l’on ne manipule pas de virus Sars-Cov-2, que le processus de fabrication est connu (c’est le principe du vaccin contre le virus de l’Ebola). L’inconvénient potentiel est que l’on peut avoir une immunité préalable contre le virus vecteur, ou la créer avant la seconde injection du vaccin. La version à vecteurs répliquant est moins avancée en recherche clinique et permet théoriquement une meilleure immunité. Il existe aussi quelques vaccins à vecteurs viraux inactivés (n’entrant pas dans les cellules et ne se multipliant pas).

doigtLes vaccins à acide nucléique :

Il s’agit d’une nouvelle famille de vaccins. Aucun vaccin n’est commercialisé avec cette technique, mais leur développement est antérieur à la pandémie covid-19 :

  • Les vaccins à ADN. Ils utilisent une partie du code génétique du Sars-Cov-2, intégré dans un morceau d’ADN bactérien circulaire (plasmide). Ils ont l’avantage de pouvoir être produits en grande quantité, mais posent le problème d’être souvent faiblement immunogènes. Il existe un risque théorique d’insertion dans le matériel génétique humain, qui n'est cependant pas retrouvé à ce jour. Quelques vaccins de ce type sont en développement.
  • Les vaccins à ARN (environ 20 % des candidats vaccins). son traités dans la réponse 6

06-Qu'est-ce qu'un vaccin à ARN?

Les vaccins à ARN (environ 20 % des candidats vaccins) font partie de la famille des vaccins à acide nucléique (voir la réponse 05)

Dans ces vaccins, l’information génétique de la protéine « spike » est contenue dans l’ARN. L’ARN étant une molécule instable, il est stabilisé dans des nanoparticules lipidiques* qui permettent également sa pénétration cellulaire et limitent sa dégradation dans la cellule. Cette technologie est récente, mais sert déjà à la conception d’autres vaccins comme celui du virus Zika ou du cytomégalovirus. Le principe est que l’ARN pénètre les cellules humaines et c’est la machinerie cellulaire qui produit la protéine « spike » d’intérêt. L’ARN ne pénètre pas dans le noyau de la cellule, et n’a donc pas la possibilité de s’insérer dans le génome. L’avantage est que l’on ne manipule à aucun moment de virus, et que les données disponibles à ce jour sont rassurantes en termes d’effets indésirables. L’inconvénient est que cela nécessite une gestion des stocks complexes (stockage dans des congélateurs), et que l’on a moins de recul qu’avec les autres types de vaccins.

* Une nanoparticule est une structure dont la taille est inférieure à 100 µm. Il existe 3 types de nanoparticules, les inorganiques (métalliques), polymères ou lipidiques. Les vaccins à ARN sont vectorisés par des nanoparticules lipidiques, c.à.d. composées de différents lipides. On utilise principalement des transporteurs lipidiques nanostructurés, mélange de lipides solides et liquides stabilisant le noyau lipidique.

07-Par quelle voie vont être administrés les vaccins de la Covid ?

Tous les vaccins mis sur le marché sont administrés par voie intramusculaire. Les rares vaccins développés pour être administrés par voie intranasale ou sublinguale, qui présentent l’avantage de créer une immunité des voies aériennes, sont peu avancés en développement.

08-Le vaccin de la Covid va-t-il me protéger à 100 % ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d'experts.

attentionNon, les vaccins injectés par voie intramusculaire n'éviteront que partiellement l’infection. Ils limiteront la réplication du virus et la progression vers des formes sévères de la Covid-19. C’est déjà le cas avec le vaccin de la grippe saisonnière qui diminue seulement de 50% l’infection mais protège des formes graves. Pour la Covid-19, la diminution des formes graves et de la réplication virale va diminuer la contagiosité [1,2].

L’efficacité d’un vaccin peut-être évaluée par les études cliniques qui comparent le risque relatif de développer la maladie entre une population vaccinée et une population non vaccinée et les études sérologiques reflétant la protection clinique de manière indirecte par la séroconversion après vaccination (deux à six semaines plus tard). A l’heure actuelle il n’existe pas de vaccin connu dont l’efficacité induit une protection à 100%.

doigtVoir la question 20 pour les données d’efficacité sur les variants du virus
Références :
  1. Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 586, 516–527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3
  2. Flanagan KL, Best E, Crawford NW, Giles M, Koirala A, Macartney K, Russell F, Teh BW and Wen SCH (2020) Progress and Pitfalls in the Quest for Effective SARS-CoV-2 (COVID-19) Vaccines. Immunol. 11:579250. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.579250

09-Les sujets âgés seront-ils protégés de la même façon par le vaccin ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d'experts.

On sait pour les personnes âgées que la réponse vaccinale est moins efficace du fait d’un système immunitaire moins actif (immunosénescence), c’est le cas pour le vaccin contre la grippe qui devient moins immunogène. L’efficacité de la réponse vaccinale est également moins longue dans le temps et c’est pourquoi des rappels sont nécessaires de manières plus précoces chez les personnes âgées, c’est le cas pour le vaccin Diphtérie-Tétanos-Poliomyélite.

La même question se pose pour les vaccins de la Covid-19, raison pour laquelle les essais cliniques de phase 3 incluent des sujets âgés ou à risque. L’objectif sera surtout de savoir si un type de vaccin doit préférentiellement être administré dans ces populations.

Références :

  • Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 586, 516–527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3 .
  • Flanagan KL, Best E, Crawford NW, Giles M, Koirala A, Macartney K, Russell F, Teh BW and Wen SCH (2020) Progress and Pitfalls in the Quest for Effective SARS-CoV-2 (COVID-19) Vaccines. Front. Immunol. 11:579250. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.579250 
  • Vaccination et personnes âgées : rapport du Haut Conseil de la Santé Publique - 2016

10-Les vaccins pourraient-ils aggraver la Covid-19 ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d'experts. 

A priori, non. Des vaccins contre un autre virus, le virus respiratoire syncytial, non commercialisés, peuvent aggraver les infections ultérieures lorsque le vacciné développe des anticorps non neutralisants. Pour la Covid-19, les données des premiers essais cliniques ne montrent pas de cas de maladie respiratoire aggravée, en particulier d’aggravation médiée par les anticorps. Ce risque est cependant particulièrement suivi par les autorités de santé avec les vaccins en cours de développement.

Références :

11-A quels effets indésirables dois-je m’attendre ? Sont-ils les mêmes pour tous les vaccins ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

Comme pour toute prise de médicament, la vaccination peut entraîner la survenue d'effets indésirables. Quel que soit le vaccin, l’effet indésirable le plus fréquemment rencontré est la douleur au point d’injection, liée à l’administration intramusculaire du vaccin. On retrouve également fréquemment ce qu’on appelle un syndrome pseudo-grippal : fièvre, fatigue, maux de tête, douleurs musculaires. Ce syndrome peut durer quelques jours.

Concernant les vaccins actuellement disponibles, les données actuelles sont rassurantes :
  • Dans les essais cliniques [1,2], les effets indésirables rapportés sont ceux classiquement observés avec les vaccins (douleur au point d'injection, fatigue, maux de tête, douleurs musculaires), sans évidence de différence avec le placebo en termes d'effets indésirables graves.
  • Anaphylaxie -Pharmacovigilance [3,4,5] : L’incidence de l’anaphylaxie (réaction d’hypersensibilité, réaction allergique) est estimée à 5 cas par million de doses pour le vaccin à ARNm BioNTech – Pfizer et 2,8 cas par millions de doses pour le vaccin à ARNm de Moderna. Cette incidence est moitié moindre pour le vaccin AstraZeneca. En comparaison, elle est de 0,74 à 1,45 pour les vaccins contre la grippe.
  •  En France,le nombre de doses de vaccins administrées continue d’augmenter, ces chiffres sont actualisés et visibles sur le site CovidTracker

Concernant les vaccins à ARNm (vaccin COMIRNATY BioNTech – Pfizer et COVID-19 VACCINE Moderna) :
  • Il n’y a pas de sur-risque d’événement thromboembolique suite à une vaccination par l’un de ces vaccins [7]
  • Concernant les événements thrombopéniques : un faible signal apparait (plus de cas observés que de cas attendus), sans critère de gravité non confirmé.
  • Il existe un risque de diarrhée post vaccinale, sans gravité.
  • On retrouve un sur risque de myocardites, mais ces événements sont rares, résolutifs, et apparaissant le plus souvent après la seconde dose de vaccin Moderna chez des hommes jeunes. Le risque est de 2,7 cas en excès pour 100 000 doses pour la deuxième dose de vaccin Pfizer-BioNTech et 13,2 cas pour 100 000 doses pour la deuxième de vaccin Moderna, uniquement chez les hommes de moins de 30 ans (https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/myocardite-pericardite-vaccination-covid19/). C’est pour cette raison que le vaccin Pfizer est préféré avant 30 ans. Le délai de survenue est rapide (4 à 9 j), l'évolution clinique est très majoritairement favorable, avec une médiane d'hospitalisation de 1 j [5]. Afin de mieux comprendre le rapport bénéfice risque on peut noter que le risque relatif de myocardite reliée au vaccin Pfizer est de 3.24%, alors qu’il est de 18.28% lors d’une infection à Covid. [7].
  • Il existe également un risque de réactivation du virus de la varicelle sous forme de zona (risque relatif de 1.43% avec le vaccin Pfizer)[7]. Ce risque est également présent, mais semble moindre avec les autres types de vaccins ou lors de l’infection Covid elle-même. [8]. Cet effet n’est pas spécifique de la vaccination contre la covid. Il est en effet relativement fréquent chez les patients ayant déjà eu la varicelle lors de situation de stress, d’infection concomitante, ou d’immunodépression.
  • Des perturbations du cycle menstruel sont décrites, bénignes, de courte durée et spontanément résolutives dans la majorité des cas. Le lien direct entre le vaccin et la survenue de ces effets indésirables n’est pas établi avec certitude dans la mesure où ce genre de perturbation peut être causé par de nombreux autres facteurs (stress, autre médicament ou autres infections)
doigt Des rapports sont mis à jour par les centres de pharmacovigilance et sont consultables sur le site de l’ANSM 
Une étude récente a montré que les effets indésirables après l’administration d’une troisième dose d’un vaccin ARNm administrée 5 à 8 mois après la fin d’une série de 2 doses de primovaccination par le même vaccin ARNm étaient similaires à ceux signalés après la réception de la deuxième dose [9]. Une étude israélienne récente suggère un risque plus faible de myocardite après la troisième dose. [10]
Concernant le vaccin COVID-19 VACCINE AstraZeneca  [11,12,13,14]:

La plupart de ces effets correspondent à des syndromes pseudogrippaux survenus majoritairement dans les 2 jours suivant la vaccination.

Concernant la survenue d’évènement thromboemboliques :

Le signal sur les événements thromboemboliques avec le vaccin AstraZeneca est confirmé́ par le PRAC (Comité Européen de Pharmacovigilance)
Par ailleurs, une étude écossaise suggère un sur-risque de purpura thrombopénique idiopathique, d’événements artériels thromboemboliques et d’hémorragies après une première dose de vaccin AstraZeneca [12]. Il est important de noter que, chez ces patients, une vaccination ultérieure par un vaccin ARNm n'expose pas à un risque de récidive de thrombose.

Concernant le deuxième vaccin adénovirus COVID-19 VACCINE : Janssen®

En dehors des effets indésirables dits de réactogénicité déjà mentionnés, il existe un léger sur risque pour les évènements type TTS (syndrome thrombotique et thrombopénique) [13].

  • Syndrome de fuite capillaire : aucun cas signalé en France à ce jour. L’EMA a conclu que le vaccin Janssen peut entraîner de façon extrêmement rare un syndrome de fuite capillaire et a considéré que le vaccin Janssen ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents de syndrome de fuite capillaire. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice ont été mis à jour avec ces informations.
  • Syndrome de Guillain-Barré(SGB) / Polyradiculonévrite : après une analyse des cas de syndrome de Guillain-Barré déclarés en Europe, l’EMA considère qu’il existe un lien possible avec le vaccin Janssen.
  • Le PRAC a conclu à l’existence d’un lien entre le vaccin COVID-19 Janssen et le risque de thrombopénies immunitaires. La mention de cet effet indésirable, accompagnée d’un avertissement pour les professionnels de santé et les patients devrait prochainement figurer dans le RCP et la notice de ce vaccin.

Concernant la balance bénéfice/risque de ces vaccins :
doigt A ce jour, le rapport bénéfice/risque reste positif.
En effet, au niveau européen, l’EMA l’a confirmé dans son rapport [11], et a maintenu l’indication des vaccins à Adénovirus (Vaxzévria® et Janssen®) quel que soit l’âge. En France, afin de maximiser le bénéfice et de minimiser les risques, les autorités sanitaires ont décidé de réserver ce vaccin aux plus de 55 ans.

doigt La vaccination des enfants est plus spécifiquement abordée dans la question 23

Références :
  1. Polack FD, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. New England J Med (31/12/2020) https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
  2. Baden, LR, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. New England J Med (30/12/2020) https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
  3. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-01/06-COVID-Shimabukuro.pdf
  4. https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting
  5. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-06/03-COVID-Shimabukuro-508.pdf
  6. Communiqué de la Société Française de Médecine Vasculaire (SFMV) et du Groupe Français d’Etudes sur l’Hémostase et la Thrombose (GFHT) https://www.portailvasculaire.fr/sites/default/files/actualites/fichiers/questions_autour_de_la_vaccination_contre_la_covid_sfmv_gfht.pdf
  7. Barda N et al., Safety of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med 2021; 385:1078-1090 DOI: 10.1056/NEJMoa2110475
  8. Iwanaga J, Fukuoka H, Fukuoka N, Yutori H, Ibaragi S, Tubbs RS. A narrative review and clinical anatomy of herpes zoster infection following COVID ‐19 vaccination. Clinical Anatomy. 2021 Oct; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8652627/
  9. Hause AM, Baggs J, Gee J, Marquez P, Myers TR, Shimabukuro TT, et al. Safety Monitoring of an Additional Dose of COVID-19 Vaccine — United States, August 12–September 19, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1 oct 2021;70(39):1379‑84.
  10. Friedensohn L, Levin D, Fadlon-Derai M, Gershovitz L, Fink N, Glassberg E, et al. Myocarditis Following a Third BNT162b2 Vaccination Dose in Military Recruits in Israel. JAMA [Internet]. 2022 Mar 17 [cited 2022 Mar 18]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790421
  11. https://sfpt-fr.org/images/covid19/Communiqu%C3%A9_de_presse_de_la_Soci%C3%A9t%C3%A9_Fran%C3%A7aise_de_Pharmacologie_et_de_Th%C3%A9rapeutique_du_19_mars_2021.pdf
  12. Simpson CR, et al. First-dose ChAdOx1 and BNT162b2 COVID-19 vaccines and thrombocytopenic, thromboembolic and hemorrhagic events in Scotland. Nat Med. 2021 Jun 9. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01408-4
  13. TTS with Janssen's COVID-19 vaccine. Reactions Weekly. 2021;1855(1):12. doi:10.1007/s40278-021-95688-3
  14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/chmp-annex/annex-vaxzevria-art53-visual-risk-contextualisation_en.pdf

12-Comment va-t-on vérifier que les vaccins de la Covid-19 sont sûrs ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

Avant la mise sur le marché (AMM)

Il semble important de rappeler que comme pour tout médicament, la sécurité d’emploi d’un vaccin fait partie intégrante de chacune des étapes de son développement, au même titre que l’évaluation de son efficacité. D’ailleurs, cette considération implique généralement d’inclure suffisamment de personnes dans les essais cliniques, et de les suivre sur une durée suffisante pour s’assurer d’objectiver un profil de tolérance représentatif, et de pouvoir mettre en évidence les effets indésirables moins fréquents et inattendus.
Ce n’est qu’à la condition d’une balance “bénéfices-risques” favorable, établie sur les critères d’efficacité et de sécurité, qu’un vaccin, ou tout autre médicament, peut obtenir son autorisation de mise sur le marché (AMM).
Toutefois, compte tenu du relativement faible nombre de personnes incluses dans les essais cliniques et de la durée courte du suivi, seuls les effets les plus fréquents et de survenue précoce sont susceptibles d’être détectés (par exemple, si l’étude a inclus 10 000 personnes, un effet qui surviendrait chez 1 patient sur 100 000 n’a que très peu de chance de survenir). L’absence de signal dans les essais n’est donc pas suffisante pour conclure à l’absence de risque.

Une fois l’AMM obtenue

Une fois sur le marché, la surveillance du médicament, du vaccin, ne s’arrête pas : c’est ce qu’on appelle la phase IV du développement, où intervient la pharmacovigilance. En effet, dans des conditions d’utilisation “en vie réelle”, sur une plus large population et plus variée (personnes âgées, femmes enceintes, allaitantes, enfants, personnes atteintes d’une maladie chronique…), que dans le cadre des essais cliniques, des effets rares, complexes (liés au terrain du patient ou à des interactions médicamenteuses par exemple), ou tardifs peuvent être mis en évidence.
Ce suivi en vie réelle permet de faire émerger d’éventuels effets indésirables rares mais aussi d’évaluer de nouveaux critères de jugement non pris en compte au cours des essais clinique comme par exemple, dans le cas de la Covid-19, l’impact de la vaccination sur les hospitalisations, sur les hospitalisations en unité de soins intensifs, sur la mortalité ou sur la transmission virale.
Tout l’enjeu de la pharmacovigilance est donc de garantir que la balance “bénéfices-risques” du médicament, du vaccin, reste positive dans ses conditions d’utilisation dans la population, et ce durant toute la vie du vaccin. Cette balance n’est pas le fruit d’une formule mathématique mais l’aboutissement d’une appréciation collégiale prenant en compte de multiples paramètres et les incertitudes qui y sont liées ; elle est au cœur de discussions d’experts qui conduisent à formuler les recommandations vaccinales. Elle doit être actualisée régulièrement, au vu des connaissances apportées par la pharmacovigilance et la pharmaco-épidémiologie mais également parce qu’elle dépend du contexte épidémique (circulation actuelle et prévue du virus ainsi que l’évolution de la maladie). De plus, elle doit être évaluée différemment selon les sous-groupes de la population en prenant en compte notamment l’âge et la présence de comorbidités. En cas de mise en évidence d'un nouveau risque, des mesures de minimisation des risques peuvent être mises en place. Par exemple, si on se rend compte qu’une population définie est plus à risque de faire un effet indésirable particulier avec un vaccin précis, on pourra contre-indiquer ce vaccin à cette population, et on lui recommandera plutôt un autre vaccin qui n’est pas à risque de provoquer cet effet indésirable.

doigtPour en savoir plus sur la pharmacovigilance : reportez-vous à la question #153.

Ainsi, en France, la sécurité des vaccins de la Covid-19 commercialisés fait l’objet: d’une part, d’un suivi en pharmacovigilance, via les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), et d’autre part du suivi systématique d’une cohorte de patients. Tous deux sont sous la responsabilité de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM)
Le suivi de pharmacovigilance en France s’intègre dans le plan de gestion des risques coordonné par l’Agence Européenne du Médicament (EMA).  De plus, la sécurité sera surveillée au niveau mondial par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) qui centralise le suivi à Uppsala, en Suède.

En pratique, pour les vaccins de la COVID-19

Pour permettre aux CRPV de détecter des signaux, il faut que les effets indésirables soient déclarés. Cette déclaration peut être faite par les professionnels de santé ou par les patients eux-mêmes.
Attention : l’objectif n’est pas de faire une revue exhaustive des effets indésirables bénins déjà connus et étudiés dans le cadre des essais cliniques, mais de mettre en évidences des effets indésirables graves et/ou nouveaux, ayant conduit à une consultation médicale ou à une hospitalisation.
Ainsi, il n’est pas pertinent voire même contre-productif de déclarer la survenue d’effets connus et bénins, comme la survenue d’une fièvre modérée, ou de maux de têtes par exemple. Ceci risquerait d’engorger le système et de retarder la détection d'effets indésirables graves ou nouveaux.
Au 18 février 2022, les vaccins contre la Covid-19 avaient conduit à 153 452 déclarations analysées et saisies par les CRPV, soit une activité 4 à 6 fois plus importante (selon les centres) que la normale. Parmi ces déclarations, 969 cas marquants ou potentiels signaux ont été transmis à l’ANSM en 2021.

doigt L'ANSM a publié un point d'information sur le dispositif de surveillance renforcée des vaccins.[1,2] (MAJ 21/05/2021)

Il comprend en particulier  des guides de déclaration pour les patients et pour les professionnels de santé
0001

Afin d’aider les CRPV dans leur mission, des moyens humains supplémentaires ont été demandés. Mais ce n’est pas la seule aide dont ils vont disposer.
A partir de la mi-janvier, un système d’intelligence artificielle a été déployé. L’objectif n'est pas de remplacer l’expertise humaine mais de fluidifier la chaine d’analyse. En effet, l’intelligence artificielle intervient entre la déclaration des patients via le portail de signalement des événements sanitaires indésirables https://signalement.social-sante.gouv.fr/ et l’expertise des pharmacovigilants des CRPV (les déclarations provenant des médecins sont analysées en priorité sans passer par ce système).
L’intelligence artificielle transforme dans un premier temps les verbatims contenus dans les déclarations des patients en termes médicaux selon la classification MedDRA utilisée dans les CRPV. Ensuite, elle analyse ces termes pour trier les déclarations « graves » et « non graves », sans juger du rôle qu’a joué le vaccin dans la survenue de l’effet. Ceci permet aux pharmacovigilants des CRPV de prioriser leurs analyses, et ainsi d’être plus réactifs dans la mise en évidence de signaux.
Les déclarations non urgentes seront traitées dans un deuxième temps.
Pour information, l’intelligence artificielle stocke uniquement les données anonymisées, et le logiciel est régit par le cahier des charges de l’ANSM en termes de sécurités des données.
Le système a également fait preuve d’une certaine agilité pour pouvoir faire face aux conditions changeantes de la vaccination, tel que le développement de la vaccination hétérologue en raison des changements d’indication pour certains vaccins.

Pour des informations détaillées sur la procédure de suivi, voir la QR13

Ce dispositif de surveillance a représenté une charge de travail considérable pour les CRPV, dont les équipes restreintes se sont mobilisées.
Grâce à cette expertise pharmacologique, la France avait émis en avril 2022 un total de 49 signaux pour les différents vaccins autorisés (17 concernant Comirnaty, 14 pour Spikevax, 13 pour Vaxzevria et 5 pour Jcovden), dont 19 avaient été lancés par la France seule ou en premier. La France est le sixième contributeur du programme VigiBase de l’OMS et parmi les trois premiers en ce qui concerne l’informativité, ce qui témoigne de la performance du système français. Au niveau national, ce sont 60 rapports d’expertise (20 pour Comirnaty, 17 pour Vaxzevria, 17 pour Spikevax et 6 pour Jcovden) qui ont été réalisés, ainsi que 18 rapports sur des problématiques spécifiques.
Plusieurs rapports publics ont démontré l’efficacité de la vaccination avec un niveau élevé, notamment via l’impact de la vaccination sur le risque de formes graves chez les personnes âgées de 50 à 74 ans [3] ainsi que celles âgées de 75 ans et plus [4]
Ces études ont également permis de mettre en évidence une moindre efficacité du vaccin Jcovden® sur le risque d’hospitalisation en comparaison avec le vaccin Comirnaty® (Pfizer-BioNTech) et d’identifier les facteurs de risque résiduel de forme grave malgré la vaccination : âge, immunodépression, polypathologie [5].

Références :
  1. https://www.ansm.sante.fr/Dossiers/COVID-19-Vaccins/COVID-19-Les-vaccins/
  2. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Campagne-de-vaccination-contre-la-Covid-19-L-ANSM-deploie-son-dispositif-de-surveillance-renforcee-Point-d-Information
  3. M.-J. Jabagi et al., Estimation de l’impact de la vaccination sur le risque de formes graves de Covid-19 chez les personnes de 50 à 74 ans en France à partir des données du Système National des Données de Santé », 2021 https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/impact-vaccination-covid-octobre-2021/
  4. K. Bouilon et al., « Estimation de l’impact de la vaccination chez les personnes âgées de 75 ans et plus sur le risque de formes graves de Covid-19 en France à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) – actualisation jusqu’au 20 juillet 2021 », https://www.epi-phare.fr/rapports-detudeset-publications/impact-vaccination-covid-octobre-2021/
  5. Rapport OPECST, Sénat, Juin 2022 (Rapport (https://www2.assemblee-nationale.fr/content/download/473079/4608021/version/1/file/rapport_EI+vaccins+covid+sec_VF.pdf et Synthèse : https://www2.assemblee-nationale.fr/content/download/473106/4608258/version/1/file/Synthese_rapport_effets_indesirables_VF.pdf)

13-En pratique, comment va se dérouler le suivi des effets indésirables des vaccins COVID?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

L’objectif est de détecter des effets nouveaux et/ou graves qui peuvent être des signaux de sécurité, non identifiés dans les essais cliniques. Cette détection doit se faire en temps réel et s’appuie sur le principe de la notification spontanée des effets indésirables par les acteurs du système de soins, professionnels de santé et patients.

