#020 Y a-t-il actuellement des études en cours pour tester des médicaments contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Oui, il y a aujourd’hui de très nombreuses études de par le monde pour évaluer l’efficacité de différents médicaments dans la prise en charge de l’infection par le SARS-CoV-2.

doigtNous listons ci-dessous quelques-uns des principaux essais en cours :
  • L’essai Solidarity : Il s’agit d’un essai clinique international, contrôlé, randomisé (cf question 136) lancé par l’OMS. Quatre traitements différents étaient initialement comparés à la prise en charge symptomatique habituelle :
    • Le Remdésivir, un médicament initialement développé contre le virus Ebola (pour plus d’information sur le Remdésivir voir la question #163 )
    • L’association lopinavir + ritonavir, utilisée depuis de nombreuses années chez les patients infectés par le VIH ;
    • La même association en présence d’interféron-β, un médicament immuno-modulateur et antiviral
    • L'hydroxychloroquine, notamment utilisée pour le traitement d’affections rhumatologiques (pour plus d’informations voir la question #19)

Le 23 mai 2020, le groupe exécutif de l’essai Solidarity décide de suspendre temporairement le bras hydroxychloroquine de l’étude, en raison d’inquiétudes autour de l’innocuité de ce médicament.

Le 3 juin, le directeur général de l’OMS a annoncé qu’au vu des  données disponibles sur la mortalité, il n’y avait pas lieu de modifier le protocole de l’essai. L’étude se poursuivait donc en y maintenant le bras concernant l’hydroxychloroquine, pour l’arrêter finalement le 17 juin 2020. 

Le 4 juillet, l’OMS annonce accepter la recommandation du comité directeur international de l’essai Solidarity, recommandation survenant à la lumière des résultats provisoires de l’essai concernant le bras lopinavir-ritonavir. Ces résultats provisoires montrent que l’association lopinavir-ritonavir n’entraine pas de réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés pour COVID-19  par rapport au groupe contrôle recevant des soins standards. L’essai annonce arrêter ses inclusions dans le bras lopinavir-ritonavir. Les résultats détaillés sont actuellement en cours de préparation pour une publication dans une revue à comité de lecture. Les essais Discovery et Recovery ont pris la même initiative (voir paragraphe dédié à ces essais).

  • L’essai Discovery a été développé selon la même méthodologie que Solidarity, dans lequel il s’intègre. Initialement, cette étude devait inclure plusieurs état membres de l’Union Européenne mais, à ce jour, la majorité des inclusions a eu lieu en France rendant l’objectif de 3200 inclusions de patients difficiles à atteindre. L’étude continue de poursuivre ses inclusions, mais la seule participation de la France va différer le rendu des résultats.

Le 24 mai, l’étude Discovery avait suspendu les inclusions de patients dans le bras hydroxychloroquine après la publication d’un article défavorable dans la revue the Lancet.

Le 3 juin, Discovery annonçait envisager de reprendre les inclusions dans le bras hydroxychloroquine. Cette décision était basée sur les recommandations de l’étude Solidarity de l’OMS mais aussi sur les données issues d’autres essais cliniques examinant l’efficacité de l’hydroxychloroquine Compte tenu de la décision finale de l’OMS, le bras hydroxychloroquine de l’étude Discovery est définitivement interrompu. 

Le 4 juillet, L’essai Discovery annonce par un communiqué de presse l’arrêt des inclusions dans les deux bras testant l’association lopinavir-ritonavir avec ou sans interféron bêta. Cette décision s’appuie sur les recommandations d’arrêts formulés par les comités d’experts indépendants de l’essai Discovery ainsi que de l’essai Solidarity. Cette décision est basée d’une part sur l’absence d’efficacité sur la mortalité à 28 jours des patients hospitalisés pour les bras lopinavir-ritonavir (avec ou sans interféron beta), par rapport au traitement standard. De plus, dans l’essai Discovery qui analyse les évènements indésirables chez les patients traités, le comité indépendant a souligné la fréquence significativement plus élevée d’effets indésirables grave concernant la fonction rénale dans les deux groupes de patient recevant la combinaison lopinavir-ritonavir, notamment chez les patients hospitalisés en réanimation. Une communication sous forme de publication dans des journaux internationaux est attendu afin d’avoir des résultats plus détaillés.