Les déclarations d’effets indésirables liés aux vaccins contre la COVID-19 gérées par les CRPV puis enregistrées dans la base française de pharmacovigilance et les déclarations enregistrées par les firmes commercialisant les vaccins seront analysées dans le cadre d’une enquête de pharmacovigilance mise en place par l’ANSM et confiée à des CRPV experts, nommés par l’ANSM. Ils sont au nombre de 2 par vaccin. Pour le vaccin Comirnaty® (BNT162b2), il s'agit des centres de Bordeaux et Marseille

Ce travail de synthèse permettra d’avoir une analyse globale afin de détecter de nouveaux signaux potentiels de sécurité : nouveaux effets, gravité inattendue, facteurs de risques potentiels…
Ces analyses feront l’objet d’un rapport hebdomadaire par les CRPV experts qui sera discuté au sein d’un comité de suivi constitué par l’ANSM. Ce comité réunit des membres de l’ANSM et des représentants des CRPV. D’autres données seront également discutées afin de croiser les signaux : essais cliniques, veille documentaire scientifique et veille statistique de la base nationale de pharmacovigilance.
Il est également prévu des études de pharmacoépidémiologie basées sur les données du Système National des Données de Santé (SNDS). Ces études permettront également, si nécessaire, d’explorer des signaux identifiés par la pharmacovigilance.

L’ensemble de éléments analysés permettra de prendre des mesures de minimisation du risque adaptées, d’alerter, le cas échéant, l’EMA, les professionnels de santé et les patients et permettra également au Ministère chargé de la Santé d’adapter la stratégie de vaccination, si nécessaire.
Par ailleurs, en cas d’un signal détecté en France, ou à l’international, susceptible de conduire à une réévaluation du rapport bénéfice-risques des vaccins, les autorités compétentes des Etats membres de la communauté européenne s’informeront mutuellement afin de prendre des dispositions concertées.
Enfin, au cours de la première phase de vaccination, au niveau de chaque région, les CRPV seront en contact direct avec les établissements hébergeant des personnes âgées afin de recueillir les effets indésirables potentiels des vaccins.

Chaque semaine, l’ANSM publiera sur son site Internet les données de pharmacovigilance et les faits marquants, comme cela est fait pour l’enquête sur les médicaments utilisés dans la COVID-19 depuis mars 2020.

Pour en savoir plus, consultez le site du réseau français des CRPV

15-Comment se déroule la vaccination contre la COVID-19 en pratique ?

doigt Il est nécessaire de prendre rendez-vous auprès d’un centre de vaccination près de chez vous (se référer à l’item 14 de cette FAQ  pour s’assurer d’être dans la population éligible à la vaccination). Voir ce site pour trouver un lieu de vaccination :  https://sante.fr/carte-vaccination-covid

Le jour de votre rendez-vous, vous devrez venir avec votre pièce d’identité et votre carte vitale. Vous bénéficierez d’une consultation pré vaccinale au centre de vaccination pour s’assurer de l’absence de contre-indication ou de la nécessité de précautions d’emploi. Durant cette consultation, vous aurez à répondre aux questions suivantes:

  • Avez-vous déjà présenté une réaction anaphylactique (allergie grave) suite à une vaccination, un médicament ou toute autre substance (aliment) ?
    En cas d’antécédents de réactions grave de type anaphylactique (réaction allergique immédiate et généralisée comprenant des atteintes respiratoires, digestives, etc.), la vaccination n’est pas recommandée. De même la 2ème dose du vaccin n’est pas recommandée en cas de réaction anaphylactique suite à la 1ère dose.
  • Etes-vous allergiques aux PEG ?
    Les molécules PEG (polyéthylène glycol) sont largement utilisées dans la composition de médicaments : on les retrouve comme laxatif (macrogol), mais également dans la composition de médicaments administrés par voie injectable pour augmenter leur durée de vie (facteurs de croissance hématopoïétique, anti-cancéreux, etc.). Ces molécules rentrent dans la composition du vaccins ARNm, et pourraient être impliquées dans les réactions anaphylactiques observées très rares (environ 1/100 000 vaccinations - voir QR 11 de cette FAQ).
  • Pour les femmes : êtes-vous enceintes ou allaitez-vous actuellement ?
    Au vu du manque de données, l’administration du vaccin pendant la grossesse ou l’allaitement, n’est pas recommandé pour le moment. Elle sera toutefois à discuter si un risque de forme grave existe du fait de certaines comorbidités.
  • Etes-vous sous traitement anticoagulant ?
    Les traitements anticoagulants, les thrombopénies ou les troubles de la coagulation ne sont pas une contre-indication stricte à la vaccination par voie intra musculaire. La prudence est requise en raison d’un risque de saignement ou d’ecchymose, il est recommandé d’utiliser une aiguille fine, suivie d’une compression forte et prolongée (2 minutes). Toutefois, dans les cas de troubles sévères, il est nécessaire de se référer à son médecin afin d’évaluer les bénéfices/risques de la vaccination.
  • Avez-vous présenté une affection COVID-19 avec symptômes dans les 3 derniers mois ?
    Il est nécessaire de respecter un délai minimal de 3 mois depuis l’apparition de symptômes au cours de l’affection COVID-19. Il n’est pas utile de réaliser de sérologie, car elle ne permet pas d’identifier les personnes potentiellement protégées contre le virus.
  • Présentez-vous actuellement un syndrome infectieux ?
    Si oui, comme pour tous vaccins, la vaccination doit être reportée.
  • Avez-vous été cas contact dans les 14 derniers jours ?
    Dans le cas où vous êtes cas contact, il est nécessaire de réaliser un test de dépistage. La vaccination pourra être envisagée si le ou les tests s’avèrent négatifs.
  • Avez-vous été vacciné contre la grippe saisonnière dans les 3 dernières semaines ?
    Il est recommandé un intervalle minimum de 14 jours avant ou après toute autre vaccination. Il n’est pas conseillé de faire un autre vaccin dans l’intervalle de temps séparant les deux doses de la vaccination contre la COVID-19.

Etape de vaccination.

  • L’injection est faite en intramusculaire généralement dans l’épaule (gauche si on est droitier)
  • Une fois la vaccination effectuée : Surveillance post-vaccination pendant 15 minutes pour s’assurer de l’absence de réaction anaphylactique (voir item 11 de cette FAQ).
  • Vous partirez avec un rendez-vous  pour la deuxième injection qui est nécessaire pour que la vaccination soit pleinement efficace.

A savoir : la vaccination est prise en charge à 100% par l’Assurance maladie.

Références

16-Pourquoi faut-il vacciner une large proportion de la population ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

doigtL’immunité collective

L’objectif de la vaccination est, bien entendu, de protéger l’individu vacciné, mais également de protéger l’ensemble de la population dans laquelle circule le virus. On appelle cela, l’immunité collective.
L’immunité collective est définie comme le seuil de protection de la population à partir duquel un individu infecté dans cette population pourrait contaminer moins d’une personne, ce qui, à terme, permettrait d’éliminer le virus de cette population. La protection de la population peut être obtenue par immunité naturelle (les patients infectés ont survécu et ont développé des anticorps contre l’agent infectieux), ou par la vaccination (les personnes ont développé des anticorps grâce au vaccin). Ensuite, le seuil à atteindre pour bénéficier de cette immunité collective dépend de la maladie et, d’en autre, de sa contagiosité. A titre d’exemple, il faut au moins 95% de la population vaccinée contre la Rougeole pour nous en protéger collectivement.
Compte-tenu des conséquences sanitaires de la pandémie de la Covid-19, il est éthiquement inconcevable de ne compter que sur l’immunité naturelle pour obtenir une immunité collective
Ainsi, il est plus que nécessaire de vacciner le plus largement possible, afin d’atteindre rapidement ce seuil de protection collective. A ce jour, ce seuil pour la Covid-19, n’est pas encore établi avec certitude, car il dépend de multiples facteurs, mais d’après l’Institut Pasteur, il devrait se situer autour des 70%.

doigtLa faisabilité

Une fois un vaccin efficace et sûr obtenu, il faut encore pouvoir être en capacité de vacciner le plus largement possible, et le plus justement possible.
Ainsi, depuis le mois de mai 2020, l’OMS a mis en place l’ACT ACCELERATOR, permettant d'accélérer les recherches et la mise à dispositions entre autres des vaccins et de façon équitable dans le monde.
A l’échelle nationale, la Haute Autorité de Santé a émis des recommandations quant à l’ordre dans lequel la population française pourra être vaccinée. La vaccination en France devra donc commencer par les résidents d’EHPAD et les professionnels de santé en première ligne face à la COVID-19. L’ordre prévisionnel de vaccination complet est disponible ici : https://www.has-sante.fr/jcms/p_3221237/fr/vaccins-covid-19-quelle-strategie-de-priorisation-a-l-initiation-de-la-campagne

doigt Quel impact ?

La vaccination a eu un impact très important en santé publique. Une étude aux Etats-Unis rapporte que la vaccination contre la COVID-19 a permis de prévenir environ 27 millions d'infections, 1,6 millions d'hospitalisations et 235 000 de décès entre le 1er décembre 2020 et le 30 septembre 20211.

Références :

  1. https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/qu-est-ce-que-immunite-collective
  2. https://www.who.int/fr/news-room/q-a-detail/herd-immunity-lockdowns-and-covid-19
  3.  https://www.who.int/publications/m/item/access-to-covid-19-tools-(act)-accelerator
  4. Estimated Number of COVID-19 Infections, Hospitalizations, and Deaths Prevented Among Vaccinated Persons in the US, December 2020 to September 2021, JAMA Network Open, 2022;5(7):e2220385. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.20385 

17-Je suis sous un traitement pour une pathologie chronique, puis-je me faire vacciner contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.
Oui, à l’heure actuelle la vaccination contre la COVID-19 est recommandée chez des patients sous traitements chroniques. Il n’a pas été observé au cours des essais de phase III de différences d’efficacité ou de tolérance chez les patients ayant un/des traitement(s) chronique(s).
Les facteurs de risques individuels de développer une forme grave de la maladie (personne âgée, obésité, BPCO et insuffisance respiratoire, hypertension artérielle compliquée, insuffisance cardiaque, diabète de type 1 et 2, insuffisance rénale chronique, cancers récents de moins de trois ans, transplantation d’organe solide et de cellules souches hématopoïétiques et trisomie 21) sont un critère de priorisation de la vaccination.
Concernant les traitements immunosuppresseurs, les patients sous traitements immunosuppresseurs n’ont pas été inclus dans les essais de phase III des vaccins commercialisés à ce jour. Toutefois les vaccins à ARN présentent l’avantage d’absence de manipulation du virus contrairement aux vaccins vivants atténués qui sont eux contre-indiqués chez les patients immunodéprimés.

18-Dans quelles cellules retrouve-t-on les ARNm contenus dans le vaccin après l’injection ?

L’injection des vaccins contre la COVID-19 est réalisée par une voie intramusculaire, le plus souvent au niveau de l’épaule (muscle deltoïde). L’ARNm injecté entre alors dans le cytoplasme des cellules présentes localement. Il est ensuite traduit en protéines ‘spicules, exprimées à la surface cellulaire/des virus. Ces protéines sont ensuite prises en charge par des cellules particulières du système immunitaire, appelées cellules présentatrices de l’antigène. Ces cellules sont les principales cellules dans lesquelles on retrouve ensuite l’ARN et la protéine. Ces cellules vont ensuite migrer dans les ganglions lymphatiques. L’ARN n’est ensuite plus détectable au bout de 3 jours.

Références
Lindsay, K.E., Bhosle, S.M., Zurla, C. et al. Visualization of early events in mRNA vaccine delivery in non-human primates via PET–CT and near-infrared imaging. Nat Biomed Eng 3, 371–380 (2019). https://doi.org/10.1038/s41551-019-0378-3
Zhang NN, et al. A Thermostable mRNA Vaccine against COVID-19. Cell. 2020 Sep 3;182(5):1271-1283.e16. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.024

19-Quelles sont les contre-indications des vaccins ARNm contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l’objet de recommandations par plusieurs sociétés savantes.

Concernant les patients ayant des antécédents d’allergies

L’administration d’un vaccin ARNm contre la COVID-19 est contre-indiqué en cas de réaction anaphylactique sévèreconfirmé ou fortement suspectée suite à la première dose d’un vaccin à ARNm contre la COVID-19 ou à l’un de ses composants (y compris le polyéthylène glycol (PEG) et le polysorbate en raison d’hypersensibilités croisées potentielles avec les PEG) [1]. Une réaction anaphylactique se définit comme « une réaction d’hypersensibilité systémique, sévère et potentiellement fatale, survenant brutalement suite à l’exposition à un allergène » [2]. Ces réactions surviennent en quelquesminutes à quelques heures et associent à des degrés divers une éruption à type d’urticaire, un gonflement des muqueuses, une atteinte respiratoire, une hypotension artérielle voire des troubles digestifs. Elles sont classées en 4 grades (classification de Ring et Messmer). On parle de réactions sévères pour les grades II et plus : comportant une atteinte multiviscérale modérée (grade II) ou sévère (grade III) jusqu’à l’arrêt circulatoire et/ou respiratoire (grade IV) [1].

La vaccination peut avoir lieu sans l’avis d’un allergologue dans les situations suivantes [1,3] :

  • Allergie à un pneumallergène (pollens, acariens, poils d’animaux …) : Rhinite, conjonctivite, asthme allergique.
  • Allergie à un médicament oral : urticaire, angiodème, anaphylaxie*, réactions retardées comprenant les toxidermies même grave (DRESS, syndrome de Lyell ou de Steven Johnson), antécédents familiaux allergiques, eczéma de contact, urticaire ou angiodème chronique, angiodème bradykinique sans antécédent de réaction anaphylactique.
  • Allergie au latex: urticaire, angiodème, eczéma, anaphylaxie*.
  • Allergie aux venins d’hyménoptères(guêpes, abeilles, frelons) : urticaire, réaction au site d’injection, anaphylaxie*.
  • Allergie alimentaire: syndrome oral, urticaire, eczéma, anaphylaxie*.

*La durée de surveillance recommandée après la vaccination est de 30 minutes.  

 Existe-t-il des contre-indications à certains traitements ?

Non.
Il n’a pas été observé au cours des essais de phase III de différences d’efficacité ou de tolérance chez les patients ayant un/des traitement(s) chronique(s). A l’heure actuelle la vaccination contre la COVID-19 est recommandée chez des patients sous traitements chroniques.
Pour rappel, les facteurs de risques individuels de développer une forme grave de la maladie sont les suivants : personne âgée, obésité, BPCO et insuffisance respiratoire, hypertension artérielle compliquée, insuffisance cardiaque, diabète de type 1 et 2, insuffisance rénale chronique, cancers récents de moins de trois ans, transplantation d’organe solide et de cellules souches hématopoïétiques et trisomie 21 [4].

Références
  1. Fiche Info vaccination par un vaccin ARNm contre la COVID-19 : Que faire en cas d’antécédent « d’allergie ». RFCRPV. Janvier 2021.
  2. HA Sampson and all. Second symposium on the definition and management of anaphylaxis : Summary report – second National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network symposium. Ann Emerg Med. 2006. https://doi.org/10.1016/j.annemergmed.2006.01.018
  3. Vaccination contre la COVID-19 et antécédents allergiques. Janvier 2021. https://sfa.lesallergies.fr/vaccination-contre-la-covid-19-et-antecedents-allergiques/
  4. https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-infectieuses/coronavirus/tout-savoir-sur-la-covid-19/article/personnes-a-risques-reponses-a-vos-questions

20-Les mutations du SARS-CoV-2 remettent-elles en question l’efficacité des vaccins ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.
Les mutations sont des modifications du génome viral. La majorité des mutations sont létales (incapacité de reproduction) ou silencieuses (ne modifiant pas les propriétés ou les fonctions de la protéine codée par cette séquence génomique). Toutefois certaines mutations vont engendrer de nouvelles propriétés, qui seront soumises à la pression de sélection.
Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN dont le génome est organisé de la même façon que les autres beta-coronavirus. Ses 6 domaines principaux codent pour une replicase, la protéine spike, la protéine d’enveloppe, la protéine de membrane, et la nucléocapside. Le SARS-CoV-2 partage 90% de ce code avec le SARS-CoV, sauf pour la protéine spike qui est différente [1]. Cependant, le SARS-CoV-2 mute constamment, des dizaines de milliers de mutations étaient décrites, la plupart n’ayant pas de conséquence fonctionnelle [2].
Les mutations identifiées qui posent des problèmes actuellement sont celles du domaine de liaison au récepteur (receptor binding domain RBD en anglais) et sur le domaine N-terminal (NTD), se trouvant tous deux au sein de la protéine S (spike), qui est la cible des anticorps neutralisants. Le terme variant est utilisé pour définir un sous-type du virus retrouvé à plusieurs reprises et comportant les mêmes mutations. A l’heure actuelle, une vigilance est portée sur les variants suivants appelés « variants of concern » [3] car ils présentent des caractéristiques différentes en termes de transmission et/ou virulence et /ou pathogénicité : le « variant alpha, (B.1.1.7), le « variant bêta, (B.1.351), le « variant gamma (B.1.1.28), le « variant delta, (B.1.617) et le « variant omicron » (B.1.1.529).

VARIANTS ALPHA ET BETA

Dans les études initiales de phase 3 des vaccins à ARNm, les efficacités retrouvées sur la Covid symptomatique étaient de 95 % pour le Comirnaty® [4] et 94,1 % pour le vaccin de Moderna [5]. Dès mars 2021, dans une étude réalisée au Qatar [6], on observait une baisse de l’effectivité du vaccin Pfizer/Biotech-Comirnaty® pour la Covid non grave, celle-ci étant de 89.5% sur le variant alpha et de 75% sur le variant bêta. Par contre, l’effectivité de ce vaccin sur les formes graves pour les deux variants restait excellente, supérieure à 95 %.

VARIANT DELTA

De façon similaire, l’effectivité vis-à-vis du variant delta, après la seconde injection de vaccin Pfizer/Biotech-Comirnaty®, diminue à 51.9% pour la Covid symptomatique. Comparativement, le vaccin de Moderna conserve une effectivité autour de 73% pour la Covid symptomatique après deux injections. Néanmoins, il est intéressant de noter que ces deux vaccins restent très puissants pour prévenir les formes sévères avec respectivement 93.4% et 96.1% d’efficacité pour le vaccin Pfizer/Biotech-Comirnaty® et le vaccin de Moderna [7]. Une troisième dose améliore nettement l’effectivité de la vaccination. L’ajout d’une 3ème dose de vaccin Pfizer/Biotech-Comirnaty® 5 mois après les deux doses initiales induit une efficacité de 93 % pour l'admission à l'hôpital, 92 % pour la Covid grave par rapport à la réception de deux doses seulement, et permet donc de corriger la perte d’efficacité vaccinale au cours du temps [8].

VARIANT OMICRON

Les données épidémiologiques fournies par l’enquête de la DREES [9] ont permis de mettre en avant une baisse de l’effectivité vaccinale contre le variant omicron par rapport au précédent variant majoritaire (delta), notamment après 2 doses de vaccins. Ainsi, en l’absence de rappel vaccinal, on constate une effectivité de 50% sur les hospitalisations (lorsqu’elle était de 85% contre le variant delta) et de 70% (contre 90% précédemment) sur les passages en soins critiques. A nouveau, la 3ème dose joue un rôle primordial puisqu’on remarque que cette différence est rattrapée avec une effectivité sur les hospitalisations et sur le passage en soins critiques qui remonte respectivement à 80 et 92%.

Effectivité de la 4ème dose de vaccin Comirnaty® lors de la vague Omicron :Une étude de cohorte menée en Israël chez une population très âgée, étudiant l’impact d’une 4ème dose de vaccin Comirnaty® lors de la vague Omicron, montre une protection élevée contre les hospitalisations et les décès liés à la COVID-19  [10] . Dans une étude menée en Suède, on retrouve des résultats similaires comparativement à une 3ème dose seule avec 71% d’effectivité pour les personnes de plus de 80 ans vivant au domicile et 39% pour celles vivant dans des établissements de soins longue durée [11]. Dans une étude sur base de données réalisée à Singapour, pendant une période comprenant Omicron BA.5, l’effectivité chez les plus de 80 ans du deuxième rappel par rapport à un seul rappel est de 22% sur les infections, 55% sur les hospitalisations et 63% sur les formes graves (recours à l’oxygène, passage en réanimation ou décès) [12].
Des vaccins combinés sont autorisées pour s’adapter aux variants (voir la question : 26-Qu’en est-il des vaccins ARNm bivalents ? Quel peut être leur intérêt dans la COVID-19?)

 doigtEn synthèse, le SARS-CoV-2 est un virus en perpétuelle mutation. Sa dissémination mondiale génère l’émergence de variants échappant partiellement à la protection immunitaire post Covid et post-vaccinale. Cependant, à ce jour, les vaccins à ARNm (Pfizer/BioNtech et Moderna) disponibles gardent une efficacité très importante après les doses de rappel sur tous les variants pour les formes graves de Covid. Des vaccins bivalents visant à s’adapter aux variants Omicron ont reçu leur autorisation de mise sur le marché.
Références

[1] Hu, B., Guo, H., Zhou, P. et al. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. Nat Rev Microbiol 19, 141–154 (2021). https://doi.org/10.1038/s41579-020-00459-7
[2] Cell Host Microbe. 2021 Jan 29;S1931-3128(21)00045-7. doi: 10.1016/j.chom.2021.01.015. Online ahead of print.
[3] https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants/
[4] Polack FP, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
[5] Baden LR, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. February 4, 2021. NEJM. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
[6] Abu-Raddad LJ, Chemaitelly H, Butt AA. Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. New England Journal of Medicine https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2104974
[7] Tang, P., Hasan, M.R., Chemaitelly, H. et al. BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccine effectiveness against the SARS-CoV-2 Delta variant in Qatar. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01583-4
[8] Barda N, Dagan N, Cohen C, Hernán MA, Lipsitch M, Kohane IS, Reis BY, Balicer RD. Effectiveness of a third dose of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine for preventing severe outcomes in Israel: an observational study. Lancet. 2021 Dec 4;398(10316):2093-2100. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02249-2. Epub 2021 Oct 29.PMID: 34756184; PMCID: PMC8555967.
[9] DREES (Direction de la Recherche, des Études, de l’Évaluation et des Statistiques). La protection vaccinale demeure élevée contre les formes graves d’infection au variant Omicron, même si elle est inférieure à celle contre le variant Delta - https://drees.solidarites-sante.gouv.fr/sites/default/files/2022-01/2022-01-14%20-%20Appariements%20sivic-sidep-vacsi%20Drees%20-%20note%205.pdf
[10]. Muhsen K et al. Association of Receipt of the Fourth BNT162b2 Dose With Omicron Infection and COVID-19 Hospitalizations Among Residents of Long-term Care Facilities ; JAMA Internal Medicine, , June 23, 2022 ; https://doi.org:/10.1001/jamainternmed.2022.2658 
[11] Effectiveness of a fourth dose of mRNA COVID-19 vaccine against all-cause mortality in long-term care facility residents and in the oldest old: A nationwide, retrospective cohort study in Sweden, The Lancet Regional Health - Europe 2022;00: 100466 https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100466.
[12] Tan CY et al. Effectiveness of a Fourth Dose of COVID-19 mRNA Vaccine Against Omicron Variant Among Elderly People in Singapore; Ann Intern Med, 2022 Sep 13. https://doi.org/10.7326/M22-2042

21-Je suis enceinte ou j’allaite mon enfant, puis-je me faire vacciner ?

Concernant la grossesse : 

doigt  Oui, il est recommandé de se faire vacciner par un vaccin à ARNm (Pfizer-BioNtech ou Moderna) dès le 1er trimestre de grossesse [1]. La HAS, soutenue par le Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français, recommande une deuxième dose de rappel vaccinal chez les femmes enceintes, quel que soit le terme de la grossesse, lorsque la dose précédente date de plus de 6 mois. [2]

Risque accru de covid grave pendant la grossesse

Plusieurs études révèlent que les femmes enceintes présentent un risque plus élevé de développer une forme grave de COVID-19 [3-6] avec un sur-risque de décès (risque relatif RR = 1,7) [3]. Les femmes enceintes présentant des comorbidités (surpoids, hypertension, diabète etc.) semblent présenter un risque accru de développer des formes sévères de la COVID-19, notamment au cours du 3ème trimestre de grossesse. La COVID-19 pendant la grossesse est également associé à un risque accru de complications spécifiques à la grossesse : pré-éclampsie, naissance prématurée et mortalité périnatale [6-10].

Efficacité et sécurité du vaccin ARNm pendant la grossesse

doigt Il a été montré que le vaccin par ARN est aussi efficace pour les femmes enceintes que pour la population générale [11].
doigt Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la gestation [12], le développement embryonnaire et fœtal. Chez la femme enceinte, une étude prospective publiée dans le NEJM parmi une cohorte de femmes entre 16 et 54 ans, vaccinées et enceintes ou enceintes après la vaccination par un vaccin à ARNm (Pfizer-BioNtech ou Moderna) n’a pas montré d’augmentation des effets indésirables locaux et systémiques dans cette population par rapport à la population générale. Dans une deuxième cohorte de 3958 femmes enceintes au moment de la vaccination par un vaccin à ARNm (Pfizer-BioNtech ou Moderna) l’étude ne retrouve pas d’augmentation des complications de la grossesse (avortement spontané, naissance prématurée etc.) par rapport à ceux attendus dans cette population [12]. Une étude canadienne publiée en aout 2022 sur près de 43000 femmes enceintes vaccinées par ARNm conclu à la même absence de sur risque. [13]
Ainsi, en France, la vaccination avec une deuxième dose de rappel (aussi appelée ‘‘quatrième dose’’) est recommandée pour les femmes enceintes. Quel que soit le terme de la grossesse.[1 et 2] Avec un espacement des doses de 6 mois.
Malgré ces données, une étude récente rapporte que la couverture vaccinale était nettement plus faible chez les femmes enceintes : 32 % des femmes ayant accouché en octobre 2021 avaient reçu deux doses de vaccin, contre 77 % pour l'ensemble des femmes [10].

Vaccination pendant l’allaitement :

doigt  Oui, je peux poursuivre l’allaitement après une vaccination par un vaccin à ARNm (Pfizer-BioNtech ou Moderna). On ne retrouve pas de passage du vaccin chez l’enfant

Une étude réalisée à Singapour à montrer de très faible quantité d’ARNm, sans possibilité de différencier les résidus des ARNm fonctionnels, chez 4 des 35 femmes participantes (en moyenne 0.02% de la dose injectée). Aucun des enfants testés ne présentait d’ARNm dans le sang, probablement grâce à une dégradation dans le système digestif. [17]
En revanche, des anticorps de type A et IgG spécifiques anti SARS-CoV2 sont sécrétés dans le lait après la vaccination [18]. Par analogie avec d’autres maladies infectieuses (comme la coqueluche [19] ou la grippe), il est possible que les anticorps transmis à l’enfant par le lait lui expliquent cette protection observée chez les nouveaux nés de femmes vaccinées.
Au vu de ces éléments, la HAS stipule désormais (en compléments des recommandations de février 2021) que la vaccination par un vaccin à ARNm est envisageable chez une femme qui allaite.

Protection des nouveaux nés

Une étude norvégienne parue en juin 2022 [14], réalisée chez la population générale en période de prédominance des variants Delta puis Omicron, chez plus de 21000 enfants durant les 4 premiers mois de leur vie, montre un taux de contamination par le coronavirus (PCR positive) inférieur chez les nouveaux nés de mère vaccinée par vaccin à ARNm : Lors de la période de prédominance du variant Delta, le nombre d’infection était inférieur de 64% dans le groupe des nouveau nés de mères vaccinées (1.2 vs 3 cas par 10 000 jours de suivi) et inferieur de 27% lors de la période de prédominance du variant Omicron (7 vs 10.9 cas par 10 000 jours de suivi). Le nombre de doses de vaccins semblait corrélé à une plus grande diminution de la contamination. Ce résultat est important puisqu’il suggère un effet protecteur passif du nouveau-né par la vaccination maternelle, alors que ces enfants présentent des infections plus sévères que les enfants plus âgés et qu’il n’existe pas encore de vaccin pour les moins de 5 ans. Une autre étude américaine [15] parue en juillet 2022, confirme ces données et les précise en montrant une diminution du nombre et de la gravité des infections covid (moins de recours aux soins intensifs) chez les nouveaux nés de mères vaccinées avec deux doses. La protection semble maximale lorsque la deuxième injection est réalisée le troisième trimestre. La transmission d’anticorps par le sang du cordon et le lait maternel ainsi que la baisse de transmission du coronavirus par les mères vaccinées, peuvent expliquer ce résultat. Cette étude ne mettait pas en évidence plus d’effets indésirables chez les femmes vaccinées.

doigt  La vaccination de la mère pendant la grossesse protège le nouveau-né d’une forme grave de Covid 

attention  Il n’y a pas encore de données disponibles concernant les formules mixtes de vaccin, contenant des ARN messager codant pour la forme originelle du coronavirus et pour le sous-variant Omicron BA.1, mais, considérant la similarité des deux molécules et le profile de sécurité équivalent dans le études cliniques déjà parues, ces formules sont autorisées par l’European Medicines Agency (EMA) pendant la grossesse.

Références :

1.  La stratégie vaccinale et la liste des publics prioritaires. Ministère des Solidarités et de la Santé. 2022   https://solidarites-sante.gouv.fr/grands-dossiers/vaccin-covid-19/publics-prioritaires-vaccin-covid-19
2.       https://www.has-sante.fr/jcms/p_3352553/fr/covid-19-une-dose-de-rappel-vaccinal-additionnelle-ouverte-a-davantage-de-personnes-et-des-delais-precises
3.       Zambrano LD, Ellington S, Strid P, Galang RR, Oduyebo T, Tong VT, et al. Update: Characteristics of Symptomatic Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status - United States, January 22-October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 6 nov 2020;69(44):1641‑7.
4.            Pregnancy and risk of COVID‐19: a Norwegian registry‐linkage study - Magnus - 2022 - BJOG: An International Journal of Obstetrics &amp; Gynaecology - Wiley Online Library [Internet]. [cité 17 janv 2022]. Disponible sur: https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1471-0528.16969
5.            Ellington S, Strid P, Tong VT, Woodworth K, Galang RR, Zambrano LD, et al. Characteristics of Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status - United States, January 22-June 7, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 26 juin 2020;69(25):769‑75.
6.            Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 1 sept 2020;370:m3320.
7.            Villar J, Ariff S, Gunier RB, Thiruvengadam R, Rauch S, Kholin A, et al. Maternal and Neonatal Morbidity and Mortality Among Pregnant Women With and Without COVID-19 Infection: The INTERCOVID Multinational Cohort Study. JAMA Pediatrics. 1 août 2021;175(8):817‑26.
8.            Papageorghiou AT, Deruelle P, Gunier RB, Rauch S, García-May PK, Mhatre M, et al. Preeclampsia and COVID-19: results from the INTERCOVID prospective longitudinal study. Am J Obstet Gynecol. sept 2021;225(3):289.e1-289.e17.
9.            Wei SQ, Bilodeau-Bertrand M, Liu S, Auger N. The impact of COVID-19 on pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 19 avr 2021;193(16):E540‑8.
10.            Stock SJ, Carruthers J, Calvert C, Denny C, Donaghy J, Goulding A, et al. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination rates in pregnant women in Scotland. Nat Med. 13 janv 2022;1‑9.
11.            Dagan N, Barda N, Biron-Shental T, Makov-Assif M, Key C, Kohane IS, et al. Effectiveness of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in pregnancy. Nat Med. oct 2021;27(10):1693‑5.
12.          https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf  (page 36)
13.         Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons | NEJM  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2104983
14.         Fell DB, Dimanlig-Cruz S, Regan AK, Håberg SE, Gravel CA, Oakley L, et al. Risk of preterm birth, small for gestational age at birth, and stillbirth after covid-19 vaccination during pregnancy: population based retrospective cohort study. BMJ [Internet]. 2022 Aug 17 [cited 2022 Aug 22];378:e071416. Available from: https://www.bmj.com/content/378/bmj-2022-071416
‌15.        Carlsen EØ, Magnus MC, Oakley L, Fell DB, Greve-Isdahl M, Kinge JM, et al. Association of COVID-19 Vaccination During Pregnancy With Incidence of SARS -CoV-2 Infection in Infants. JAMA Internal Medicine. 2022 Jun 1 [cited 2022 Jun 7]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2793109
16 Halasa NB, Olson SM, Staat MA, Newhams MM, Price AM, Pannaraj PS, et al. Maternal Vaccination and Risk of Hospitalization for Covid-19 among Infants. New England Journal of Medicine. 2022 Jun 22;
‌17.        Yeo KT, Chia WN, Tan CW, et al. Neutralizing activity and SARS-CoV-2 vaccine mRNA persistence in serum and breastmilk after BNT162b2 vaccination in lactating women. Front Immunol. 2022;12:783975         .
18.        Perl SH, Uzan-Yulzari A, Klainer H, et al. SARS-CoV-2-specific antibodies in breast milk after COVID-19 vaccination of breastfeeding women. JAMA 2021;325: 2013-4
19.        Carcione D, Regan AK, Tracey L, et al. The impact of parental postpartum pertussis vaccination on infection in infants: a population-based study of cocooning in Western Australia. Vaccine. 2015;33(42):5654-5661. doi:10.1016/j.vaccine.2015.08.066 20.

22-Peut-on administrer les vaccins contre la grippe et contre la covid-19 le même jour ?

Contexte : l’administration concomitante, de vaccins COVID-19 et contre la grippe réduirait la charge de travail des systèmes de santé.

Une étude de non-infériorité en cours d’évaluation a évalué la sécurité de l’administration  concomitante des deux vaccins ainsi que leur immunogénicité.
Des adultes ayant reçu une dose unique de ChadOx1 ou BNT162b2 ont été recrutés dans 12 sites au Royaume-Uni et ont été randomisés 1 :1 pour recevoir l’administration concomitante d’un vaccin contre la grippe adapté à leur âge ou d’un placebo, en même temps que le second vaccin COVID-19.
Les 679 participants ont été suivis jusqu’à 6 semaines.
Au total, des patients ont reçu aléatoirement soit le vaccin COVID-19 seul, soit le vaccin COVID-19 associé à un vaccin contre la grippe.
Le critère d’évaluation principal était une ou plusieurs réactions systémiques rapportées par les participants dans les sept jours suivant la ou les premières vaccinations.

La plupart des réactions étaient légères à modérées, les réactions systémiques étaient similaires entre les groupes randomisés. Un événement indésirable grave, une hospitalisation pour maux de tête sévères, a été considéré comme liée à l'intervention de l'essai. Les réponses immunitaires n'ont pas été affectées.

doigtPour conclure : la vaccination concomitante grippe et COVID-19 ne modifie pas la réactogénicité et la réponse immunitaire comparativement à une administration séparée de 3 semaines entre ces deux vaccins.

Les injections doivent être réalisées sur des sites différents (deux bras différents) afin de pouvoir différencier les réactions au point d’injection.

Bibliographie :

Lazarus R. and al. Safety and immunogenicity of concomitant administration of COVID-19 vaccines (ChAdOx1 or BNT162b2) with seasonal influenza vaccines in adults in the UK (ComFluCOV): a multicentre, randomised, controlled, phase 4 trial. The Lancet November 11, 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02329-1

23-Quelles sont les données d’efficacité et de sécurité de la vaccination chez les enfants et les adolescents??

De nombreuses études sont en cours et explorent différentes catégories d'âge (nourrissons, jeunes enfants ou adolescents et jeunes adultes). Celles-ci sont motivées par le nombre de plus en plus important de cas de covid-19 chez les enfants et les adolescents. Même si les manifestations cliniques sont le plus souvent légères à modérées, il existe de rares formes sévères et quelques décès, majoritairement chez des enfants en bonne santé (80%) mais aussi chez les enfants avec des comorbiditiés  [1,2].
Prenant la suite de l’Agence Européenne du Médicament (EMA) , la Haute Autorité de Santé (HAS) a émis le 20 décembre 2021 une recommandation de vaccination chez les enfants de 5 à 11 ans, sans obligation et sans que cela conditionne l’obtention d’un passe sanitaire [2]
Le schéma vaccinal proposé se compose de 2 doses de COMIRNATY®à la dose de 10µg de 5 à 11 ans et de 30µg à partir de 12 ans, à 3 semaines d’intervalle, ou d’une seule dose en cas d’antécédent d’infection à SARS-Cov 2  (recherchée avant chaque vaccination par test sérologique).

Données d'efficacité

Habituellement, on reconnait un vaccin comme efficace lorsqu’il permet une réduction minimale de 50% des infections.
Les essais chez les enfants de 5 à 11 ans  montrent une efficacité des deux doses de 10µg COMIRNATY®  de 90,7%  sur la survenue d’infection  avec une réponse anticorps et une sécurité comparables à celles observées dans les groupes plus âgés  [3]. Le vaccin mRNA-1273 de MODERNA chez les enfants de 6 à 11 ans a montré une efficacité similaire [4].
Chez les enfants de plus de 11 ans la vaccination par deux doses de COMIRNATY® réduit l’infection de 100% (IC95% 78.1–100) [5]. Dans une étude d’effectivité en vie réelle de ce vaccin chez les adolescents entre 12 et 15ans, le risque d’hospitalisation est réduit de 94% et le risque de passage en réanimation est réduit de 91% après une dose et de 98% après deux doses [6].
L’effectivité contre le développement d’infections symptomatiques des enfants et adolescents par le variant Omicron a été ultérieurement analysée. Dans ce contexte de pandémie à variant Omicron, l’effectivité de COMIRNATY® sur les Covid symptomatiques pour les enfants et les adolescents était d’environ 60% 2 à 4 semaines après la deuxième dose, et d’environ 70% après la troisième dose chez les adolescents [7]. 
Dans une étude menée à Singapour ; chez des enfants entièrement vaccinés de 5 à 11 ans, entre 7 jours et 59 après la seconde dose, l'effectivité du vaccin est supérieure à 60 % sur les infections à Covid-19 confirmées par PCR et à 80% % sur les hospitalisations [11].
Ces données sont cohérentes avec une étude Américaine où la vaccination par deux doses de COMIRNATY® réduit de deux tiers le risque d'hospitalisation associé au variant Omicron chez les enfants âgés de 5 à 11 ans [10].

Données de sécurité

Des études de pharmacovigilance (voir la QR#153 pour la définition) sont en cours pour identifier les événements rares.
Aux USA, les résultats publiés par le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) [6] concernant 8,7 millions de doses administrées à des enfants agés de 5 à 11 ans sont rassurants.
En effet, 97,6% des effet indésirables rapportés étaient « non graves » (fièvres, douleur au point d’injection, douleur musculaire, …), et ces effets étaient moins fréquents que chez les adolescents. D’après les parents, ces effets indésirables ont gêné leurs activités quotidiennes dans 5,1 % des cas après la première dose et 7,4 % après la seconde dose.  Onze cas de myocardite bénignes ont été décrits (guéries ou en cours de guérison). Douze cas de crises épileptique ont été rapportés. Deux décès coïncidant ont été déplorés dans les jours suivant la vaccination chez des enfants déjà suivis à l’hôpital pour de très lourds antécédents médicaux, sans que l’on puisse attribuer ces décès à la vaccination.
Les données françaises de pharmacovigilance au 14/07/2022 font état de 111 cas cumulés depuis le début de la vaccination, dont 15 rapportés sur la période du 10 juin au 14 juillet 2022, chez des enfants âgés de 5 à 11 ans, après vaccination par le vaccin COMIRNATY®. Sur ces 15 nouveaux cas, un seul cas de crise convulsive partielle d’évolution favorable a été décrit. De plus, 141 cas cumulés d’erreurs médicamenteuses ont été mentionnées dont 9,2% ayant entrainé un effet indésirable. Pour conclure, les données disponibles actuellement n’évoquent pas de signal de sécurité spécifique au vaccin COMIRNATY® dans une population d’enfants d’âge compris entre 5 et 11 ans. [12]
En France à la date du 31 décembre 2021, 8 millions de doses de vaccin ont été administrées à des enfants de 12-17 ans avec un taux de notification de syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique (PIMS) estimé à 1,1 cas/million d’adolescents vaccinés [IC95% ; 0,5-2,1] [8]. Sur la même période selon les données de Santé Publique France et le Consortium Français de COVID-19 pédiatrique [9] 113 cas de PIMS post COVID sont survenus pour 1 million d’adolescents de 12-17 ans, soit une incidence 100 fois supérieure à celle associée au vaccin [8]. 

doigtL’analyse de l’ensemble des données d’efficacité et de sécurité permettent de conclure à l’intérêt de la vaccination des enfants dans le contexte épidémique actuel
Références :

EMA. Comirnaty [Internet]. European Medicines Agency. 2020 [cité 16 mai 2022]. Disponible sur: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty

  1. Stratégie de vaccination contre la Covid-19 - Place d’un rappel par le vaccin à ARNm COMIRNATY® [Internet]. Haute Autorité de Santé. [cité 16 mai 2022]. Disponible sur: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3290614/fr/strategie-de-vaccination-contre-la-covid-19-place-d-un-rappel-par-le-vaccin-a-arnm-comirnaty
  2. Walter EB, Talaat KR, Sabharwal C, Gurtman A, Lockhart S, Paulsen GC, et al. Evaluation of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Children 5 to 11 Years of Age. N Engl J Med. 6 janv 2022;386(1):35‑46.
  3. Creech CB, Anderson E, Berthaud V, Yildirim I, Atz AM, Melendez Baez I, et al. Evaluation of mRNA-1273 Covid-19 Vaccine in Children 6 to 11 Years of Age. New England Journal of Medicine. 11 mai 2022.
  4. Frenck RW, Klein NP, Kitchin N, Gurtman A, Absalon J, Lockhart S, et al. Safety, Immunogenicity, and Efficacy of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine in Adolescents. N Engl J Med. 15 juill 2021;385(3):239‑50.
  5. Olson SM, Newhams MM, Halasa NB, Price AM, Boom JA, Sahni LC, et al. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Critical Covid-19 in Adolescents. New England Journal of Medicine. 24 févr 2022;386(8):713‑23.
  6. Fleming-Dutra KE, Britton A, Shang N, Derado G, Link-Gelles R, Accorsi EK, et al. Association of Prior BNT162b2 COVID-19 Vaccination With Symptomatic SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents During Omicron Predominance. JAMA  https://doi.org/10.1001/jama.2022.7493
  7. COVID-19 Vaccine Safety in Children Aged 5–11 Years — United States, November 3–December 19, 2021 : https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm705152a1.htm
  8. Ouldali N, Bagheri H, Salvo F, Antona D, Pariente A, Leblanc C, et al. Multisystemic inflammatory syndrome following COVID-19 mRNA vaccine in children: a national post-authorization pharmacovigilance study.  The Lancet Regional Health - Europe 2022;17: 100393 29 April 2022  https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100393
  9. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in the United States. N Engl J Med. 29 oct 2020;383(18):1793‑6.
  10. BNT162b2 Protection against the Omicron Variant in Children and Adolescents. N Engl J Med May 19, 2022;386:1899-909. DOI: 10.1056/NEJMoa2202826
  11. Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron in Children 5 to 11 Years of Age, at NEJM, July 20, 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2203209.
  12. Enquête de pharmacovigilance du vaccin Pfizer – BioNTech Comirnaty, Analyse périodique n°4 : Période du 10 Juin au 14 Juillet 2022, https://ansm.sante.fr/uploads/2022/08/01/20220728-enquete-pv-vaccin-comirnaty-analyse-periodique-4-2.pdf

24-Les vaccins ont-ils un effet sur la transmission du virus ?

Le SARS-Cov2 se transmet principalement entre personnes physiquement proches, soit par microgouttelettes aéroportées, soit par diffusion de particules en suspension dans un milieu peu ventilé. Pour entraîner une infection, ces gouttelettes ou particules, provenant des voies aériennes et contenant le virus, doivent pénétrer les muqueuses en nombre suffisant au niveau des yeux, du nez ou de la bouche. Il existe également une transmission par contacte avec une surface portant le virus (le plus souvent par l’intermédiaire des mains), ce dernier mode de transmission reste peu représenté grâce au temps faible de survie du virus hors du corps, il est d’ailleurs facilement prévenu par le lavage des mains et l’application de gel hydroalcoolique.
Les données précliniques chez des singes exposés au vaccin Moderna (MRNO-1273), ont montré qu’après inoculation du virus par voie nasale, l’élimination virale des voies aériennes est rapide en moins de 2 jours et suggèrent un effet de la vaccination sur la réduction de la transmission chez l’homme. [1]
La vaccination des parents (Vaccin Pfizer /BNT162b2) réduit le risque d’infection des enfants non vaccinés vivant au foyer lors de la circulation du variant alpha 71.7% pour le variant alpha et 58.1% pour le variant delta. Bien qu’il soit toujours difficile d’éviter les biais dans ce type d’étude, les résultats sont nettement en faveur d’une réduction de la transmission grâce à la vaccination, ce d’autant que les possibilités de transmission en dehors des parents sont nombreuses, notamment à l’école ou par la fratrie. [2]
Plusieurs autres études aboutissent aux mêmes conclusions. Une étude écossaise faite entre décembre 2020 et Mars 2021 a montré une diminution de 68% de la transmission du virus aux membres du foyer d’un professionnel de santé ayant reçu 2 doses de vaccin Pfizer (BNT162b2) ou AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19) [3]. Ou une étude anglaise portant sur les risques d’infection de personnes non vaccinées vivant avec des personnes infectées mais ayant reçu au moins une dose de vaccin Pfizer (BNT162b2) ou AstraZeneca (ChAdOx1 nCov-19) entre Janvier et février 2021. Les résultats montrent une diminution du risque relatif d’infection de 40 à 50% à partir de 2 semaines suivant la vaccination, quel que soit le vaccin [4]
Enfin, un article paru en février 2022 a montré la réduction conjointe de la transmission et de la réduction de la charge virale en fonction du statut vaccinal des adultes infectées et de leurs contacts. La diminution du risque relatif d’infection par un patient vacciné par deux doses de BNT162b1 (Vaccin Pfizer) de 68% par le variant Alpha et 50% par le variant Delta. A ces résultats s’ajoutent un net effet de la vaccination sur la charge virale, même s’il est moindre chez les patients infectés par le variant Delta, mais cela n’explique que partiellement la diminution de la transmission. La réduction de la transmission est maximale lors que les cas et les contacts sont tous les deux vaccinés par 2 doses, avec une réduction du risque relatif d’infection chez les patients vaccinés par le vaccin Pfizer de 85% pour le variant Alpha et de 81% pour le variant Delta. (60% et 58% respectivement avec 2 doses du vaccin AstraZeneca), cependant cet effet s’atténue avec le temps ce qui justifie la dose de rappel [5].
Ces résultats, bien qu’incomplets par nature doivent être complétés par de nouvelles études, portant notamment sur le variant Omicron ou par la vaccination avec rappel mais nous permettent de retenir un effet incontestable de la vaccination sur la transmission du SARS-Cov2 et de proposer des stratégies de cocooning pour protéger les plus fragiles non éligibles (nourrissons) ou chez qui la vaccination est moins efficace (immunodéprimés…)

Références
  1. Corbett KS, Flynn B, Foulds KE, Francica JR, Boyoglu-Barnum S, Werner AP, et al. Evaluation of the mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates. New England Journal of Medicine. 2020 Jul 28; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024671
  2. Hayek S, Shaham G, Ben-Shlomo Y, Kepten E, Dagan N, Nevo D, et al. Indirect protection of children from SARS-CoV-2 infection through parental vaccination. Science. 2022 Jan 27; https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3087
  3. Shah ASV, Gribben C, Bishop J, Hanlon P, Caldwell D, Wood R, et al. Effect of Vaccination on Transmission of SARS-CoV-2. New England Journal of Medicine. 2021 Oct 28;385(18):1718–20. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2106757
  4. Harris RJ, Hall JA, Zaidi A, Andrews NJ, Dunbar JK, Dabrera G. Effect of Vaccination on Household Transmission of SARS-CoV-2 in England. New England Journal of Medicine. 2021 Jun 23;  https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107717
  5. Eyre DW, Taylor D, Purver M, Chapman D, Fowler T, Pouwels KB, et al. Effect of Covid-19 Vaccination on Transmission of Alpha and Delta Variants. New England Journal of Medicine. 2022 Jan 5; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2116597

25-Qu’en est-il des données au long cours de la vaccination en France ?

Un nouveau rapport édité à partir des données de santé françaiseset réalisé par le groupement d'intérêt scientifique EPI-PHARE, démontre l'efficacité de la dose de rappel contre les hospitalisations pour Covid-19.
L'analyse de ces données montre une efficacité de la première dose de rappel vaccinal par un vaccin à ARNm (soit la troisième injection) de plus de 80 % contre les hospitalisations, comparativement à la population n'ayant pas reçu de rappel. Cette efficacité est rapportée quel que soit le vaccin utilisé : Comirnaty® ou Spikevax®. La dose de rappel a donc permis de réduire par cinq le risque d'hospitalisation en cas d'infection par la Covid-19 par rapport à la population non vaccinée avec un rappel.
Cette analyse a été menée lors de la vague épidémique à l'automne 2021, au cours de laquelle les variants Delta puis Omicron ont circulé. Cette efficacité élevée de ce rappel vaccinal contre les hospitalisations s’élève à 85 % en période de circulation Delta et à 81% pour Omicron. Cette protection persiste donc quels que soient les variants.
L'analyse démontre également que cette protection diminue au cours du temps après le premier rappel avec une efficacité de 89 % dans les 2 mois suivant le rappel contre 78 % au-delà de 4 mois de rappel.

doigtMalgré cette diminution de protection au cours du temps, ces résultats montrent l’intérêt de cette troisième dose avec une protection vaccinale importante contre l’hospitalisation liée à la COVID-19.

 

Référence

Rapport EPIPHARE 7 Juillet 2022 Efficacité de la dose de rappel contre les hospitalisations pour Covid-19 https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/rappel-vaccination-covid-19/ (PDF)

 

26-Qu’en est-il des vaccins ARNm bivalents ? Quel peut être leur intérêt dans la COVID-19?

Les vaccins 'bivalents' font partie des initiatives développées pour répondre de façon plus adaptée à la situation de circulation majoritaire du variant Omicron et à la baisse de l’effectivité des vaccins de première génération qui en résulte. Ces vaccins contiennent en effet des ARNm codant pour une fraction de la protéine de la souche originelle Wuhan et pour l’un des sous variants Omicron.

A cette date (20/09/2022):, trois vaccins de ce type ont été autorisés par l’EMA et par la HAS 

  • le vaccin Spikevax bivalent (Moderna) composé de 2 ARNm, codant pour une fraction de la protéine Spike virale, encapsulés dans des nanoparticules lipidiques, 25µg ciblant la souche originale et 25µg le variant Omicron BA.1.
    Une étude est en cours afin de comparer la réactogénicité et la sécurité d’emploi de cette nouvelle formulation utilisée comme second rappel (« quatrième dose ») avec celle du vaccin Spikevax monovalent. Une première analyse à 28 jours de suivi rapporte une réactogénicité, définie par la quantité d’anticorps neutralisant le virus produit par l’organisme, supérieure (environ 1,75 fois plus d’anticorps neutralisant le variant Omicron). Aucun différence en terme de sécurité n’est rapportée, cependant les effectifs faibles de l’étude (environ 400 patients) sont insuffisants pour détecter d’éventuels effets indésirables rares)  (1,2)
  • le vaccin Comirnaty bivalent (Pfizer) , composé de 2 ARNm, codant pour une fraction la protéine Spike virale, 15µg ciblant la souche originale et 15µg le variant Omicron BA.1.
    Aux USA,  une études en cours chez les plus de 55 ans montre, après un mois de  suivi, une supériorité concernant les titres d’anticorps neutralisant Omicron et une production d’anticorps contre la souche de Wuhan équivalente à celle du vaccin monovalent (environ 1,56, fois plus d’anticorps neutralisant le variant Omicron) (3). Comme précédemment, les effectifs (environ 600 patients) sont trop faibles pour détecter les effets indésirables rares. Des résultats sont prochainement attendus chez les moins de 55 ans.
  • le vaccin Comirnaty bivalent (Pfizer) , composé de 2 ARNm, codant pour une fraction de la protéine Spike virale, 15µg ciblant la souche originale et 15µg le variant Omicron BA.4-5.
    Pour ce vaccin, seules les données précliniques, en première dose de rappel chez la souris, sont disponibles. Celles-ci montrent une meilleure immunogénicité vis à vis du variant BA. 4-5 du vaccin monovalent comparé au vaccin bivalent, mais ne présentent pas de données de comparaison directe de l’immunogénicité entre les vaccins bivalents adaptés BA.1 et BA.4-5, ni de comparaison avec le vaccin Comirnaty monovalent (3). Il n’y a pas de donnée de sécurité chez l’humain.  Si ces données ne permettent habituellement pas de conclure, la HAS a estimé que, de par la grande similitude entre les différentes versions des vaccins ARNm, des comparaisons indirectes (entre des études différentes) permettaient raisonnablement d’autoriser cette formulation sans prendre de risque de sécurité, comme c’est par exemple le cas des vaccins antigrippaux.
doigt Ces vaccins sont recommandés par la HAS uniquement en dose de rappel, après un schéma vaccinal complet (quels que soient les vaccins initiaux) (2,3)
attention Le vaccin Comirnaty monovalent reste seul indiqué avant 30 ans, en lien avec les données d’EPI-PHARE qui confirment que le risque de myocardite est plus important pour les personnes de moins de 30 ans et après la deuxième dose d’ARNm-1273 (Spikevax) que de BNT162b2 (Comirnaty), quel que soit le délai entre les doses ou le sexe des participants (bien que la dose d’ARNm ait été réduite de moitié dans le vaccin Moderna bivalent par rapport au vaccin monovalent Spikevax)
attention Les données définitives d’efficacité ne sont pas encore disponibles.
Références
  1. Chalkias S, Harper C, Vrbicky K, Walsh SR, Essink B, Brosz A, et al. A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine against Covid-19. New England Journal of Medicine. 2022 Sep 16; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208343
  2. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2022-09/rapport_evaluation_place_du_vaccin_spikevax_bivalent_original.omicron_ba.1_2022-09-
  3. https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2022-09-01/07-COVID-Swanson-508.pdf
  4. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2022-09/rapport_evaluation_place_des_vaccins_cominarty_bivalents_original.omicron_ba.1_et_origninal._omicron_ba.4-5.pdf20_13-47-47_119.pdf

 

#135 J'ai entendu parler de la nicotine dans la prévention ou le traitement du COVID-19. Qu'en est-il ? Y a t-il des essais cliniques en cours à ce sujet ? Dois-je utiliser des patchs de nicotine pour me protéger du virus?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

La première question à se poser est : quel est le lien réel entre le tabagisme, la nicotine, et le COVID-19 ?

En effet, l'un des premiers articles scientifiques publiés sur le COVID-19 et issus de données chinoises montrait une association significative entre le statut tabagique des patients et la probabilité d'une évolution défavorable du COVID-19, présentant ainsi le tabac comme un facteur de risque d'aggravation du COVID-19 (1). En effet, le tabagisme entraîne des lésions pulmonaires chroniques augmentant la sensibilité aux formes sévères de pneumonies virales (2).
Néanmoins, en France, l'intérêt porté à la nicotine a commencé avec une publication déclarant qu'il y avait près de 80% de moins de fumeurs chez les patients positifs au COVID-19 que dans la population générale (sur les chiffres de 2018) (3). On peut également constater ce paradoxe sur les données chinoises, où la proportion de fumeurs chez les patients de l'étude était inférieure à celle de la population générale (sur les chiffres de 2016).
Ainsi, il est difficile à l'heure d'aujourd'hui de statuer de façon formelle sur le lien entre le tabagisme et le COVID-19.

Mais qu'en est-il de la nicotine ?

Un article français a récemment exposé les différentes pistes selon lesquelles la nicotine pourrait prévenir ou limiter la progression des symptômes du COVID-19 (4,5).
A ce jour, il est formellement déconseillé d'utiliser les substituts nicotiniques en dehors d'un sevrage tabagique. La nicotine, dans la prise en charge du COVID-19, n'est qu'une hypothèse, elle n'a pas été testée, ni en termes d'efficacité, ni en termes de sécurité. Les substituts nicotiniques sont des médicaments et exposent donc à des effets indésirables, notamment lorsqu’ils sont utilisés dans des indications n’ayant pas fait l’objet d’une évaluation robuste. De plus, ils exposent à un risque de dépendance.
Un protocole d'essai clinique serait en cours d'élaboration pour évaluer la nicotine dans la prévention et le traitement du COVID-19.

Références :
(1) Liu, Wei; Tao, Zhao-Wu; Lei, Wang; Ming-Li, Yuan; Kui, Liu; Ling, Zhou; Shuang, Wei; Yan, Deng; Jing, Liu; Liu, Hui-Guo; Ming, Yang; Yi, Hu. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease, Chinese Medical Journal: February 28, 2020 - Volume Publish Ahead of Print - Issue - doi: 10.1097/CM9.0000000000000775https://journals.lww.com/cmj/Abstract/9000/Analysis_of_factors_associated_with_disease.99363.aspx
(2) Alifano M, Alifano P, Forgez P, Iannelli A. Renin-angiotensin system at the heart of COVID-19 pandemic [published online ahead of print, 2020 Apr 16]. Biochimie. 2020;174:30–33. doi:10.1016/j.biochi.2020.04.008https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030090842030078X?via%3Dihub#bib22
(3) https://www.qeios.com/read/WPP19W.3
(4) https://www.qeios.com/read/FXGQSB.2
(5) https://www.academie-sciences.fr/fr/Communiques-de-presse/covid-19-role-recepteur-nicotinique-acetylcholine.html

#136 Je ne sais pas comment simplement interpréter un article présentant les résultats d'une étude clinique, pouvez vous m'aider?

doigt Cette FAQ présente de façon simple et didactique les différents aspects de l'interpétation des études cliniques.

Pour les pressés: les points essentiels , en 4 min
 Pour tout savoir, ou presque, en 18 min

doigt Vous pouvez également regarder la présentation didactique du Pr. D Deplanque, Président du Collège National de Pharmacologie Médicale, sur le thème 'Développement des médicaments

La FAQ

01-D'abord, à quoi sert un article scientifique ?

Un article scientifique, publié dans un journal scientifique, a pour but de faire connaître à l’ensemble de la communauté scientifique (en particulier médicale) les résultats de travaux effectués par une équipe de recherche.

doigt En médecine, les articles originaux servent notamment à partager les résultats d’études sur les maladies ou les médicaments.
crayon  D’autres types d’articles existent ; par exemple, des auteurs peuvent rapporter des cas rares de patients, présenter une méta-analyse (c’est-à-dire une analyse combinée de l’ensemble des études portant sur un sujet), exprimer un point de vue, etc

.

02-Qu'est ce qu'un journal scientifique ?

Un journal scientifique est un titre de presse publié périodiquement. Ils peuvent être à l’initiative de sociétés savantes ou avoir été fondés indépendamment par des éditeurs de presse scientifique. La plupart sont spécialisées dans un domaine particulier (sciences, médecine, …) voire même sur une discipline (par exemple en médecine, des revues sont spécialisées en cardiologie, réanimation, pneumologie, etc.).
L’objectif de ces journaux est de faire connaître les travaux des chercheurs en direction d'un public de spécialistes, et de contribuer ainsi au débat scientifique en le confrontant à la communauté scientifique.

doigtLa plupart des journaux réalisent un examen de la rigueur de la méthode scientifique employée dans les articles, par un comité de lecture composé de chercheurs de la même spécialité, avant leur publication.
attention32De plus en plus, et tout particulièrement depuis le début de la pandémie de COVID-19, des sites permettent d'accéder à des articles n'ayant pas encore été relus et validés par les pairs : on appelle ces manuscrits des "prépublications" ou "preprint". Ceux-ci sont très nombreux en période de crise, mais il faut donc rester vigilant avec les résultats présentés dans ces articles.
crayon Selon leur rigueur, leur impact et leur visibilité, ces journaux peuvent être reconnus comme plus ou moins prestigieux et sérieux. Nature, Science, The New England Journal of Medicine et The Lancet sont des journaux scientifiques très reconnus

 

03-Quels sont les différents types d'études?

Il existe différents types d’études scientifiques. Chaque type d’étude a un objectif différent.

TYPE D’ETUDE
OBJECTIF

Essai thérapeutique/clinique

Évaluer l’intérêt d’un nouveau médicament

Étude épidémiologique observationnelle descriptive

Étudier la fréquenceet la répartitiond’un problème de santé à un moment donné

Étude épidémiologique observationnelle causale, étiologiqueou analytique

Recherche les facteurs de risqued’une maladie

Étude pronostique

Rechercher les facteurs de risque prédictifs(pronostiques) de la survenue d’une complicationlors de l’évolution de la maladie

Étude d’évaluation d’une méthode diagnostique

Étudier l’intérêt d’un nouvel examen diagnostique par rapport à un examen de référence

Étude d’évaluation d’une intervention en santé

Évaluer l’intérêtd’une intervention en santé (dépistage, prévention)

Nous allons nous concentrer sur les essais cliniques/ thérapeutiques  par la suite.

04-Les études cliniques, kezako?

Ces études visent à comparer l’efficacité de différents médicaments ou stratégies thérapeutiques dans une maladie donnée.

Avant de recevoir son autorisation de mise sur le marché (AMM), un nouveau médicament va être évalué tout au long des différentes phases de son développement.

doigt Ce processus est très long (en moyenne une dizaine d’années).

On distingue la phase préclinique, où le médicament est d’abord testé en laboratoire (« in vitro ») puis sur l’animal, et la phase clinique, où le médicament est testé chez l’Homme, avec différentes phases ou étapes successives :

essaiscliniques

  • Phase préclinique:
    Études réalisées en laboratoire et sur des modèles animaux. Elles permettent de sélectionner de futurs « médicaments candidats » parmi de nombreuses molécules testées.
  • Phase 1:
    Étude sur un petit groupe de volontaires sains pour comprendre comment l’organisme humain assimile et élimine ce médicament. Pour les médicaments trop agressifs pour des personnes non malades, cette phase n’est pas réalisée chez le volontaire sain (exemple : les chimiothérapies).
  • Phase 2:
    Étude sur un petit groupe de patients. Le but est de déterminer la dose à administrer.
  • Phase 3:
    Étude sur des larges échantillons de patients, (sauf pour les maladies rares)  avec idéalement une comparaison à un placebo ou à un traitement déjà autorisé. Le but est de prouver l’efficacité du médicament et de surveiller les effets indésirables afin d’évaluer la balance bénéfice / risque..
  • Phase 4:
    Ces études ont lieu après la mise sur le marché du médicament. Elles concernent souvent les effets indésirables potentiels des médicaments donnés à grand échelle (exemple : elles ont permis le retrait du Médiator®). Elles permettent aussi de mettre en évidence de nouvelles indications pour un médicament.
doigt  Certains médicaments déjà utiliséset mis sur le marché pour le traitement d’une maladie peuvent être également testés pour une autre indication

05-Définition des personnes concernées par la recherche

La définition des personnes éligibles pour l’étude se fait par des critères d’inclusion et de non-inclusion.
Les personnes participant à l’étude doivent répondre à tous les critères d’inclusion. Ceux-ci doivent être précis et cohérents.

crayon Les résultats obtenus sur ces personnes ne pourront être extrapolés dans la population générale qu’à des personnes présentant les mêmes caractéristiques.

Exemples : âge, sexe, sévérité de la maladie, tabagisme, …

ampoule Ainsi, si on veut évaluer l’intérêt d’un traitement dans les formes graves d’une maladie (exemple : patients admis en réanimation), il ne faut pas le tester sur des patients présentant des formes bénignes ou modérées.

 A l’inverse, les participants à l’étude ne devront avoir aucun des critères de non-inclusion.
Ainsi, les enfants, les femmes enceintes ou allaitantes, les personnes sous tutelle, etc. ne sont souvent pas inclus dans les études.

06-Le groupe contrôle

Pour tester l’efficacité d’un nouveau médicament, ou pour tester son efficacité dans une nouvelle indication, il faut le comparer à un traitement de référence ou à un placebo(s’il n’existe pas de traitement de référence).
On parle d’essai « contrôlé », car le groupe recevant le placebo ou le traitement de référence sert de contrôle au groupe traité avec le médicament étudié..

livre Un « placebo » est une copie du médicament, qui a un aspect semblable (même forme, même couleur, …) mais ne contient pas de principe actif.

 

07-La randomisation

Évaluer un médicament signifie que l’on ne sait pas ce qui est le mieux pour le malade : le nouveau traitement ou le placebo. Quand on ne sait pas, il est légitime de ne pas faire de choix. C’est pourquoi les patients et les médecins ne choisissent pas quel traitement sera administré.
Quand un patient accepte de participer à une étude, on tire au sortl’attribution d’un des traitements. C’est la « randomisation ».
Cette randomisation permet de réaliser deux groupes de patients : l’un recevra le traitement étudié, et l’autre le placebo ou le traitement de référence. Si plusieurs traitements sont comparés, on peut faire autant de groupes que de traitements.

attention32   Il faut vérifier que ces deux groupes sont similairesavant d’analyser les résultats de l’étude. Grâce à la randomisation, cela devrait être le cas puisque seul le hasard intervient.
Par exemple, les patients des deux groupes doivent être d’âge similaire.
De cette façon, si l’un des deux groupes se porte mieux à la fin, cela pourrait être attribuable au traitement.

Cette randomisation doit être effectuée à l’aide d’un logiciel informatique, et non selon un critère défini (exemple : lieu d’hospitalisation, année de naissance paire ou impaire, …), et par une personne externe à l’étude, déterminée à l’avance.

08-Aveugle ou insu

Parfois, le simple fait de savoir que l’on prend un médicament peut modifier l’état de santé : c’est le fameux « effet placebo ».
Pour que l’évolution de l’état du patient ne soit pas influencée par « l’effet placebo », il ne faut pas que le patient et le médecin connaissent la nature du traitement reçu.
On parle de « simple aveugle » quand seul le patient ignore le traitement qui lui est administré et de « double aveugle » quand le patient et le médecin ne savent pas.

livre On parle parfois « d’insu », qui est un synonyme.

 Parfois, il n’est pas possible de réaliser l’étude en aveugle, par exemple quand on compare un traitement chirurgical invasif à un traitement médical.

09-Les critères de jugement

Plusieurs éléments sont étudiés pour juger du bénéfice et du risque d’un traitement dans une étude clinique. Ils sont généralement hiérarchisés en critère principal et critères secondaires.

Les critères de jugement sont les éléments qui sont étudiés par l’étude.
Ils doivent être définis avant le début de l’étude, être clairs et adaptés à l’objectif de l’étude.

Le critère de jugement principal est celui sur lequel on veut mettre en évidence le bénéfice du traitement par rapport au comparateur (le traitement de référence ou un placebo).
Il doit être pertinent, en accord avec l’objectif de l’étude, bien défini, quantifiable, facile à mesurer et idéalement unique.
Pour démontrer un bénéfice clinique du traitement, l’idéal est que le critère de jugement soit clinique aussi : guérison, mortalité, aggravation des symptômes, …  Les données biologiques, d’imagerie ne sont que des critères intermédiaires à l’objectif du traitement, sans traduire forcément un bénéfice sur l’état clinique du patient.

crayon  Exemple : Étudier l’efficacité d’un médicament pour diminuer le taux de cholestérol ne prouve pas que ce médicament améliore la survie des patients

Le critère de jugement principal idéal est la mortalité car il est objectif et indéniable, mais il n’est pas souvent le plus pertinent.

crayon  Exemple : si on étudie un traitement pour une maladie peu mortelle, comme le rhume, chercher à montrer une différence sur la mortalité est impossible. On peut alors choisir d’autres critères, comme la durée des symptômes, le risque d’hospitalisation, …

Les critères de jugement secondaires donnent une estimation de la sécurité du traitement et des hypothèses à explorer dans de futures études.

attention32 On ne peut conclure que sur l'objectif principal. Une différence statistique significative sur un critère secondaire ne permet pas de tirer de conclusion mais donne une piste pour une étude ultérieure avec une méthodologie adaptée.

 

10-Les risques d'erreur

Pour faire simple :
Dans une étude, le médicament n’est testé que sur une partie des patients potentiels, un échantillon. Pourtant, on va généraliser les résultats à l’ensemble des patients, même aux non-participants. C’est comme pour un sondage :
- l’étude peut révéler la vérité : le traitement est efficace, ou le traitement n’a pas de bénéfice sur le critère étudié.
- l’étude peut aussi révéler un faux résultatà cause d’un mauvais hasard.

Par exemple :
On tire au sort 11 footballeurs en France pour constituer une équipe pour la Coupe du Monde.
Si cette équipe gagne, est-ce parce que les footballeurs français sont meilleurs, ou est-ce dû au hasard de l’échantillon ?
Si à l’inverse l’équipe perd, les footballeurs français sont-ils mauvais, ou est-ce que l’échantillon par malchance n’est pas tombé sur les meilleurs joueurs ?
Tout cela se quantifie par des risques d’erreur statistiques que l’on cherche à minimiser : alpha et beta.

Pour aller plus loin :
On entre dans la partie la plus mathématique de ce texte.

Dans un essai clinique, il y a deux risques :

  • Le risque de 1ère espèce ou risque alpha :
    C’est le risque de mettre en évidence une différence qui n’existe pas, donc de déclarer à tort que le médicament étudié est plus efficace que le traitement de référence ou le placebo alors que ce n’est pas le cas.
  • Le risque de 2ème espèce ou risque bêta :
    C’est le risque de ne pas mettre en évidence une différence qui existe, donc de ne pas montrer à tort que le traitement étudié est plus efficace alors qu’il l’est.
oeil  Ceux-ci sont le reflet du hasard, qui peut aléatoirement favoriser un groupe par rapport à un autre. Il est donc impossible que ces risques soient nuls. Il faut fixer la valeur du seuil que l’on juge acceptable avant le début de l’étude.

Comment fixe-t-on ces risques ?

  • Pour le risque alpha :
    Par consensus, il est fixé à 5% généralement. Ceci signifie que l’on a 5% de risque de conclure que le médicament testé est plus efficace alors qu’il ne l’est pas.
  • Pour le risque bêta :
    Il n’y a pas de consensus. En général, ce seuil est fixé à 10 ou 20 %.

La puissance d’une étude est la probabilité de conclure à une différence qui existe réellement et correspond à 1-bêta.

ampoule Un risque bêta de 10% signifie qu’il y a 10% de risque de ne pas mettre en évidence la supériorité du traitement testé. La puissance est donc de 1-10% = 90% de chance de mettre en évidence cette efficacité. 

A partir de ces seuils de risques et de l’hypothèse d’efficacitéque l’on fait (la différence d’efficacité que l’on souhaite voir entre les deux traitements), les statisticiens vont pouvoir déterminer le « nombre de sujets nécessaires », soit le nombre de patients à inclure dans l’étude afin de pouvoir statuer sur l’efficacité du traitement :

  • Si le traitement testé est vraiment plus efficace que le traitement de référence ou le placebo, un petit effectif de personnes suffira pour mettre en évidence la différence.
  • Si le traitement testé est à peine plus efficace, il faudra beaucoup plus de personnes incluses pour mettre en évidence cette différence.

Plusil y a de personnes incluesdans une étude, plus l’étudeaura une forte puissance.

attention32  Il faut choisir des seuils honnêtes mais réalistes pour que le nombre de personnes à inclure ne soit pas impossible à atteindre.

11-Comment analyser les résultats ?

Le « petit p », c’est quoi ?

Les résultats présentés doivent l’être avec un calcul du « p » et/ou de l’intervalle de confiance. Ceci permet de refléter le risque de fluctuations liées au hasard.
Un résultat n’est statistiquement significatif que si le p est inférieur au risque alpha (5% habituellement). Ceci permet de vérifier que l’association est une véritable association statistique.
Par exemple :

  • Une différence de mortalité de 10% (p = 0,03) est statistiquement significative
  • Une différence de mortalité de 10% (p = 0,2) n’est pas statistiquement significative

Une différence statistique est-elle forcément pertinente ?

Les analyses statistiques permettent de mettre en évidence une supériorité statistique d’un médicament testé. Cependant, il faut être vigilant sur la traduction cliniquede cette supériorité.

crayon  Par exemple, une étude peut mettre en évidence une diminution statistiquement significative de la durée des symptômes d’une maladie avec un nouveau médicament. Cependant, si cela correspond à une diminution d’une demi-journée, cela est peu pertinent en pratique.

Ex : durée des symptômes avec traitement = 6,5 jours versus avec placebo = 7 jours (p=0,04).
Il faut aussi prendre en compte les effets indésirables des médicaments. En effet, si l’efficacité du médicament est démontrée mais qu’il entraîne beaucoup d’effets indésirables graves (par exemple, des atteintes de certains organes (cœur, foie, rein, …)), il n’est pas forcément intéressant.

attention32 Il faut réfléchir à la « balance bénéfice/risque », c’est-à-dire vérifier que le bénéfice du traitement ne soit pas au prix d’effets indésirables graves importants. 

La différence statistique est-elle forcément due au médicament ?

Non, ce n’est pas parce qu’une étude met en évidence une association statistique qu’elle est due au médicament.
En effet, des « biais » peuvent venir fausser les résultats ou leur interprétation.

12-Les biais en statistiques, what is it ?

Un biais est un facteur qui pourrait fausser les résultats décrits dans une étude. Il en existe plusieurs types.

Biais de confusion

Il résulte de la présence d’un facteur de confusion, c’est-à-dire d’une différence entre les groupes comparés autre que le médicament testé : âge, autres maladies concomitantes, stade de la maladie, effet placebo, …

crayon  Par exemple, si l’on teste un médicament de la grippe et que l’on donne le nouveau traitement à des patients avec une forme peu sévère et le placebo à des patients admis en réanimation, il est facile de voir une différence entre les deux groupes. Pour autant, elle n’est probablement pas liée au médicament. 

Comment l’éviter ?
Une des façons de ne pas avoir de facteur de confusion est de vérifier que les groupes ont bien été randomisés(c'est à dire tirés au sort, voir l'item 07). Ainsi, il n’y a pas de raison que les groupes soient différents, y compris pour des facteurs de confusions même inconnus.
D’autres méthodes complémentaires sont liées aux méthodes statistiques employées, notamment le fait de réaliser des analyses multivariées qui prennent en compte différents paramètres intercurrents.  

Biais de sélection

Il s’agit d’une erreur dans la sélection des patients, c’est-à-dire que l’échantillon étudié n’est pas adapté : non représentatif de la population atteinte par la maladie (exemple : des personnes jeunes pour la maladie d’Alzheimer) ou non conforme à l’objectif (exemple : des patients avec des formes trop sévères de la maladie pour un traitement destiné à éviter l’aggravation de formes modérées).
Il faut donc vérifier que le groupe de patients de l’essai est représentatif de la population touchée par la maladie et à qui serait destinée le traitement.

Biais de Mesure

C’est une erreur dans les mesures des caractéristiques des patients étudiés.

 crayon Par exemple, utiliser une méthode de diagnostic insuffisamment fiable qui peut faire considérer comme malade une personne qui ne l’est pas. 

Biais d’attrition

oeil Dans les essais cliniques, il est possible que tous les patients qui participent ne les terminent pas, pour différentes raisons (déménagement, lassitude, … mais aussi décès et effets indésirables pénibles). Ce sont les « perdus de vue ». 

Il est important que ceux-ci ne soient pas trop nombreux, pour que les groupes initiaux restent comparables à la fin.
De plus, il ne faut pas exclure les données des patients n’ayant pas terminé l’étude sans analyser pourquoi !
Par exemple, le fait que les patients décèdent au cours de l’étude est intéressant, car cela peut être lié à la maladie et donc à un potentiel échec de traitement.
S’ils arrêtent l’étude, cela peut être lié à des effets indésirables gênants des médicaments, etc.
Il faut donc en tenir compte lors de l’analyse statistique par une analyse dite « en intention de traiter » : tous les patients qui ont été inclus sont analysés dans les résultats.

graphe  Ceux avec des données manquantes sont traités arbitrairement, le plus souvent avec l’hypothèse de biais maximum : les perdus vus ayant reçus le traitement testé sont considérés comme ayant eu une mauvaise évolution.

De cette façon, on « pénalise » artificiellement le médicament testé, mais cela renforce la probabilité qu’un bénéfice démontré par cette étude existe réellement.

Biais de publication

C’est un biais spécifique des méta-analyses, qui compilent les résultats de nombreuses études déjà réalisées.
Le problème est que les études ayant eu des résultats positifs ont plus de chances d’être publiées que celles ne démontrant pas d’intérêt d’un médicament car elles seront jugées plus intéressantes par les comités de lecture.

13-La validité externe d'un article

Il est important de comparer les résultats d’une étude avec ceux obtenus lors d’études similaires préalables.

attention Une seule étude ne suffit pas ! Comme on l’a vu, dans les études même bien menées, on accepte 5% de risque de conclure à une efficacité qui est due au hasard uniquement.

Si d’autres études viennent corroborer ces résultats, c’est rassurant. Sinon, il faut être vigilant avec cette étude, car la différence observée peut être due à des biais ou à une méthodologie inappropriée et non rigoureuse.

14-« L’Evidence-Based Medicine » ou la médecine basée sur les preuves

Le concept de « médecine basée sur les preuves » a été développé dans les années 1980 à la Faculté de médecine McMaster, au Canada. En effet, à cette période, il fallait trouver une solution d’intégrer aux pratiques courantes les résultats issus des publications scientifiques en constante augmentation.
Cette approche cherche à fonder au maximum les décisions cliniques sur les données scientifiques actuelles les plus probantes.
Les données scientifiques probantes comprennent notamment les essais cliniques avec le plus haut niveau de preuve, dont les essais cliniques randomisés en double aveugle bien menés.
Elle repose sur une démarche en 4 étapes :

  • La formulation d'une question clinique claire et précise à partir d'un problème clinique posé.
  • La recherche dans la littérature d'articles cliniques pertinents et appropriés sur le problème.
  • L'évaluation critique de la validité et de l'utilité des résultats trouvés (niveau de preuve).
  • La mise en application des résultats de l'évaluation dans la pratique clinique pour une prise en charge personnalisée de chaque patient.

Le niveau de preuve varie selon la qualité et le type d’étude apportant des résultats sur un médicament ou une stratégie de prise en charge. Celui-ci détermine la force des recommandations qui seront élaborées à partir de ces résultats.

Tableau 1 - Grade des recommandations (Haute Autorité de Santé)

Grade des recommandations

Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature

A

Preuve scientifique établie

Niveau 1
- essais comparatifs randomisés de forte puissance
- méta-analyse d’essais comparatifs randomisés
- analyse de décision fondée sur des études bien menées.

B

Présomption scientifique

Niveau 2
- essais comparatifs randomisés de faible puissance
- études comparatives non randomisées bien menées

- études de cohortes

C

Faible niveau de preuve scientifique

Niveau 3
- études cas-témoins

Niveau 4
- études comparatives comportant des biais importants
- études rétrospectives
- séries de cas
- études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)

15-L'éthique

Les lois encadrant les études cliniques

Après la Seconde Guerre mondiale et les expérimentations inhumaines menées sur l’Homme dans les camps de concentration, différents pays se sont concertés pour définir des principes éthiques aux études cliniques.

ethique  Plusieurs textes de loi sont venus successivement encadrer les pratiques : Code de Nurembergen 1947, déclaration d’Helsinki en 1964, loi Huriet-Serusclaten 1988, loisde bioéthiques en 2002 et loi Jardéen 2012.

En résumé, toute recherche clinique doit respecter des principes éthiques :

  • obligation de soumettre les protocoles à un comité consultatif de protection des personnes (« comité d’éthique » ou CPP)
  • consentement « libre et éclairé» des patients se prêtant à la recherche clinique, c’est-à-dire sans contraintes et en toute connaissance de cause et révocable à tout moment.
  • sanction pénale en cas de non-respect.

Ces règles visent à assurer la sécurité des patients participant aux protocoles.
L’assurance du respect de ces principes rend le processus de soumission de protocole long, en général plusieurs semaines voire mois, même s’il est toujours possible d’accélérer le processus dans des situations exceptionnelles. Cependant, aucune situation ne justifie de s’affranchir de ces règles.

Les liens d’intérêt

Un lien d’intérêt est évoqué quand la personne ou l’organisme qui réalise ou finance l’étude pourrait avoir un intérêt personnel à démontrer l’efficacité d’un médicament, notamment financier.
Cela peut être le cas par exemple quand l’un des auteurs de l’étude espère retirer une certaine publicité de la publication des résultats de son étude.

16-Conclusion

La publication d’articles scientifiques est un élément indispensable du débat scientifique, qui permet aux sciences d’avancer et de toujours remettre en question les connaissances d’hier pour bâtir celles de demain.
Cependant, pour être exploitables, les études rapportées doivent avoir une méthodologie fiable et rigoureuse.6doigtMême en cas d’urgence, il est toujours possible de mener des études de façon scientifique, dont on pourra utiliser les résultats.

Les faux faits sont très préjudiciables aux progrès de la science, car ils durent souvent longtemps ; mais les idées fausses, si elles sont étayées par des preuves, font peu de dégâts, car chacun prend un plaisir salutaire à prouver leur fausseté.
Charles Darwin - biologiste, naturaliste, scientifique (1809 - 1882)

doigt Vous pouvez également aller consulter cette page du site du ministère des solidarités et de la santé : COVID19 et recherche en France

#154 Quelle est l’efficacité des anticorps dirigés contre les médiateurs de l’inflammation dans la COVID-19 ? (Tocilizumab, Sarilumab, Eculizumab, Anakinra, Lenzilumab…)

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Le tocilizumab, le sarilumab, l’éculizumab, l’anakinra et le lenzilumab sont des anticorps monoclonaux  qui modulent la réponse immune et inflammatoire, par différents mécanismes.

Le tocilizumab (ROACTEMRA®) et le sarilumab (KEVZARA®) sont des anticorps monoclonaux ciblant le récepteur de l’interleukine 6 (IL6), alors que l’anakinra (KINERET®) agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1). Ils  sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde.
L’éculizumab (SOLIRIS®) cible quant à lui sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne ou le Syndrome Hémolytique et Urémique Syndrome Hémolytique et Urémique atypique atypique. Le Lenzilumab est un anticorps humanisé dirigé contre Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), empêchant ainsi la liaison à son récepteur et permettant une inhibition de la cascade inflammatoire.

En raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, l'utilisation de ces médicaments a été envisagée pour traiter les formes sévères de la maladie COVID-19 (1). En effet, lors d’une infection à coronavirus SARS-CoV-2, l'organisme déclenche une réaction de défense en produisant ou en activant des protéines agissant comme messagers du système immunitaire.

attentionDans certains cas, ces signaux sont trop importants et entrainent un emballement du système immunitaire (appelé « orage cytokinique »). Cet emballement est délétère et peut perturber le bon fonctionnement des poumons (et donc l’oxygénation du sang), ce qui est à l’origine des formes graves de la maladie. Ainsi, contrairement à de nombreux autres médicaments testés dans la prise en charge de la COVID-19, ces traitements n’ont pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2 mais la prévention des complications inflammatoires sévères secondaires à l’infection

Les anti-interleukine-6

Le tocilizumab : 9 études randomisées et prospectives ont été publiées ce jour (voir les QR #136 et #162 pour les définitions).

  • Une première étude (2) a été réalisée chez des patients peu oxygénorequérants mais non admis en soins intensifs. Cette étude ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab sur la mortalité à J28, sur l’amélioration de l’état clinique ou la diminution des besoins en oxygène.
  • Une deuxième étude (3) a été réalisée chez des patients plus clairement oxygénorequérants mais là encore n’étant pas en soins intensifs. Cette étude ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab en comparaison au placebo, en particulier sur l’admission en soins intensifs avec nécessité de ventilation mécanique à J14 (RR : 1.05; [0.59-1.86]), sur l’aggravation de l’oxygéno-requérance ou encore la mort à J14 (1.7% vs 1.6%; RR : 1.05 [0.07-16.4]).
  • Une troisième étude  (4) a été réalisée chez des patients ayant au moins 2 critères de sévérité dont de la fièvre, des infiltrats pulmonaires ou une oxygénorequérance avec un objectif de saturation à 92%. Là encore, l'étude ne retrouvait pas de bénéfice du tocilizumab en termes de mortalité ou de prévention de l’intubation chez les patients.
  • Une quatrième étude (5) a été réalisée chez des patients oxygénorequérants n’étant pas sous assistance respiratoire et ayant une PCR positive à SARS-COV2 ou une radiographie évocatrice. Les patients recevaient, associés aux soins standards, du tocilizumab (une ou deux injections) ou un placebo. Cette fois, il était montré un bénéfice sur le recours à la ventilation invasive ou la mort à J28 en faveur du tocilizumab (HR 0.56; 95% CI, 0.33-0.97; P = 0.04). Il n’y avait pas d’effet sur le temps médian de sortie d’hospitalisation ou sur le temps médian d’amélioration des symptômes. Il n’y avait pas de différence en termes d’effets indésirables dans les deux groupes (10.4% pour le traitement contre 8.6% pour le placébo).
  • Une cinquième étude (6) a été réalisée chez des patients oxygénorequérants sous oxygène ou sous assistance respiratoire invasive. Les patients recevaient, associés aux soins standards, du tocilizumab (une injection) ou un placebo. Le critère principal de l’étude qui était l’amélioration clinique n’a pas pu être atteint. Il y avait 65 patients (28%) du groupe tocilizumab contre 13 patients (20%) dans le groupe contrôle qui étaient sous ventilation mécanique ou mort à J15 (OR 1.54, 95% CI 0.66-3.66). A J15, il y avait 11 patients (17%) morts dans le groupe tocilizumab contre 2 patients (3%) dans le groupe contrôle (OR 6.42, 95% CI 1.59-43.2). Concernant les effets indésirables, il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en termes de fréquence respectivement 29 patients (43%) dans le groupe tocilizumab et 21 patients (34%) dans le groupe contrôle.
  • Une sixième étude (7) a été réalisée chez des patients de soins intensifs sous assistance respiratoire ou ayant une défaillance cardiaque durant les 24 premières heures. Les patients recevaient, associés aux soins standards (comprenant des glucocorticoïdes) du tocilizumab au moins une fois par jour, du sarilumab une fois par jour, une autre immunothérapie (Anakinra, Interféron) ou aucune immunothérapie (groupe contrôle). Les traitements étaient administrés en ouvert. L’analyse des données s’est fait selon une approche bayésienne. Au total, les données de 865 patients ont été analysées. Concernant le critère principal, il y avait un bénéfice en faveur du groupe traitement sur le nombre de jour sans défaillance respiratoire ou cardiaque à J21 : OR médian ajusté 1.64 95% CI [1.25 -2.14] et 1,76 95% CI [1.17-2.91] respectivement pour le tocilizumab et le sarilumab en comparaison au groupe contrôle. Concernant les critères secondaires, il y avait également une plus grande probabilité de survie intra-hospitalière du groupe traitement OR médian ajusté 1.64 95% CI [1.145 -2.35] et 2,01 95% CI [1.18-4.71] respectivement pour le tocilizumab et le sarilumab en comparaison au groupe contrôle, et une sortie plus rapide de la réanimation et de l’hôpital. Les auteurs soulignaient aussi le fait que l’effet des antagonistes des IL-6 en association avec une corticothérapie était plus grand qu’en l’absence de ce traitement et que cet effet pouvait faire discuter une synergie. Les effets indésirables en termes de fréquence étaient respectivement de 2,5% dans le groupe tocilizumab (saignements, infections bactériennes, décompensation cardiaque et altération de vision) et 2,7% dans le groupe contrôle. Cependant, l’état des patients du groupes contrôle étaient légèrement plus sévère que ceux du groupe traité. Ces patients avaient une mortalité de 36% alors qu’elle était de 22% dans le groupe corticothérapie de l’étude Recovery (8). Ainsi, on peut se demander si le fait que l’étude était conduite en ouvert n’a pas induit un biais dans la prise en charge des patients. Il est aussi à noter que la totalité des patients n’a pas été analysé à la sortie de l’étude.
  • Une septième étude (9) de phase 3 randomisée et contrôlée en double aveugle a été réalisée chez des patients ayant une infection à la Covid-19 tous oxygéno-dépendants. Les patients étaient stratifiés en fonction du lieu d’hospitalisation et du statut ventilation ou non. Les patients recevaient en association aux soins standards (corticoïdes, remdesivir ou plasma de patients convalescents) du tocilizumab (8 mg/kg/jour une ou deux administrations/jour) ou un placebo. Au total, 438 patients ont été analysés. Concernant le critère principal, la différence de valeur médiane du score de récupération clinique de l’OMS à J28 était de −1.0 95% CI, [−2.5 ; 0]. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de différence sur la mortalité 0,3% de différence 95% CI, [−7.6 ; 8.2] ou le nombre de jours sans ventilation mécanique 5,5 jours de différence 95% CI, [−2.8 to 13.0]. Le tocilizumab ne permettait pas non plus la prévention d’une mise sous assistance respiratoire. Les effets indésirables sont survenus chez 77,3% des patients du groupe tocilizumab et 81,1% du groupe placebo à J28. Il est a noté que l’état des patients de cette étude était moins sévère que dans l’étude de Gordon et al (7). En effet seuls 14,8% des patients étaient sous ventilation mécanique. De même la mortalité dans les 2 groupes était de l’ordre de 20%. Il est aussi à noter que dans cette étude, seuls 22% des patients ont reçu une corticothérapie.
  • Une huitième étude (10) randomisée, multicentrique, contrôlée en ouvert a été réalisée en Inde chez des patients ayant une infection Covid-19 tous oxygéno-requérants. Les patients recevaient en association aux soins standards (remdésivir et glucorticoïdes) du tocilizumab à la dose de 6mg/Kg une ou deux fois dans un groupe ou juste des soins standards dans l’autre groupe (absence de placébo). Au total, 180 patients ont été inclus dans cette étude. Concernant le critère principal, la différence de pourcentage entre les 2 groupes en termes d’évolution d’une forme modérée à une forme sévère ou d’une forme sévère à la mort à J 14 était de –3,71 CI [–18,23 -11,19]. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de différence en termes de variation du taux de cytokine à J 28 –3,3 CI [–17,9 -11,3] ou en termes de prévention de mise sous assistance respiratoire par ventilation mécanique 0,6 CI [–9,9-11,1]. Les effets indésirables graves étaient de 36% dans le groupe tocilizumab et de 25% dans le groupe traitement standard à J28. Il est a noté que dans cette étude, la majorité des patients étaient sous corticothérapie (91%). L’absence d’effet du Tocilizumab s’explique certainement par le fait que malgré une grande représentation des patients de réanimation (65%) seuls 5% étaient sous assistance respiratoire, laissant supposer que cette population n’était pas si grave finalement, ceci d’autant plus que les investigateurs étaient autorisés à exclure les patients dont ils jugeaient que la mort était imminente ou dans les 24 prochaines heures. L’absence de placebo dans cette étude et le fait qu’elle soit en ouvert ont possiblement influencé les résultats par une différence de prise en charge des patients dans les 2 groupes.
  • Une neuvième étude (11) randomisée, multicentrique, contrôlée, en ouvert a été réalisée chez des patients tous oxygéno-requérants. Les patients recevaient en association aux soins standards (glucocorticoïdes) du tocilizumab à la dose de 400 mg une ou deux fois dans un groupe ou juste des soins standards dans l’autre groupe (absence de placebo). Au total, 65 patients ont été inclus dans cette étude. Concernant le critère principal, il n’y avait pas de différence du taux de guérison (diminution de la fièvre de manière continue pendant 7 jours et 2 PCR négatives et diminution de l’atteinte pulmonaire de la COVID de plus de 50% sur le scanner) entre les 2 groupes : différence de pourcentage –7.02 [– 7,19-21,23] à J14. Concernant les critères d’évaluation secondaires, le taux de sevrage de l’oxygénothérapie (saturation > 93% en air ambiant) à J14 était significativement différent entre les 2 groupes (10 de différence de pourcentage [7,52- 55,82]). Il n’y avait pas de différence sur le temps médian d’hospitalisation (2 jours de différence [–4- 2]) et le temps médian nécessaire à la négativation du virus (1 jours de différence [– 4-5]). Dans cette étude, l’effet du tocilizumab n’était pas retrouvé avec toutefois un signal chez les patients ayant une atteinte modérée. Il faut noter qu’il n’y avait pas beaucoup de patient. De même très peu de patients ont reçu des corticoïdes (10%) et qu’aucun n’était sous assistance respiratoire. L’absence de placebo et le fait que cette étude ait été réalisée en ouvert ont possiblement influencé les résultats par une possible différence de prise en charge des patients dans les 2 groupes.
  • Une dixième étude (12) de phase 3 randomisée contrôlée en ouvert a été réalisée chez les patients ayant une infection à la Covid 19 tous oxygéno-dépendants. Les patients recevaient en association aux soins standards (Hydoxychloroquine, Dexamathésone, Lopinavir, Colchicine, Régénéron, Plasma covalescent…) du tocilizumab de 400 à 800 mg (une ou deux administrations). Au total 4116 patients ont été analysés. Concernant le critère principal, il y avait une différence de la mortalité à J28 en faveur du tocilizumab RR 0,85 [0,76-0,94]. Concernant les critères secondaires, il y avait une plus grande probabilité de sortie d’hospitalisation RR 1,22 [1,12-1,33] et une réduction du risque de mise sous assistance respiratoire ou de décès RR 0,84 [0,77-0,92] chez les patients qui étaient sous tocilizumab. Il n’y avait pas d’effet du tocilizumab sur la prévention de l’utilisation de la ventilation non invasive ou sur le sevrage ventilatoire. Concernant la survenue d’arythmie cardiaque, il n’y avait pas de différence en termes de fréquence dans les 2 groupes (6% dans le groupe tocilizumab et 7% dans le groupe placébo). L’effet du tocilizumab sur la mortalité n’était retrouvé que chez les patients qui avaient eu une corticothérapie (82% des patients de l’étude). La mortalité des patients dans l’étude était de 33% ce qui est élevé alors qu’elle était de 22% dans le groupe corticothérapie de l’étude Recovery (8).
doigtLe Tocilizumab n’a pas montré d’efficacité chez les patients non ou peu oxygéno-requérants en termes de prévention d’assistance respiratoire ou d’amélioration clinique.
doigt Pour les patients oxygéno-requérants, deux études ont montré un bénéfice sur la durée d’assistance respiratoire par ventilation mécanique, la résolution des défaillances d’organes ou la mortalité à J28. Il semblerait donc qu’il y ait une possible efficacité du tocilizumab chez les patients les plus graves bénéficiant par ailleurs d’une corticothérapie.

Concernant le sarilumab, une seule étude monocentrique (13) en ouvert a été réalisée en Italie sur 56 patients ayant une infection à la COVID 19 avec des infiltrats pulmonaires, un état inflammatoire et/ou une oxygéno-requérance. L’étude ne retrouvait pas de bénéfice significatif sur la mortalité à J28, ni sur l’amélioration clinique. Une étude de phase 3 (14) a par ailleurs été arrêtée aux USA devant les nombreux effets indésirables et un effet thérapeutique limité. Gordon et coll. retrouvaient un effet du sarilumab dans les infections à COVID-19 de patients admis en réanimation sur la durée des défaillances d’organes, la durée d’hospitalisation en réanimation et la mortalité globale en critères secondaires. Au moins une autre étude est actuellement en cours (NCT04357860) mais a peu de chance d’aboutir.

doigt Une seule étude a montré une efficacité du sarilumab en termes de défaillance d’organe chez des patients graves en adjonction à une corticothérapie.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-6  (site metaevidence.org) 

Les anti-interleukine-1

L’anakinra : Son intérêt dans les infections à la Covid-19 a été porté par le résultat d’études rétrospectives. Cavalli et al (15) retrouvaient une  mortalité plus faible à J21 chez des patients traités par de fortes doses d’anakinra (5 mg/kg/J) associé au traitement 'standard' (hydroxychloroquine, lopinavir, ritonavir) comparé au traitement 'standard' seul ; mais avec des événements infectieux plus fréquents. Huet et al (16) retrouvaient une mortalité plus faible et une diminution du besoin de ventilation mécanique chez les patients traités par anakinra par voie sous-cutanée associé au traitement standard (hydroxychloroquine et azithromycine) comparé au traitement standard seul. Aucune étude prospective contrôlée randomisée n’a confirmé ses résultats pour l’instant. Une étude reste en cours actuellement (NCT04324021).
L’étude française ANACONDA a été arrêtée du fait d’une surmortalité précoce dans le groupe de patients traités par anakinra avec traitement standard comparé au traitement standard seul . Ces résultats ont conduit à la suspension par l’ANSM des études portant sur cette molécule en France. Après l'analyse de données additionnelles dans cet essai clinique, ainsi que des résultats disponibles sur les autres recherches en cours en Europe sur l'anakinra, ce risque ne semblait pas confirmé. La suspension a donc été levée le 28/12 (voir le communiqué de l'ANSM)
Par ailleurs, Mariette et al (17) ne retrouvaient pas d’efficacité de l’anakinra en termes de mortalité ou de besoin de ventilation mécanique chez les patients oxygénoréquérants n’ayant pas d’assistance respiratoire initialement. Cette étude a été arrêtée pour futilité lors de l’analyse intermédiaire.

doigtAu total, l’anakinra n’a pas montré d’efficacité dans le traitement des infections à la Covid-19.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-1  (site metaevidence.org) 

Les anti-GM-CSF

Le lenzilumab : Une étude randomisée (18), contrôlée en double aveugle de phase 3 comparant l’administration a été réalisée chez 520 malades atteints de la COVID 19 oxygénodépendants mais n’étant pas sous assistance respiratoire. Les patients recevaient en association aux soins standards (corticoïdes, plasma convalescent, remdesivir, hydroxychloroquine, azithromycine) trois doses de 600 mg de lenzilumab ou un placébo. Concernant le critère principal, il y avait plus de patient vivant à J28 sans assistance respiratoire dans le groupe lenzilumab comparé au placébo HR 1,54 [1,02-2,31]. Cet effet était plus net dans le sous-groupe des patients ayant reçu en plus du lenzilumab une corticothérapie associée au remdesivir HR 1,92 [1,20-3,07], augmenté d’un facteur 1,88 lorsque l’administration du traitement se faisait sur une durée médiane maximale de 2 jours après l’hospitalisation et augmenté d’un facteur 2,96 chez les patients de moins de 85 ans qui avaient une CRP <150 mg/L. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de de différence en termes de mise sous assistance respiratoire, circulatoire ou de mortalité entre les 2 groupes. Quant aux effets indésirables, ils n’étaient pas différents entre les 2 groupes (26,7% dans le groupe lenzilumab et 32,7% dans le groupe placébo).

Références :
  1. SARS-CoV-2: A Storm is Raging - Savannah F. Pedersen, Ya-Chi Ho - J Clin Invest. 2020. https://www.jci.org/articles/view/137647
  2. Hermine O, Mariette X, Tharaux P-L, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
  3. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615
  4. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al (2020) Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836
  5. Carlos Salama, Jian Han, Linda Yau, et al (2021) Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2030340
  6. Viviane C Veiga, João A, Danielle Farias et al (2021) Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019. BMJ. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n84 
  7. Anthony C. Gordon, Paul R. Mouncey, Farah Al‑Beidhet al (2021) Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433.
  8. Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan Emberson et al (2021) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
  9. Ivan O. Rosas, Norbert Bräu, Michael Waters et al  (2021) Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028700     
  10. Soin A, Kumar K, Choudhary N et al (2021). Tocilizumab plus standard care versus standard care in patients in India with moderate to severe COVID-19-associated cytokine release syndrome (COVINTOC): an open label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00081-3
  11. Wang D, Fu B, Peng Z et al (2021) Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial. Front.Med. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0824-3
  12. Horby W, Campbell M, Staplin N et al (2021) Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0;
  13. Emanuel Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G, et al (2020) Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218122.
  14. Sanofi, Regeneron . Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients. [cited 2020 Aug 26 ]. Available from: https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-07-02-22-30-00
  15. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al (2020). Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19 acute distress respiratory syndrome and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/s2665-9913(20)30127-2 .
  16. Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al (2020). Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30164-8 .
  17. Mariette FX, Hermine O, Tharaux PL et al (2021). Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia. Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30556-7
  18. Temesgen Z, Burger C, Baker J, et al (2021). Lenzilumab efficacy and safety in newly hospitalized covid-19 subjects: results from the live-air phase 3 randomized double-blind placebo controlled trial. medRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.05.01.21256470

 

#158 Les antihistaminiques utilisés dans l'allergie (par exemple la cetirizine) sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

A l'heure actuelle, aucune donnée scientifique ne suggère que les antihistaminiques aient un rôle protecteur ou curatif vis-à-vis d'une infection au SARS-Cov2 responsable de la COVID-19.

En Chine, une étude de grande ampleur est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de l'ébastine (plus connue sous les noms KESTIN® ou KESTINLYO®), un anti-histaminique, dans le traitement du COVID-19.

Si vous souhaitez en savoir plus sur :

  • La prise d'anti-histaminiques durant cette période de COVID-19, consultez la question #031.
  • Les essais cliniques en cours relatifs au COVID-19, consultez la question #020.

Médicaments anti-histaminiques : Bilastine (BILASKA®, INORIAL®) Bromphéniramine (DIMEGAN®) Cetirizine (ACTIFED ALLERGIE CETIRIZINE®, ALAIRGIX ALLERGIE CETIRIZINE®, DRILL ALLERGIE CETIRIZINE®, HUMEX ALLERGIE CETIRIZINE®, VIRLIX®, ZYRTEC®, ZYRTECSET®) Cyproheptadine (PERIACTINE®) Desloratadine (AERIUS®, DASSELTA®) Dexchlorphéniramine (POLARAMINE®) Ebastine (KESTIN®, KESTINLYO®) Fexofenadine (TELFAST®) Ketotifene (ZADITEN®) Levocetirizine (XYZALL®) Loratadine (CLARITYNE®, HUMEX ALLERGIE LORATADINE) Méquitazine (PRIMALAN®) Mizolastine (MIZOCLER®, MIZOLLEN®) Prométhazine (PHENERGAN®) Rupatadine (WYSTAMM®)

Référence : https://clinicaltrials.gov/ct2/who_table

L’email a bien été copié

#160 Les Interférons : qu'est-ce que c'est ? Sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

cocheQu'est-ce que sont les interférons, et dans quelles pathologies sont-ils habituellement utilisés ?

Les interférons, ou IFN, sont de petites protéines produites naturellement dans le corps en réponse à une infection virale. Ils appartiennent à la famille des cytokines, dont la mission est de jouer le rôle de messager au sein du système immunitaire, dans le but d'organiser la défense de l'organisme face à une agression. Ils sont pourvus de propriétés anti-virales, immunomodulatrices (régulant le système immunitaire), et/ou antioncogéniques (combattant certains cancers) selon le sous-groupe auquel ils appartiennent.
Il existe trois types d'interférons (I, II, III) en fonction du récepteur sur lequel ils se fixent, eux-mêmes classés en sous-groupes. Certains d'entre eux sont utilisés en thérapeutique dans la prise en charge de certaines pathologies :

  • Les interférons de type I :
    IFNα : les IFNα-2a (ROFERON®) et IFNα-2b (INTRONA®) sont notamment utilisés dans le traitement des hépatites B et C, dans plusieurs lymphomes et leucémies, et dans certains cancers tels que le mélanome. L'IFNα-2a existe également sous forme pégylée (peginterféron α-2a) dans les traitements spécifiques de l'Hépatite B et C (PEGASYS®).
    IFNβ : les IFNβ sont tous utilisés dans la sclérose en plaques (SEP). Il existe l'IFNβ-1a (AVONEX®, REBIF®), et sa forme pégylée (PLEGRIDY®), et l'IFNβ-1b (BETAFERON®, EXTAVIA®).
  • Les interférons de type II :
    ils comprennent l'interféron gamma (INFγ). L'IFNγ-1b (IMUKIN®), est utilisé dans les infections graves en cas de granulomatose septique chronique ou d'ostéoporose maligne sévère.
  • Les interférons de type III :
    ils sont composés des interférons lambda (IFNλ). Ils ne sont pas utilisés en thérapeutique.
coche Les interférons sont-ils efficaces pour traiter ou prévenir la COVID-19 ?
De par leurs propriétés anti-virales, les interférons font l'objet de nombreuses études cliniques relatives à la prise en charge de la COVID-19, dû à une infection par le virus SARS-Cov2.
Il s’agit essentiellement des Interférons de Type 1. Les autres ne sont pas étudiés.

doigt Les résultats de deux de ces études ont été récemment publiés :
  • La première (1) est une étude multicentrique (qui s'est déroulé dans plusieurs hôpitaux), en ouvert (les patients et les médecins avaient connaissance des traitements donnés aux patients).  Cette étude a comparé le délai de négativation des RT-PCR sur des prélèvements naso-pharyngés entre deux groupes de patients, c'est à dire le délai nécessaire pour que le virus SARS-Cov-2 ne soit plus excrété. Le premier groupe, ou groupe témoin, était traité par l'association d'antiviraux lopinavir+ritonavir, tandis que l'autre groupe, ou groupe combinaison, était traité par cette même association, avec en plus un autre antiviral, la ribavirine, et par de l'IFNβ-1b. Les résultats ont montré que les prélèvements naso-pharyngés du groupe traité par la combinaison se sont négativés plus rapidement (médiane à 7 jours) que ceux du groupe témoin (médiane à 12 jours). Aucun décès n'est survenu au cours de cette étude, et les effets indésirables n’ont pas différé entre les deux groupes (en termes de nature, de gravité, de fréquence, et de durée de l’effet indésirable). Seul un patient du groupe témoin est sorti d’étude prématurément en raison d’un effet indésirable grave.
  • La seconde (2) est une étude exploratoire chinoise dans laquelle les délais de négativation des RT-PCR ont été comparés (entre autres) enter trois groupes de patients : traitement par IFNα-2b seul, traitement par umifénovir (traitement antigrippal non utilisé en France) seul, ou association de ces deux traitements. Dans cette étude, le délai de négativation des RT-PCR semble plus court dans les groupes traités par IFNα-2b seul ou associé à l’uméfénovir, comparé au groupe traité par l’uméfénovir seul. Attention cependant, ce type d’étude ne permet pas de conclure, d’autant plus que les groupes n’étaient pas comparables (notamment au niveau de l’âge des patients).
  • La troisième (3) est une étude randomisée, comparative en double aveugle de phase 2 testant l’efficacité de l’INFβ1a recombinant nébulisé administré par voie inhalée (SNG001) contre placebo chez 98 patients ayant une PCR positive au SARS CoV2 ou une forte suspicion clinique en attente des résultats de la PCR durant les 24 premières heures. Les patients les plus graves (soins intensifs ou en réanimation) n’étaient pas inclus. Les patients recevaient une inhalation par jour du médicament ou du placebo pendant 14jours et étaient suivis durant les 14 jours suivants. Les résultats montrent que l’INFβ1a améliore de façon significative par rapport au placebo le statut clinique des patients (basé sur une échelle OSCI de l’OMS). Il n’y avait pas de différence concernant la durée de séjour à l’hôpital, ou une évolution clinique défavorable (décès ou nécessité d’intubation) des patients. La durée médiane entre l’apparition des symptômes et l’administration du médicament était de 10 jours. Les effets indésirables observés (céphalées, insuffisance respiratoire dont pneumonie) n’étaient pas différents entre les 2 groupes.
  • La quatrième (4) est une étude randomisée comparant 4 médicaments (remdesivir, hydroxychloroquine, lopinavir, and interferon beta-1a) répartis de façon équilibrée par rapport au placebo . Sur 11330 patients inclus, 2063 ont reçu un traitement par INFβ dont 651 en association avec du Lopinavir. Au final, les INFβ ne permettaient pas de réduire la mortalité ou la nécessité de ventilation mécanique.

En conclusion, les résultats obtenus sur les deux premières études sont à interpréter avec précaution car ils reposent sur un critère virologique. La troisième étude de meilleure qualité méthodologique est réalisée en double aveugle (ni le patient ni le médecin n’ont connaissance du traitement pris par le patient), et évalue des critères cliniques et pas seulement virologiques. Malgré une amélioration sur un score clinique, cette étude n’a pas montré d’amélioration en termes de durée d’hospitalisation ou d’évolution défavorable de la maladie. La quatrième étude de bonne qualité méthodologique également, n’a pas montré d’intérêt de l’interféron β en termes de mortalité ou de prévention de la ventilation mécanique. L’intérêt de ce médicament parait donc moindre chez les patients infectés par le SARS-Cov2.

Pour en savoir plus:

- Sur les essais cliniques en cours  dans la prise en charge du COVID-19: consultez la question #020.
- Sur les bases méthodologiques des essais cliniques : consultez la question #136.

Références :

(1)  https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4
(2) https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01061
(3)  https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30511-7
(4)https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184 

#161 J'ai entendu parler de repositionnement de médicaments en tant que traitement possible du COVID-19, pouvez-vous m'expliquer ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts

doigt C’est une démarche qui consiste à évaluer un médicament dans une autre indication que celle pour laquelle il est déjà commercialisé.

Démarche utilisée fréquemment dans les maladies rares mais pas uniquement, elle permet de s’appuyer sur les connaissances pharmacologiques déjà obtenues avec ce médicament et donc d’étudier ses bénéfices et ses risques avec moins d’incertitudes, d’inconnues qu’une nouvelle molécule chimique.

attentionCependant repositionner un médicament dans une autre maladie nécessite d’avoir démontré, lors de la phase pré-clinique (donc sur des tests en laboratoire et sur des modèles animaux de cette autre maladie) que ce médicament est un candidat potentiel dans cette autre maladie.
Il faudra également démontrer lors de l’étude clinique de phase 2, sur un petit groupe de malades atteints de cette autre maladie, quelle est la dose, parmi celle testée, qui est la plus prometteuse en termes de bénéfice sur les symptômes de la maladie et la mieux tolérée.
La phase 3, sur un échantillon plus important de patients permettra de confirmer l’efficacité de ce médicament et de surveiller les effets indésirables dans cette nouvelle maladie afin d’évaluer la balance bénéfice / risque.

Comme la façon de prendre un médicament est souvent différente en fonction des maladies/symptômes en termes de dose, de durée, quelque fois même de voie d’administration, son profil d’effets indésirables dans cette autre maladie peut être lui aussi différent.

attention De nouveaux effets indésirables peuvent ainsi émerger ou des effets indésirables déjà connus peuvent survenir avec une fréquence différente.

#162 J’entends parler de recherche interventionnelle, non interventionnelle, rétrospective… Qu’est-ce que cela veut dire ?

doigt Cette vidéo et cette FAQ complètent la FAQ sur l'interprétation des résultats des études cliniques, en se concentrant sur les différents types de protocoles de recherche

 La FAQ

01-Qu’est-ce que la recherche clinique ?

La recherche clinique comprend l’ensemble des études scientifiquesréalisées sur l’Homme dans le but de développer les connaissances biologiques ou médicales.
La recherche clinique comprend les essais cliniques, qui évaluent les nouveaux médicaments, mais également des études dont l’objectif est d’identifier les facteurs de risque des maladies, d’évaluer leur pronostic, de comparer des stratégies diagnostiques, etc.
Depuis 2012, la recherche clinique est encadrée par la loi Jardé.
On parle dorénavant de « recherches impliquant la personne humaine (RIPH) », recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales (Article L1121-1 du Code de la Santé Publique).
Ces recherches ont été classées en 3 catégories, en tenant compte de la nature de l'intervention nécessaire à la recherche (si celle-ci modifie ou non la prise en charge habituelle des participants), et du niveau de risque et de contraintes pour les personnes qui acceptent d’y participer. On distingue ainsi 3 catégories

  • Recherches interventionnelles
  • Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes
  • Recherches non interventionnelles

02-Quels sont les différentes catégories de recherche ?

Les recherches interventionnelles (Catégorie 1)

Les recherches interventionnelles impliquent une intervention non dénuée de risque pour les personnes qui y participent, et non justifiée par leur prise en charge habituelle.
Elles concernent les médicaments, des actes chirurgicaux, des dispositifs médicaux, des thérapies cellulaires ou géniques et aussi des produits non médicaux (par exemple des denrées alimentaires).

Les recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes (Catégorie 2)

Les recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes peuvent comporter l’utilisation de produits de santé ou de médicaments dans les conditions habituelles d’utilisation, s’ils ne font pas spécifiquement l’objet de la recherche. On peut y pratiquer des actes peu invasifs (prélèvement veineux sanguins de volume limité, imagerie non invasive…).
Les recherches portant sur un médicament sont exclues des recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes. Toute recherche qui porte sur un médicament est nécessairement une recherche interventionnelle.

Les recherches non interventionnelles (Catégorie 3)

Ce sont les recherches qui ne comportent aucun risque ni contrainte, ne modifient pas la prise en charge des participants et dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. Elles sont également désignées par les termes « recherches observationnelles ».
Par exemple, elles peuvent porter sur l’observance des traitements, la surveillance d’un médicament après sa mise sur le marché, les pratiques d’un centre de soins comparées à celles d’un autre…

 En résumé :

typesrecherche2

03-Qui autorise ces recherches ?

Ces recherches doivent recevoir un certain nombre d’autorisations AVANT de débuter.

Dans tous les cas, ces recherches doivent :
  • être portées par un promoteur qui en assure la gestion, veille au respect des bonnes pratiques garantissant l’intégrité de l’étude et vérifie que le financement est acquis.
  • avoir obtenu l'avis favorable d’un Comité de Protection des Personnes (CPP)
Les recherches de catégorie 1 nécessitent de plus :
  • une autorisation de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) ou respecter une méthodologie de référence (MR001) concernant le traitement des données à caractère personnel des personnes impliquées.
  • une autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM).
  • la souscription d’une assurance par le promoteur.
  • l’information des personnes impliquées dans la recherche et le recueil de leur consentement écrit, qui est libre, éclairé et révocable à tout moment.
Les recherches de catégorie 2 nécessitent de plus :
  • une autorisation de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) ou respecter une méthodologie de référence (MR001 ou MR003) concernant le traitement des données à caractère personnel des personnes impliquées.
  • Une information de l’ANSM de l’avis rendu par le comité de protection des personnes, sans qu’une autorisation ne soit requise de sa part.
  • la souscription d’une assurance par le promoteur.
  • l’information des personnes impliquées dans la recherche et le recueil de leur consentement exprès, c’est-à-dire oral, qui est libre, éclairé et révocable à tout moment.
Les recherches de catégorie 3 nécessitent de plus:
  • recevoir une autorisation de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) ou respecter une méthodologie de référence (MR001) concernant le traitement des données à caractère personnel des personnes impliquées.
  • Une information de l’ANSM de l’avis rendu par le comité de protection des personnes, sans qu’une autorisation ne soit requise de sa part.
  • l’information des personnes impliquées dans la recherche et le recueil de leur non opposition à l’utilisation des données recueillies.

En résumé :

Recherches interventionnelles
(Catégorie 1)

Recherches interventionnelles à risques et contraintes minimes
(Catégorie 2)

Recherches non interventionnelles
(Catégorie 3)

Avis favorable d’un CPP

Autorisation de l’ANSM

Transmission à l’ANSM de l’avis favorable du CPP

MR001 ou autorisation CNIL

MR001 ou MR003 ou autorisation CNIL

Assurance nécessaire

Pas d’assurance

Information par l’investigateur

Informations résumées dans un document remis au participant

Consentement écrit des participants

Consentement exprès des participants

Non opposition des participants

04-Qu’appelle-t-on le consentement des participants ?

Les recherches sont menées sous la direction d’un investigateur (médecin, professionnels de santé ou personne qualifiée dans le domaine concerné par la recherche) qui doit :

  • informer les personnes sollicitées pour participer à une étude sur l’objectif de la recherche, sa méthodologie, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles, le droit de refuser de participer et celui de retirer son consentement à tout moment,
  • recueillir leur accord de participation à l’étude et s’assurer qu'elles ont bien compris les informations données. Cet accord peut être un consentement (écrit pour les recherches de catégorie 1, « exprès », c’est-à-dire oral, pour les recherches de catégorie 2) ou une non-opposition à l’utilisation des données recueillies (pour les recherches de catégorie 3).

05-Comment fait-on si les personnes ne sont pas en état de donner leur consentement, par exemple en réanimation ?

En cas de situation d’urgence qui ne permet pas de recueillir le consentement de la personne, le protocole doit prévoir de solliciter le consentement de la personne de confiance ou des membres de la famille s’ils sont présents.
Une dérogation à cet accord des proches est possible en cas d’urgence vitale immédiate.
Dans les deux cas, il faut :

  • Informer dès que possible le participant, les membres de la famille ou la personne de confiance, et demander un consentement de poursuite.
  • Informer du droit d’opposition à l’utilisation des données déjà recueillies.

Si le participant ne peut pas donner son accord par écrit (handicap moteur, personne illettrée, …), son consentement oral est suffisant.
Pour les personnes souffrant d’une maladie d’Alzheimer ou autre trouble cognitif, il revient au tuteur de donner l’accord pour cette recherche.

En résumé :

   

Situation d’urgence

Situation d’urgence vitale immédiate

Impossibilité à consentir par écrit

Inclusion

Participant

Inclusion sans accord préalable

Inclusion sans accord préalable

Obtention de l’accord oral

Si proche présent

Obligation de sollicitation de l’accord

Pas d’obligation à sollicitation

Attestation écrite

Si proche absent

Inclusion possible

Inclusion possible

Non applicable

Poursuite

Proche

Information et accord dès que possible

Information et accord dès que possible

Non applicable

Participant

Information et accord dès que possible et apte

Information et accord dès que possible et apte

06-Je souhaite en savoir plus sur les études non interventionnelles : cas-témoins, cohorte… Qu’est-ce que c’est ?

Les études non-interventionnelles ou observationnelles ou épidémiologiques ont pour objectif d’évaluer les problèmes de santé dans les populations et leurs déterminants. Elles peuvent aussi permettre d’évaluer l’impact d’une intervention en santé en étudiant par exemple l’effet d’un programme de prévention ou de dépistage dans une population.

doigt On distingue différents types d’études épidémiologiques avec des méthodologies variables selon l’objectif recherché.
  • Les études épidémiologiques descriptives ont pour objectif l’étude de la répartition ou l’apparition d’une maladie dans une population. Dans ces études, un seul groupe est étudié, échantillon issue de la population d’intérêt, et si possible représentatif de celle-ci.
    • L’état de santé d’une population est décrit par des études transversales afin d’évaluer la prévalence, c’est-à-dire le nombre de personnes touchées par une maladie, dans une population cible. Les données sont recueillies à un instant T, il n’y a pas de suivi. Elles permettent d’établir des relations entre divers paramètres sans pouvoir affirmer qu’il existe une relation causale entre eux.
    • L’enregistrement de nouveaux cas de maladie pendant une période est décrit par les études d’incidence. Par exemple, les autorités de santé recueillent chaque hiver les cas de grippe déclarés par des médecins généralistes pour suivre l’épidémie.

On peut comparer la prévalence au volume d’eau contenu dans une baignoire, et l’incidence au débit du robinet remplissant cette baignoire.
Le volume d’eau contenu dans cette baignoire dépend du débit d’eau du robinet : plus le débit est fort, plus la baignoire se remplit vite.
Mais il dépend aussi de la quantité d’eau qui fuit de cette baignoire, qui correspondent aux personnes qui étaient malades mais ne le sont plus, soit parce qu’elles ont guéri, soit parce qu’elles sont décédées. La fuite d’eau est importante si la maladie guérit vite ou si elle est rapidement mortelle, alors qu’elle est faible si la maladie n’est pas mortelle mais non curable (le VIH par exemple).

baignoire

  • Les études épidémiologiques analytiques cherchent à identifier une association entre différents paramètres et les maladies. Elles peuvent être prospectives, c’est-à-dire que l’on recueille les éléments survenant après l’inclusion dans l’étude, rétrospectives, c’est-à-dire que l’on recueille des éléments survenus avant la mise en place de l’étude, ou historiques, c’est-à-dire décidées a posteriori sur des bases constituées de façon prospective (par exemple les bases de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie).
    • Les études cas/témoins:

Deux groupes sont constitués en fonction de leur état de santé : un groupe de personnes atteintes de la maladie étudiée, l’autre de personnes indemnes.
Les études cas/témoins comparent ces groupes en recherchant dans les deux groupes l’exposition à un facteur supposé causal.
Comme on étudie une maladie déjà déclarée, ces études sont forcément rétrospectives.
Les deux groupes doivent être comparables, à part pour la maladie étudiée.
Par exemple : on peut chercher le rôle du tabac dans le cancer de la vessie en comparant le pourcentage et l’ancienneté de fumeurs dans la population ayant un cancer et dans une population identique (âge, sexe, profession…) mais indemne.
Ces études ont un faible niveau de preuve, car les résultats dépendent principalement des témoins choisis.
Elles sont utiles lorsque les études de cohorte ne sont pas possibles, pour les maladies rares par exemple. En effet, si on cherche à étudier une maladie ne touchant qu’une personne sur 10000, on aurait trop peu de cas même dans une cohorte de 20000 personnes par exemple pour avoir des données fiables.

    • Les études de cohorte :

Elles comparent l’incidence, c’est-à-dire la survenue, d’événements bien définis dans deux populations suivies pendant un temps donné, l’une exposée à un facteur et l’autre non.
Les deux groupes doivent être comparables pour limiter les facteurs de confusion (sauf pour l’exposition étudiée).
Elles fournissent un meilleur niveau de preuve que les études cas/témoins, mais elles ne sont pas réalisables pour des événements rares ou retardés car il faudrait une population très importante ou une durée de suivi très prolongée.
Par exemple : on peut étudier la survenue d’une maladie auto immune après la vaccination contre le papillomavirus (HPV) en comparant une population vaccinée à une population non vaccinée.

Parmi ces études, on trouve :

      • Les cohortes prospectives: on étudie la survenue d’une maladie dans deux populations après le début de l’étude. Elles nécessitent un suivi long mais il y a peu de données manquantes grâce au recueil systématique.
        Elles ne sont pas réalisables si on veut savoir l’impact de facteurs sur une maladie qui survient après des dizaines d’années.
      • Les cohortes rétrospectives:
        On inclut un seul groupe de patient (une cohorte) et on recherche des éléments dans le dossier des patients.
        Par exemple, on inclut tous les patients hospitalisés dans un service de réanimation une certaine année et on cherche un lien entre la mortalité et un marqueur biologique.
        Il y a souvent des données manquantes, car les données n’ont pas été recueillies dans le but de faire une étude, donc de façon non systématique.
        Elles sont utiles pour les maladies qui se déclarent au bout de plusieurs années, où le suivi serait trop long et donc difficile à réaliser en prospectif.
      • Les études historiques :
        Ce sont les études réalisées sur les bases médico-administratives (base de la sécurité sociale, des instituts de veille sanitaire, etc.).
        Ces études sont rétrospectives, car la collecte des données est antérieure à l’étude, mais le recueil systématique et prospectif a permis d’obtenir des données de qualité. Il faut en revanche que ces bases de données contiennent les variables d’intérêt.
En résumé

typesrecherche3

07-Conclusion

doigtToutes ces études sont indispensablespour pouvoir faire avancerles connaissancesdans le milieu de la santéet le choixdu type d’étude dépendde ce que l’on cherche à démontrer.
attention32Nous devons tous nous sentir concernés et accepter ces études pour pouvoir faire bénéficier les générations suivantes.

L’email a bien été copié

#163 Qu'est-ce que le Remdesivir ? Est-il efficace pour traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

L’essentiel de la question (mise à jour le 27/09/2021) :

  • Le remdesivir est un médicament antiviral qui agit en tant qu’inhibiteur de la réplication virale, c’est-à-dire qu’il empêche le virus de se multiplier dans l’organisme.
  • Les résultats des études cliniques disponibles (détaillées ci-dessous) suggèrent une efficacité modérée ou faible du remdesevir sur l’amélioration clinique des patients hospitalisés pour prise en charge de la COVID-19, mais une absence d’efficacité du remdesevir sur la mortalité.
  • Chez les patients non hospitalisés, l’utilisation précoce du remdesivir permet une réduction de 87% du risque d'hospitalisation ou de décès par rapport au placebo.

Résultats des principales études disponibles à ce jour :

Données in vitro :

A l'origine, le remdesivir a été développé pour combattre les infections à virus Ebola. Par la suite, cette molécule a montré son efficacité in vitro (en laboratoire), contre les virus MERS-CoV et SARS-CoV, virus de la même famille que le SARS-CoV-2 qui lui est responsable du COVID-19. Mais le fait d’être un bon candidat in vitro ne présage pas de l'efficacité clinique. Ainsi, plusieurs études visent actuellement à évaluer l'efficacité et la sécurité de l'usage du remdesivir dans la prise en charge du COVID-19.

Etudes cliniques chez les patients hospitalisés :
  • Goldman et al, 2020, NEJM[1]: cette étude compare l’amélioration clinique à 14 jours de 397 patients tous atteints de forme sévère du COVID-19, et répartis en deux groupes. Le premier groupe reçoit un traitement par remdesivir durant 5 jours, le deuxième durant 10 jours. Il s’agit d’une étude randomisée (avec tirage au sort) en ouvert (voir question #136), mais sans groupe contrôle recevant du placebo. Malgré la randomisation, les patients du groupe traité durant 10 jours avaient un état clinique de base plus sévère que les patients du groupe traité durant 5 jours. A 14 jours, les patients du groupe traité par remdésivir pendant 10 jours montraient une amélioration de leur état clinique dans 64% des cas, contre 54% dans le groupe traité 5 jours. Néanmoins, afin de pouvoir comparer les deux groupes, les statistiques ont été effectuées après un ajustement du score sur le statut clinique initial. Les résultats après ajustement ne permettent pas de conclure à une quelconque différence entre les deux groupes. De plus, en l’absence de groupe recevant du placebo, cette étude ne permet pas de conclure quant à la supériorité du remdésivir par rapport à la prise en charge habituelle.
  • Wang et al, 2020 The Lancet [2] : l’étude évalue l’efficacité d’un traitement par remdesivir chez des patients atteints d’une forme sévère de COVID-19. Il s’agit d’une étude méthodologiquement bien conduite (randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec un groupe contrôle recevant un placebo, voir question #136). 237 patients sont répartis en deux groupes, l’un recevant du remdesivir (158 patients) et l’autre un placebo (79 patients). Les deux groupes ne sont pas parfaitement similaires ce qui constitue une limite méthodologique, le groupe remdesivir possédant plus de co-moribités que le groupe placebo. Le délai d’amélioration clinique n’était pas statistiquement différent entre les groupes, tout comme la mortalité à 28 jours.
  • Beigel et al., 2020, NEJM [3]: Cette étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique, a été conduite chez 1062 patients hospitalisés pour COVID-19 dans différents pays. L'étude a comparé le temps d’amélioration clinique, défini par la sortie de l'hôpital, ou par la poursuite de l'hospitalisation non liée à la prise en charge du COVID-19, entre un groupe traité par remdesivir en injection pendant 10 jours, et un groupe contrôle recevant un placebo administré également par voie injectable. Les résultats de cette étude ont montré que le temps d’amélioration clinique des patients traités par remdesivir était significativement plus court (médiane à 10 jours) que chez ceux recevant le placebo (médiane à 15 jours). De plus, il y a une tendance à une plus faible mortalité à 29 jours dans le groupe traité par remdesivir (11,4 %%) par rapport au groupe contrôle (15,2%). Cependant, cette différence n’est pas statistiquement significative on ne peut donc pas conclure formellement à une baisse de la mortalité sous remdesivir. Cette étude semble montrer une efficacité du remdesivir comparé au placebo sur un critère clinique (temps d’amélioration clinique), plus pertinent qu'un critère virologique, comme par exemple la durée jusqu’à négativation des tests de détection du SARS-CoV2 sur des prélèvements nasopharyngés proposée dans d'autres études.
  • Spinner et al, 2020, JAMA [4] : Cet essai ouvert, randomisé, multicentrique, évalue l'efficacité d'un traitement par remdesivir par rapport à un traitement standard sur l'état clinique de patients hospitalisés pour une pneumonie modérée à COVID-19. Parmi les 596 patients randomisés, 584 ont commencé l'étude et ont reçu un traitement de 10 jours de remdesivir (193 patients), un traitement de 5 jours de remdesivir (191 patients) ou des soins standard (200 patients). Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au 11ème jour sur une échelle en 7 points allant du décès (catégorie 1) à la sortie d’hospitalisation (catégorie 7). Les résultats de cette étude montrent que les patients ayant reçu un traitement de 10 jours par le remdesivir n'ont pas présenté de différence statistiquement significative de leur état clinique par rapport à ceux ayant reçu des soins standard. Les patients randomisés pour un traitement de 5 jours par le remdesivir présentaient une différence statistiquement significative par rapport aux soins standard, mais la différence était d'une importance clinique modeste. Ces résultats ne sont donc pas en faveur d’une efficacité clinique significative du remdesevir dans la prise en charge du COVID-19
  • Essai Solidarity, 2020 N Engl J Med  [5]: l’essai contrôlé et randomisé de l’OMS « Solidarity » évalue l’impact de quatre molécules, dont le remdesevir, sur la mortalité hospitalière des patients atteints de la COVID-19. 2750 patients ont ainsi reçu du remdesivir. Les résultats ne montrent pas d’efficacité du remdesivir sur la mortalité, sur la prévention du recours à la ventilation mécanique ou sur la durée d’hospitalisation.
  • Ader et al,2021, Lancet Infectious Dis [6] : Cet essai randomisé, contrôlé multicentrique en ouvert, évalue l’efficacité du remdesivir par rapport aux les soins standards chez les patients ayant une infection sévère à COVID-19 nécessitant un support ventilatoire. Parmi les 857 participants, 429 ont reçu du remdesivir pendant 10 jours. Aucune différence en termes de statut clinique mesuré par le score de l’OMS (hospitalisation ou non, besoin d’oxygène ou non, assistance respiratoire et ou ECMO ou non, décès ou non) n’a été observée. Les effets indésirables entre les 2 groupes n’étaient pas différents en pourcentage.
Etude clinique chez les patients non hospitalisés
  • Gottlieb et al, 2021 N Engl J Med [7]: Cet essai contrôlé randomisé en double aveugle a été réalisé chez des patients non hospitalisés atteints de Covid-19, dont les symptômes sont apparus dans les 7 jours précédents et qui présentaient au moins un facteur de risque de progression de la maladie (âge ≥60 ans, obésité ou certaines conditions médicales coexistantes). Sur 562 patients, 279 ont été randomisé dans le bras traitement par remdesivir pendant 3 jours. 2 patients (0,7%) contre 15 patients (5,3%) ont été hospitalisés pour Covid dans les groupes remdesivir et placebo respectivement (hazard ratio, 0.13; 95% intervalle de confiance à 95% [CI], 0,03 to 0,.59; P=0,008). Aucun décès n’a été rapporté. Le remdesivir a permis une réduction de 87% du risque d'hospitalisation ou de décès au 28e jour post infection par rapport au placebo.

doigtAprès avoir obtenu une AMM aux USA, le Remdésivir a obtenu une AMM conditionelle en Europe, sur la base des résultats de l’étude de Beigel et al. [3]. Cependant, suite à la publication en préprint des résultats de l’étude Solidarity [5], l’OMS a modifié ses guidelines avec une recommandation en défaveur de l’utilisation du remdesivir chez les patients hospitalisés suite à une infection par la COVID-19 (cf. A living WHO guideline on drugs for covid-19' BMJ 2020;370:m3379

Le résumé des caractéristiques du Remdésivir (Veklury ®)  mis en ligne par l’Agence Européenne du Medicament [8] comporte l’indication suivante : « Le Veklury est indiqué pour le traitement de la maladie à COVID-19, chez les adultes et les adolescents (agée de 12 ans ou plus et possédant un poids corporel d’au moins 40kg) souffrant d’une pneumonie oxygéno-requérante ». Il est par ailleurs précisé qu’un risque de diminution de l’activité antivirale du Remdésivir est à prévoir si celui-ci est associé à l’hydroxychloroquine. Cette affirmation se base sur une observation in vitro d’antagonisme entre les deux molécules. En conséquence, l’association du remdésivir avec le phosphate de chloroquine ou le sulfate d’hydroxychloroquine n’est pas recommandée. L’interaction observée in vitro n’a pas été étudiée en clinique.

Pour en savoir plus sur : 

  • Les bases de la méthodologie des essais cliniques : consulter la question #136
  • Les études sur les antiviraux dans le traitement de la COViD-19: consulter la question #180

Références :

  1. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, Marks KM, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. ; N Engl J Med. 2020 M doi.org/10.1056/NEJMoa2015301
  2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet Volume 395, Issue 10236, 16–22 May 2020, Pages 1569-1578. doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
  3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 5 nov 2020;383(19):1813‑26. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764
  4. Spinner CD, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19. A Randomized Clinical Trial  https://doi.org/10.1001/jama.2020.16349 
  5. WHO Solidarity Trial Consortium (2020). Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 —Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med.  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023184 
  6. Ader F, et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial - The Lancet Infectious Diseases  https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00485-0/fulltext
  7. Gottlieb RJ, et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients N Engl J Med December 22, 2021  https://doi.org/10.1056/NEJMoa2116846
  8. Veklury . European Medicines Agency. Last updated on 22/12/2021 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/veklury

#164 La prise de DEXAMETHASONE améliore-t-elle l’état clinique des patients atteints de COVID 19 hospitalisés en réanimation avec atteinte respiratoire grave ?

 La Dexamethasone est un analogue des hormones glucocorticoïdes, ayant les mêmes effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.

De façon générale, hors période d‘épidémie COVID-19, la Dexamethasone est parfois utilisée dans les syndromes de détresse respiratoire aigüe (SDRA) en réanimation. Une étude interventionnelle randomisée espagnole publiée en février 2020 a montré que la Dexaméthasone réduisait significativement la durée de la ventilation mécanique et la mortalité chez les patients atteints d'un SDRA modéré à grave, hospitalisés en réanimation (1).

Dans le cadre de l’épidémie COVID 19, l’étude RECOVERY (pour plus d’information voir la question #020) a étudié, entre autres, l’effet de la Dexamethasone à petites doses. Au total, 2104 patients ont été randomisés pour recevoir 6mg de Dexaméthasone une fois par jour (soit par voie orale, soit par injection intraveineuse) pendant dix jours et ont été comparés à 4321 patients bénéficiant des soins habituels.

Des résultats préliminaires à l’étude complète, publiés en juillet 2020 indiquent que la Dexaméthasone réduirait d'un tiers les décès chez les patients ventilés et d'un cinquième chez les autres patients recevant uniquement de l'oxygène (2).

Ces données tendent à montrer que la Dexamethasone à faible posologie serait bénéfique chez les patients atteints de COVID 19 avec des signes respiratoires graves, bien qu’elles restent à confirmer par la publication complète de l’étude.

En septembre 2020, une méta-analyse de 7 études randomisées évaluant l’efficacité sur la mortalité à 28 jours des corticostéroïdes contre soins usuels ou placebo chez les patients graves montre que les corticoïdes diminuent la mortalité d’environ 30% sans surcroît d’effets indésirables graves, et que la dexaméthasone à 6mg par jour est le traitement le plus efficace. L’augmentation des doses n’augmenterait pas l’efficacité. Plusieurs questions restent cependant en suspens, comme la durée optimale de ce traitement (3).

attentionIl est important de rappeler que la Dexamethasone ne doit pas être utilisée dans le traitement de l'infection COVID-19 en dehors d'un contexte d'hospitalisation et/ou de soins de réanimation et a fortiori hors de tout contrôle médical strict.

1 ) Villars et Al « Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial »
2) https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2021436 
3) https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2770279

#165 Le zinc est-il efficace pour prévenir ou traiter l’infection par la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

Le zinc est un oligoélément essentiel. Il est présent en très faible quantité dans l’organisme (environ 2 g), avec une concentration plasmatique normale de 11 à 20 µmol/L. Cette concentration est maintenue par les apports alimentaires. A cette concentration, le zinc intervient dans les processus de réplication cellulaire, de protection de l’ADN et de régulation hormonale par exemple. Le zinc est réputé pour ses propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et de renforcement de l’immunité [1].

Il existe des effets indésirables en cas d’apport excessif notamment des effets immédiats à type de troubles gastro-intestinaux tels que des nausées, vomissements et douleurs abdominales. Au long cours, un surdosage en zinc entraine un gout métallique sur la langue, fièvre, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements ainsi que des perturbations du bilan biologique (amylase, lipase, phosphatase alcaline) [1].

En pratique :

  • Si vous pensez présenter une carence en zinc, il est nécessaire de consulter votre médecin afin de réaliser un dosage sanguin, y compris pour les femmes enceintes.
  • En l’absence de carence, l’intérêt d’une supplémentation n’est pas démontré.

Un essai américain randomisé, en ouvert, mené parmi 214 patients avec une infection à Covid-19 symptomatique et une PCR positive, a étudié l’efficacité à haute dose, du zinc (50 mg), de la vitamine C (acide ascorbique) (8000 mg), ou de l’association des deux en comparaison avec les soins standards, pendant 10 jours. Le critère de jugement principal était le nombre de jours nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % des symptômes. L’étude a été arrêté prématurément devant une absence de différence significative entre les 4 groupes de traitements [2].

doigt En l’état actuel des connaissances, le zinc n’est pas efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19, ni seul, ni associé à l’hydroxychloroquine ou à l’azithromycine.

Pour plus d'informations sur :

  • L’efficacité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine pour prévenir ou traiter la COVID-19, vous pouvez consulter la question #019.
  • L’efficacité de l’azithromycine pour prévenir ou traiter la COVID-19, vous pouvez consulter la question #036.

Voie orale : Gluconate de zinc EFFIZINC®, RUBOZINC®, OLIGOSOL®, GRANIONS®, Acétate de zinc WILZIN®. On retrouve également le zinc dans la composition de compléments alimentaires : BEROCCA®, BETASELEN®, ELEVIT®. (Liste non exhaustive)

Voie intraveineuse : Gluconate de zinc seul, solutions oligoéléments et nutrition parentérale.

Références :

[1] C. Gercekci, A. Simona, F. Curtin. Sulfate de zinc et COVID-19 : évaluation pharmacologique. https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/coronavirus/documents/zinc-et-covid-19.pdf

[2] T. Suma, et al. Effect of High-Dose Zinc and Ascorbic Acid Supplementation vs Usual Care
on Symptom Length and Reduction Among Ambulatory Patients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA Network. Janvier 2021.
https://doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0369


#166 La metformine exerce t-elle un effet protecteur chez les patients COVID-19 diabétiques en soins intensifs ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d’experts

doigtIl n’y a pas actuellement de preuves claires du rôle protecteur de la metformine chez les patients ayant un diabète de type 2 hospitalisés en soins intensifs pour une infection à SARS-CoV2.

Dans une méta-analyse d’études observationnelles (rétrospectives pour la plupart), des patients avec un diabète de type 2, une infection à SARS CoV2 et ayant maintenu la prise de metformine lors de l’hospitalisation semblaient avoir une mortalité plus faible par rapport aux patients qui avaient arrêté de prendre leur metformine. Cet effet dans une des études semblait être uniquement retrouvé chez les femmes. [1]
Cependant, cela pourrait simplement être le reflet que chez les patients plus graves, le traitement par metformine est suspendu pour prévenir son accumulation 1. Ces études ne permettent pas de savoir vraiment le rapport entre les bénéfices éventuels et les risques potentiels de la metformine dans ces conditions particulières.
En effet, en cas de défaillance d’organe (insuffisance cardiaque, respiratoire ou hépato-cellulaire) aigue ou chronique qui sont des contrindications à son utilisation, la metformine peut être à l’origine d’une acidose lactique, qui peut être mortelle. Une étude rétrospective [2] a rapporté une augmentation du risque d’acidose lactique avec un traitement par metformine, chez des patients avec un diabète de type 2 et une infection à SARS-CoV2. Cette acidose métabolique était plus importante chez les patients les plus graves hospitalisés en soins intensifs et dose-dépendante. Il n’y a pas eu dans cette étude d’effet sur la mortalité.
Enfin, il faut noter que la corticothérapie utilisée chez les patients hospitalisés pour SARS-CoV2 oxygénodépendants, peut entrainer des hyperglycémies. Si besoin, une insulinothérapie, même temporaire, peut aider à contrôler les glycémies.
Une autre étude rétrospective [3] a été menée chez 6256 patients diabétiques de type 2 depuis au moins 6 mois et ou obèses sous metformine pendant au moins 90 jours avant une hospitalisation pour infection à la COVID 19. Alors que le critère principal est la mortalité intra-hospitalière, ce travail n’a pas retrouvé de différence significative de mortalité entre les 2 groupes: 394 (16,9%) dans le groupe metformine contre 791 (20,2%) dans le groupe sans metformine. Des analyses complémentaires semblent suggérer un éventuel effet protecteur de la metformine chez les femmes. Cependant ces résultats restent très incertains, ils indiquent au mieux une hypothèse qui pourrait être testée dans une étude dédiée. En effet , il s’agit d’une étude rétrospective dont les données étaient basées sur les déclarations des individus laissant place à de nombreux biais de mémorisation notamment sur la prise effective du traitement par metformine. Aucune donnée ne permettait de savoir l’état d’équilibre du diabète des patients. De même, les données sur les complications intra hospitalières des patients, sur le degré de gravité des patients (notamment passage en réanimation) ne sont pas fournies. Enfin, il est possible que le fait de ne pas être traité par metformine soit en fait associé à une fragilité plus importante, qui pourrait expliquer les résultats.

doigt En conclusion à ce jour, il n’y a pas d’argument pour arrêter soi-même son traitement quand on est traité par metformine pour un diabète, tandis que le médecin qui nous prend en charge jugera en fonction de la gravité de l’atteinte s’il vaut mieux l’arrêter ou non. En cas de consultation, bien prévenir le professionnel de santé des médicaments que vous prenez habituellement !

Références
[1] A.J. Scheen, Metformin and COVID-19: From cellular mechanisms to reduced mortality, Diabetes and Metabolism (2020), https://doi.org/10.1016/j.diabet.2020.07.006.
[2] Cheng et al., 2020, Cell Metabolism 32, 537–547 October 6, 2020 ª 2020 Elsevier Inc, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.013
[3] Carolyn T Bramante et al, Metformin and risk of mortality in patients hospitalized with COVID-19: a retrospective cohort analysis 2020, Lancet Healthy Longev, https://doi.org/10.1016/S2666-7568(20)30033-7

#168 L'ivermectine (antiparasitaire) est-elle efficace pour prévenir ou traiter une infection à la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

L’ivermectine est un médicament antiparasitaire (comme la chloroquine) possédant des propriétés anti-inflammatoires, et utilisé en particulier dans le traitement de la gale.

Une étude réalisée in vitro  sur des cellules en laboratoire [1] a testé l’efficacité de l’ivermectine et retrouve un potentiel effet de cette molécule sur le SARS-Cov2 (diminution de la réplication du virus).
attentionCependant, comme cela est décrit en détail dans la question #169, le modèle utilisé dans cette étude (cellules Vero) est non pertinent pour explorer une infection au SARS-CoV-2 puisque les mécanismes enzymatiques nécessaires à l’action du virus dans les cellules humaines sont absents des cellules Vero

De plus, la concentration à laquelle l’ivermectine a un effet thérapeutique sur le SARS-CoV-2 in vitro est 35 fois plus haute que le pic de concentration obtenu après l’administration de la dose orale recommandée chez l’homme pour le traitement antiparasitaire habituel. Ainsi, une étude  a récemment suggéré qu’après la prise de la posologie orale habituelle (ou même après une dose 10 fois supérieure) , il est peu probable d’atteindre une concentration inhibitrice dans les poumons proche de celle obtenue in vitro sur la cellule Vero [2].

La plupart des études cliniques publiées récemment sur le sujet sont peu concluantes, la grande majorité sont soit desprépublicationsnon validées par leurs pairs (voir laFAQ #136, question  02 pour la définition) soit, quand elles sont publiées, des études ayant des biais méthodologiques rendant les résultats difficilement interprétables et ne permettant pas de tirer des conclusions (voir laFAQ #136, question  12 pour en savoir plus sur ces biais).

doigtPar exemple, l’étude de Radji et al. publiée dans CHEST [3] retrouve une mortalité plus faible chez des patients atteints du SARS-CoV-2 et traités par Ivermectine en comparaison à des sujets non traités, cependant les résultats obtenus sont à considérer en prenant en compte l’absence de similarité entre les 2 groupes avec un traitement par corticoïdes plus fréquent dans le groupe ivermectine, et un biais « d’immortalité » en raison d’une inclusion plus tardive lors de l’hospitalisation dans le groupe ivermectine. 

De façon globale, la méta-analyse dynamique réalisée par le site « Meta Evidence » de l'Université et du CHU de Lyon  (qui regroupe les dernières publications sur les différents traitements utilisés contre la covid-19, dont l’ivermectine), conclue à ce jour à des résultats non concluants ou à faible degré de certitude du fait des nombreux biais méthodologiques [4]. Des conclusions similaires sont obtenues par Mc Master University/BMJ (niveau de preuve "très bas") [5] et par l'initiative 'COVID NMA' de l'OMS et la Cochrane Paris [6]. Un niveau d'évidence 'très bas' concernant un possible effet bénéfique est également rapporté par la méta-analyse de Padhy et al. [7].

L’étude de Lopez-Medina et al. (8), récemment publiée dans JAMA, porte sur un essai clinique, randomisé, en double aveugle, dont le critère principal était le délai de résolution des symptômes chez des patients atteints d’une forme modérée de la Covid-19, hospitalisés ou en ambulatoire, sur une période de suivi de 21 jours. Les patients ont été randomisés en deux groupes : 200 patients recevant 300µg/kg par jour d’ivermectine pendant 5 jours et 200 patients recevant un placebo pendant la même durée. La médiane du délai de résolution des symptômes était de 10 jours dans le groupe ivermectine contre 12 jours dans le groupe placebo, donnant lieu aux résultats statistiques suivants : hazard ratio 1.07 (IC95% [0.87-1.32], p = 0.53), il n’y a donc pas de différence statistiquement significative mise en évidence entre les deux groupes. Ces résultats sont confortés par une étude plus récente [9]

Dans ce contexte, le 22/03/2021, l’EMA a rendu un avis ne recommandant pas l’utilisation de l’Ivermectine en prévention ou dans le traitement de la covid-19 en dehors d’essai clinique randomisés.

Depuis cet avis, une étude parue en janvier 2022 [10], a étudié chez 93 patients l’effet sur la réduction de la charge virale de la plus haute dose utilisée dans un essai sur le coronavirus (1200µg/kg) d’Ivermectine pendant 5 jours versus placebo chez patient peu ou asymptomatiques. Aucune différence statistique n’a été mise en évidence. Quatorze patients ont dû interrompre la prise du traitement à cause d’effets indésirables.
Enfin, en février 2022, les auteurs d’une méta analyse au résultat initialement favorable à la prescription de l’Ivermectine ont proposé une nouvelle interprétation des résultats en excluant de l’analyses les études dont les auteurs ont été convaincus de fraude ou présentant des biais importants, remettant donc sérieusement en cause la validité des résultats. Ainsi, si la première analyse retrouvait une augmentation de la survie chez les patients traités, la nouvelle analyse ne retrouve pas d'effet significatif[11]

Par ailleurs, en octobre 2021, une analyse de la base mondiale de pharmacovigilance, VigiBase [12], faisant suite à une publication du New England Journal of Medicine [13]. rapportait une augmentation marquée des signalements d’effets indésirable dus à l’ivermectine depuis mai 2020 (date des premières mentions de l'ivermectine comme potentiel traitement anti-COVID-19). En date du 24 octobre 2021, il y avait 1726 patients rapportant un effet indésirable associé à l'ivermectine utilisée contre la Covid-19. Au total, 46 cas étaient graves (incluant 12 décès), et parmi ces derniers, 32 (dont 6 décès) ont reporté l'ivermectine comme unique suspect.
Les effets gastro-intestinaux et neurologiques étaient les plus rapportés
Quatre surdosages ont été signalées et étaient principalement associées à des troubles neurologiques.

Enfin, en mars 2022, une méta-analyse de 12 études randomisées a été réalisée pour tenter d’expliquer la forte variabilité des résultats concernant l’efficacité de l’ivermectine entre plusieurs études semblant méthodologiquement correctes [14]. On a pu remarquer que les études en faveur de l’ivermectine (4 parmi les 12) avaient été réalisées dans des zones géographique de forte prévalence d’anguillulose (ou strongyloïdose) et, plus important, qu’il existait une proportionnalité entre la présence d’anguillulose et la réduction de la mortalité de la covid par l’ivermectine. Une première explication pourrait être que l’anguillulose, infection parasitaire -traitée par l’ivermectine- présente sous forme asymptomatique chez de nombreuses personnes de zones à risque (pays chaud) et connue pour s’aggraver lors de périodes d’immunodépression (infection virale ou traitement par corticoïde notamment), aggrave le pronostique des patients infectés par la covid (et donc susceptibles de recevoir des corticoïdes). L’ivermectine permettrait alors de corriger ce facteur aggravant d’où une réduction de la mortalité apparente sans pour autant être actif sur la covid.
Les autres études, réalisées dans des zones de faible prévalence de l’anguillulose, ne montraient pas de bénéfice de l’ivermectine, en cohérence avec les explications vues plus haut.
Cette étude est importante puisqu’elle permet de mieux définir les indications d’emploi ou de non emploi de ce médicament.

doigtEn synthèse, aucune donnée ne permet de recommander l’utilisation de l’ivermectine pour prévenir ou traiter une infection au SARS-CoV-2. 
attentionDe plus, son utilisation dans cette indication pose le problème de la majoration nette des effets indésirables, non contrebalancée par l’obtention de bénéfice évident.

Nous rappelons qu’il existe de nombreux médicaments évalués sur des cellules et des animaux pour traiter des maladies virales (ebola, chikungunya, SARS-Cov1…) mais que ces traitements n’ont jamais démontré leur efficacité chez l’homme et que certains médicaments prometteurs ont finalement démontré qu’ils aggravaient la maladie virale , comme pour la chloroquine dans le traitement du Chikungunya (15)

Références

  1.  Caly L. et al. (2020) The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research   https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787 
  2.  Schmith V.D., et a  (2020) The Approved Dose of Ivermectin Alone is not the Ideal Dose for the Treatment of COVID‐19. Clin. Pharmacol. Ther.  https://doi.org/10.1002/cpt.1889
  3.  Rajter J.C, et al. (2020). « Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The ICON Study ». CHEST https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.10.009
  4.  Méta-analyse dynamique ivermectine http://www.metaevidence.org/viewPathology2.aspx?exposition=684&comparator=0&pathology=87&domain=12
  5.  Mc Master University/BMJ https://www.covid19lnma.com/  (3eme item du carrousel)  
  6.  Initative 'COVID NMA' de l'OMS et la Cochrane Parishttps://covid-nma.com/living_data/index.php?comparison=36 
  7.   Padhy B.M., et al. (2020) Therapeutic potential of ivermectin as add on treatment in COVID 19: A systematic review and meta-analysis. J Pharm Pharm  Sci  https://doi.org/10.18433/jpps31457
  8. Lopez-Medina E., et al. Effect of ivermectin on time to resolution of symptoms among adults with mild Covid-19. JAMA. 4 mars 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3071
  9. Reis G, Silva EASM, Silva DCM, Thabane L, Milagres AC, Ferreira TS, et al. Effect of Early Treatment with Ivermectin among Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2022 Mar 30;
  10.  Buonfrate D, Chesini F, Martini D, Roncaglioni MC, Ojeda Fernandez ML, Alvisi MF, et al. High-dose ivermectin for early treatment of COVID-19 (COVER study): a randomised, double-blind, multicentre, phase II, dose-finding, proof-of-concept clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents [Internet]. 2022 Jan 6 [cited 2022 Feb 5];106516. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857921013571#sec0015
  11. Andrew Hill, Manya Mirchandani, Victoria Pilkington Ivermectin for COVID-19: Addressing Potential Bias and Medical Fraud . Open Forum Infectious Diseases, Volume 9, Issue 2, February 2022, ofab645, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab645
  12. Campillo J, Faillie JL (2021), 4éme bulletin d’information de pharmacologie clinique d’Occitanie.
  13. Temple C. et al (2021) Toxic Effects from Ivermectin Use Associated with Prevention and Treatment of Covid-19b. N Engl J Med, 2021,20:NEJMc2114907) https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2114907
  14. Bitterman A, Martins CP, Cices A, Nadendla MP. Comparison of Trials Using Ivermectin for COVID-19 Between Regions With High and Low Prevalence of Strongyloidiasis: A Meta-analysis. JAMA Network Open [Internet]. 2022 Mar 21 [cited 2022 Mar 28];5(3):e223079–9. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2790173
  15. Roques P, et al. (2018) Paradoxical Effect of Chloroquine Treatment in Enhancing Chikungunya Virus Infection. Viruses https://doi.org/10.3390%2Fv10050268

#171 La vitamine D est-elle efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l’objet de recommandations.

La vitamine D est une pro-hormone ayant une double origine. Elle est produite au niveau de la peau suite à une exposition solaire, et elle est apportée par l’alimentation (poissons gras, jaune d’œuf, fromage…).
Le rôle principal de la vitamine D est d’augmenter les concentrations sanguines de calcium en augmentant l’absorption de celui-ci au niveau de l’intestin et en empêchant son élimination au niveau du rein. La vitamine D permet alors de maintenir le capital osseux et d’assurer un bon fonctionnement musculaire et nerveux.
Une carence en vitamine D va donc se traduire par un risque accru de chute et de fractures, une baisse du tonus musculaire ou parfois même des convulsions.
C’est pour ces raisons qu’un apport alimentaire suffisant en vitamine D est encouragé tout au long de l’année. De plus, chez les personnes à risque (personnes âgées, femmes enceintes), il est recommandé de dépister toute carence et de mettre en place une supplémentation adaptée si la carence est confirmée.
La vitamine D exerce également un rôle dans l’immunité dite « innée », en stimulant les cellules immunitaires non spécifiques de l’organisme, première ligne de défense face aux infections. Elle pourrait également avoir un rôle dans la modulation de la réponse inflammatoire, d’où la question de son efficacité préventive ou curative face à la COVID-19.

Les données scientifiques ne sont pas en faveur d’une action préventive ou curative d’une supplémentation en vitamine D dans la COVID-19:
En curatif :
  • Une étude observationnelle monocentrique (1) menée dans un service de soins intensifs parmi 175 patients COVID-19 avec une carence en vitamine D associée, n’a pas mis en évidence de bénéfice à l’administration intraveineuse d’une dose de 300 000 UI de vitamine D en termes de taux d’intubation orotrachéale ou de mortalité à J60.
  • Une étude multicentrique a étudié le bénéfice en termes de survie globale chez des patients âgés à risque de forme grave, lors d’une administration orale standard (50 000 UI ) ou une forte dose de vitamine D (400 000 UI), dans les 3 premiers jours d’une infection à la Covid-19. Plus de 70% des patients avaient une carence en vitamine D à l’inclusion. Dans cette population l’administration précoce de 400 000 UI de vitamine D est associée à une réduction de mortalité au 14ème jour sans majoration d’effets indésirables comparé à la dose standard de 50 000 UI. Cependant cet effet n’est pas maintenu au 28ème jour. En l’absence de groupe contrôle non carencé, de groupe sans supplémentation en vitamine et du fait de l’absence de différence de mortalité à J28, cette étude ne permet pas de conclure à un intérêt de la vitamine D au-delà de la supplémentation des carences qui fait déjà parties des bonnes pratiques médicales notamment chez les personnes âgées (2).
En préventif:
  • Une étude, randomisée, de phase 3, a été menée au Royaume-Uni sur 6200 personnes de plus de 16 ans supplémentés ou non en vitamine D avec des doses quotidiennes allant de 800 UI à 3200 UI/jour pendant 6 mois. Aucune réduction du risque d’infection à la Covid-19, ou d’une autre infection respiratoire n’a été mise en évidence quelle que soit la dose de vitamine D administrée. Quatre patients du groupe 3200 UI/jour ont développé une hypercalcémie (> 2,65 mM) (3).
  • Une étude randomisée menée chez 34741 adultes norvégiens, a comparé l’administration d’un placebo chez 17392 personnes à l’administration de 5 mL/jour d’huile de foie de morue (soit 10 µg de vitamine D) chez 17349 personnes, pendant 6 mois. Cette supplémentation vitaminique n’a montré aucune réduction de l’incidence ou de la sévérité des infections à la Covid-19. Seuls des effets indésirables de faible intensité comme des troubles gastro-intestinaux liés à l’huile de foie de morue ont été rapportés (4).

 attention Ainsi, à ce jour, aucune efficacité n’a été démontrée d’une supplémentation en vitamine D dans le traitement et la prévention des infections à la Covid-19. Une supplémentation systématique en vitamine D n’est donc pas recommandée pour prévenir ou traiter la COVID-19.
Les seules indications reconnues sont le traitement et la prévention des anomalies du métabolisme phosphocalcique liées à une carence vitaminique chez les personnes âgées, nourrissons et femmes enceintes principalement.

En effet, le recours aux compléments alimentaires contenant de la vitamine D peut exposer à des apports trop élevés, ce qui peut provoquer une hypercalcémie (taux trop élevé de calcium dans la circulation sanguine) entrainant la calcification de certains tissus et ainsi, des conséquences cardiologiques et rénales.

En conclusion, et même en dehors du contexte de la COVID-19 :

  • Il est indispensable de maintenir une alimentation variée et riche en vitamine D pour éviter toute carence,
  • Le dépistage de la carence en vitamine D doit être réalisé chez les patients à risques,
  • Le recours à une supplémentation en vitamine D doit avoir lieu uniquement sur avis médical et la posologie doit être adaptée au profil du patient et au degré de sa carence.
Références :
  1. Güven et al. The effect of high-dose parenteral vitamin D3 on COVID-19- related inhospital mortality in critical COVID-19 patients during intensive care unit admission: an observational cohort study. European Journal of Clinical Nutrition. 2021. doi: https://doi.org/10.1038/s41430-021-00984-5
  2. Annweiler et al. High-dose versus standard-dose vitamin D supplementation in older adults with COVID-19 (COVIT-TRIAL): A multicenter, open-label, randomized controlled superiority trial. Plos Medicine. 2022. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003999
  3. David A Jolliffe et al. Effect of a test-and-treat approach to vitamin D supplementation on risk of all cause acute respiratory tract infection and covid-19: phase 3 randomised controlled trial (CORONAVIT), BMJ 2022, , doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-071230
  4. Sonja H Brunvoll et al. Prevention of covid-19 and other acute respiratory infections with cod liver oil supplementation, a low dose vitamin D supplement: quadruple blinded, randomised placebo controlled trial, BMJ 2022, doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-071245

#174 Quelle est l’efficacité des anticorps IV thérapeutiques contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts

Des anticorps monoclonaux sont développés pour agir spécifiquement sur des zones « cibles » du SARS-Cov2 telles que la protéine Spike, s’opposant ainsi à l’arrimage du virus à la membrane cellulaire. 
L’efficacité de ces anticorps est testée régulièrement en laboratoire sur les nouveaux variants. Les résultats sont accessibles à cette adresse : https://opendata.ncats.nih.gov/variant/activity

doigt Les principaux anticorps monoclonaux actuels sont : 
Sotrovimab (Xevudy®)Tixagevimab associé à cilgavimab (EVUSHELD®) -  Casirivimab associé à imdevimab (RONAPREV®)Bamlanivimab associé ou non à etesevimab 

Sotrovimab (Xevudy®)

Il s’agit d’un anticorps monoclonal développé par le laboratoire GlaxoSmithKline, qui a obtenu une autorisation européenne de mise sur le marché fin 2021, et une ATU en France en janvier 2022. 
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, parue le 18 novembre 2021 [10] évalue, entre aout 2020  et mars 2021, chez des patients à haut risque de complication présentant une infection covid de forme légère à modérée , l’efficacité et la sécurité d’un anticorps spécialement conçu pour se fixer sur une région habituellement épargnée par les mutations de la protéine spike, permettant ainsi de conserver une efficacité sur de nombreux variants. Les résultats présentent, après injection de 500mg de Sotrovimab, une réduction du risque relatif d’hospitalisation ou de mort toute cause de 85%.
Les différents variants du covid, et donc l’efficacité de la molécule en fonction du variant, n’étaient pas étudiés ici. 
NB : il n'a pas été montré d'efficacité de ce traitement chez les patients déjà hospitalisés  [11], son indication hors des phases précoces de la maladie ne se justifie donc pas.
attention Concernant les effets des variants , des résultats in vitro [12] semblent indiquer une perte faible d’efficacité (de moins d’un log) sur le variant omicron BA.1 , mais plus importante sur le sous type BA.2 justifiant le retrait de son autorisation d’accès précoce pour ce variant.
doigtUne autorisation d’accès précoce a été mise en place en janvier 2022 concernant le traitement de la Covid 19 chez les patients âgés de plus de 12 ans et à risque de complication ou de forme grave (Les patients de 80 ans et plus ; les patients ayant un déficit de l'immunité lié à une pathologie ou à des traitements ; les patients à risque de complications), en mars 2022, cette autorisation d’accès précoce s’est précisée d’une indication aux patients sans oxygénothérapie, non infectés par le Variant Omicron BA.2[13]
doigtIl semble que le traitement par Sotrovimab seul, chez des patients immunodéprimés, permette une apparition plus rapide de mutations de la protéine spike du coronavirus, conférant une résistance plus grande à la molécule. Que ce soit lors des infections par se variant Delta [14] ou Omicron. [15]
attention Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[16]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité peu sévère.

Tixagevimab associé à cilgavimab (EVUSHELD®)

Il s’agit d’une combinaison d’anticorps monoclonaux développée par le laboratoire Aztrazeneca
Une étude [19] est en cours pour évaluer l’efficacité de cette association en prévention de l’infection à coronavirus après une exposition à la contagion.
doigt Une autorisation d’accès précoce est octroyée le 9 décembre 2021 par la Haute Autorité de Santé (HAS)à cette spécialité  en prophylaxie pré-exposition uniquement de la COVID-19 chez les patients adultes de 18 ans et plus, insuffisamment ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet et à très haut risque de forme sévère de COVID-19 tels que définis par l’ANRS-MIE (patients ayant reçu une greffe d’organe solide, patients atteints d’hémopathie lymphoïde, patients recevant un traitement par anticorps anti-CD20…) OU non éligibles à la vaccination et qui sont à haut risque de forme sévère de COVID-19.
attention Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[18]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité peu sévère.
attention Concernant les effets des variants , les premier résultats montrent une perte significative d’activité sur Omicron (1 à 2 logs) , sans qu'on connaisse l'impact clinique
attention L'association de tixagévimab et de cilgavimab n'est pas destinée à être utilisée comme substitut de la vaccination contre le SARS-CoV-2.

Casirivimab associé à imdevimab (RONAPREV®)

Il s’agit d’une association de 2 anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine Spike développée par le laboratoire Roche.
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, adaptative, appelée REGN-COV2, évalue la sécurité et l’efficacité d’une association Casirivimab et Indevimab.

 Une autorisation d'accès précoce (AP) a été mise en place en septembre 2021 concernant le traitement ET la prévention de la Covid 19 chez les patients âgés de plus de 12 ans et à risque de complication ou de forme grave (pour les indications détaillées se conférer au document de l’ANSM [7]) Il n’y a pas d’indication chez les patients hospitalisés et nécessitant une oxygénothérapie invasive.
 Les patients susceptibles de recevoir l’association dans le cadre de l’ AP ne sont pas les mêmes que ceux pour lesquels des données cliniques ont été communiquées.L’administration dans une structure hospitalière dans les 5 premiers jours de l’infection nécessite une organisation spécifique pour être disponible dès qu’un patient se présente avec, dans les territoires où la circulation des variants porteurs de la mutation E484K (ou d’autres variants selon les préconisations des CNR des virus respiratoires) est >10%, un résultat d’un test de criblage obligatoire avant l’administration du traitement.
 Il faut signaler qu’à ce jour, il n’existe pas de donnée clinique permettant d’évaluer l’efficacité des anticorps monoclonaux dans le cadre des AP dont disposent ces médicaments (posologie ou population cible différente). 
 Concernant les effets indésirables, voir le résumé de caractéristiques du produit fournis par l’ANSM[12]. On retrouve notamment une réaction d’hypersensibilité de sévérité variable.
Les données préliminaires de sécurité d’emploi issues de l'étude Recovery ne mettent pas en évidence de nouveau signal de pharmacovigilance

attention Les données récentes indiquent une conservation de l'activité neutralisante en présence du variant delta mais une perte totale d’activité en présence du variant omicron [12]. L'utilisation de cette bithérapie doit être exclusivement réservée aux infections delta  après criblage à la recherche du type de variant ; en présence du variant omicron ce traitement ne doit pas être administré

Bamlanivimab associé ou non à etesevimab

Il s’agit de deux anticorps monoclonaux développés par le laboratoire Lilly  [1-6]
attentionCette association d’anticorps est maintenant abandonnée devant sa perte d’efficacité sur les variants delta et omicron. 

Selon une analyse a posteriori de l’essai BLAZE 2 [18], l’administration de Bamlanivimab, n’a pas modifié la réponse à la vaccination des patients suivis. S’il semble raisonnable d’extrapoler ce résultat aux autres anticorps, d’autres études seront nécessaires pour confirmer l’absence d’impact significatif des immunothérapies sur l’immunisation post vaccinale.

Références:

  1.  Gottlieb R et al. Effect of Bamlanivimab as Monotherapy or in Combination With Etesevimab on Viral Load in Patients With Mild to Moderate COVID-19. Janvier 2021. https://doi.org/10.1001/jama.2021.0202
  2.  https://www.ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/BAMLANIVIMAB-700-mg-20-mL-35mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion
  3.  https://sfpt-fr.org/images/documents/communiques/bamlanivimabcommunique%CC%81depresseSFPT.pdf
  4.  X . Chen P et al. SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody LY-CoV555 in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Janvier 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2029849
  5. https://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATU-de-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/BAMLANIVIMAB-700-mg-20-mL-35-mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion-nbsp-ETESEVIMAB-nbsp-700-mg-20-mL-35-mg-mL-solution-a-diluer-pour-perfusion-nbsp-en-association
  6. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/03/16/20210315-atuc-bamlanivimab-etesevimab-put-2.pdf
  7. X Weinreich et al. REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19. N Engl J Med. Janvier 2021. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002
  8. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108163
  9. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/09/03/ronapreve-rcp-010921-final.pdf
  10. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107934
  11. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00751-9/fulltext
  12. Iketani S, Liu L, Guo Y, Liu L, Chan JF-W ., Huang Y, et al. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature. 2022 Mar 3
  13. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3308138/fr/xevudy-sotrovimab
  14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/xevudy-epar-product-information_fr.pdf
  15. Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD7442 for Pre-exposure Prophylaxis of COVID-19 in Adult. (PROVENT) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04625725
  16. https://ansm.sante.fr/uploads/2021/12/14/20211214-aap-annexes-evusheld-ansm-rcp-etiquetage-et-notice-20211203.pdf
  17. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3324748/fr/evusheld-tixagevimab/cilgavimab-150-mg-/-150-mg
  18. Benschop RJ, Tuttle JL, Zhang L, Poorbaugh J, Kallewaard NL, Vaillancourt P, et al. The anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, bamlanivimab, minimally impacts the endogenous immune response to COVID-19 vaccination. Science Translational Medicine. 2022 Jun 9;

#175 Qu’est-ce que le plasma convalescent ? Est-il efficace pour traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

Les patients guéris de la COVID-19 développent des défenses immunitaires, notamment des anticorps spécifiquement dirigés contre le virus SARS-CoV-2. De nombreux types d’anticorps sont produits visant des parties différentes du virus ; ils sont localisés dans une fraction du sang appelée le plasma. Ces anticorps ont été évalués pour traiter la COVID-19 :

  • Soit après production industrielle d’un seul type d’anticorps efficace ; les anticorps « monoclonaux » (voir question #174).
  • Soit par extraction du plasma de donneurs guéris de la COVID-19 contenant tous les types d’anticorps, dit « polyclonal » ; le plasma convalescent. Concernant l’utilisation du plasma convalescent chez les patients hospitalisés pour COVID-19, une méta analyse récente conclu à l’absence d’efficacité dans cette population. Au total 8 essais internationaux ont été inclus dans l’analyse, soit 2369 patients. Il n’a pas été montré de réduction de la mortalité au 14e jour, ni au 28e jour [1].

L’introduction plus précoce du plasma convalescent pourrait être efficace, notamment chez les patients atteints de COVID-19 non hospitalisés. L’administration de plasma convalescent a été évalué dans un essai contrôlé randomisé chez les patients consultant aux urgences dans les 7 jours suivant l’infection. Cet essai n’a pas montré d’efficacité du plasma convalescent pour prévenir la progression de la maladie et a été arrêté pour futilité, cependant avec un potentiel biais de sélection de patients avec une atteinte sévère [2]. Dans un essai Argentin, le plasma convalescent introduit à 72h après le début des symptômes chez des patients non hospitalisés est associé à une réduction du risque relatif de 48% de progresser vers une forme sévère [3]. Dans une étude plus récente sur 1225 patients recrutés entre janvier 2020 et octobre 2021, l’introduction du plasma convalescent dans les 8jours après le début du COVID-19 a permis une réduction du risque relatif de progression de la maladie de 54% [4]. Cependant cette étude a plusieurs limites. Il y a une faible proportion de patients âgé de plus de 65 ans (environ 7%), population d’intérêt pour ces traitements. De plus le recrutement des patients a eu lieu jusqu’en octobre 2021, période sans circulation du variant Omicron.

Pour l’instant la FDA n’a pas approuvé l’utilisation du plasma convalescent dans le traitement de la COVID-19 [5]. Le plasma convalescent pourrait être bénéfique pour traiter les formes précoces de COVID-19, cependant avec une efficacité moindre par rapport aux anticorps monoclonaux. Du fait d’un faible coût de fabrication, l’utilisation du plasma convalescent pourrait être particulièrement utile dans les pays où les anticorps monoclonaux ne sont pas disponibles ou accessibles.

Références

  1. Troxel AB, Petkova E, Goldfeld K, Liu M, Tarpey T, Wu Y, et al. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Status in Patients Hospitalized With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA Network Open. 25 janv 2022;5(1):e2147331.
  2. Korley FK, Durkalski-Mauldin V, Yeatts SD, Schulman K, Davenport RD, Dumont LJ, et al. Early Convalescent Plasma for High-Risk Outpatients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 18 nov 2021;385(21):1951‑60.
  3. Libster R, Pérez Marc G, Wappner D, Coviello S, Bianchi A, Braem V, et al. Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults. New England Journal of Medicine. 18 févr 2021;384(7):610‑8.
  4. Sullivan DJ, Gebo KA, Shoham S, Bloch EM, Lau B, Shenoy AG, et al. Early Outpatient Treatment for Covid-19 with Convalescent Plasma. New England Journal of Medicine. 30 mars 2022
  5. Research C for BE and. Recommendations for Investigational COVID-19 Convalescent Plasma. FDA  https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-applications-inds-cber-regulated-products/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma

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