  • L’essai Recovery : Se déroulant en Grande Bretagne, il s’agit d’un essai thérapeutique de très grande ampleur, contrôlé, randomisé, en ouvert, visant à comparer l’efficacité de différents médicaments chez les patients hospitalisés. Les médicaments testés sont :

Au 5 juin 2020, l’essai Recovery a recruté 11.191 patients provenant de 176 hôpitaux britanniques. Toutes les deux semaines, le Data Monitoring Committee demande un compte rendu des résultats préliminaires. L’essai est toujours en cours et continue de recruter des patients pour les différents traitements testés. Les résultats définitifs ne sont donc pas disponibles.  
Le UK Medecines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) a demandé les résultats préliminaires de l’étude concernant le bras hydroxychloroquine, ces résultats préliminaires ayant une implication importante en termes de santé publique et d’information. Au 5 juin, d’après ces résultats, l’étude a conclu à une absence d’effet bénéfique de l’hydroxychloroquine dans le traitement des patients hospitalisés pour COVID-19. Un total de 1.542 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine, comparés à 3132 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard). Le bras hydroxychloroquine ne présentait pas de différence significative de mortalité à 28 jours comparativement au bras contrôle (25.7% vs 23.5%, respectivement ;  Hazard ratio 1.11 [95% confidence interval 0.98-1.26]). En conséquence, il a été décidé d’arrêter d’inclure des patients dans le bras hydroxychloroquine. L’essai est toujours en cours et les autres traitements toujours à l’essai.

Le 16 juin 2020, un communiqué de presse provenant de Recovery Trial annonce par ailleurs que la déxamethasone, un glucocorticoïde anti-inflammatoire permettrait de réduire d’un tiers la mortalité chez les patients hospitalisés présentant une forme sévère du COVID-19 avec complications pulmonaire en réanimation et sous ventilation invasive. Chez les patients sous ventilation non invasive, la mortalité serait réduite d’un cinquième. En dépit de cette annonce, il est nécessaire d’attendre la publication des résultats de l’étude afin de pouvoir confirmer ces données.  (Pour plus d’information sur la dexamethasone voir la question #164

Le 29 juin, un communiqué de presse émanant du RecoveryTrial annonce l’arrêt du bras lopinavir-ritonavir. Le comité directeur de l’essai a conclu que l’association lopinavir-ritonavir n’a aucun effet bénéfique chez les patients hospitalisés avec COVID-19 et décide de fermer les inclusions de patients dans ce bras de traitement. Au total, 1596 patients ont été randomisés dans le groupe lopinavir-ritonavir et comparés à 3376 dans le groupe contrôle (prise en charge standard). Parmi ces patients, 4% ont eu besoin d’une ventilation mécanique invasive au moment de leur admission à l’essai, 70% ont eu besoin d’oxygène seul et 26% n’ont pas eu besoin d’intervention respiratoire. Aucune différence significative n’a été constatée dans le critère d’évaluation principal de la mortalité à 28jours (22,1 % pour le lopinavir-ritonavir contre 21,3 % pour les soins habituels ; risque relatif de 1,04 [intervalle de confiance de 95 % 0,91-1,18] ; p=0,58). Il n’y avait pas non plus de preuves d’effets bénéfiques sur le risque de progression vers la ventilation mécanique ou la durée d’hospitalisation.  Ces données excluent de manière convaincante tout avantage significatif en termes de mortalité du lopinavir-ritonavir chez les patients hospitalisés pour COVID-19 et étudiés durant l’étude. Le groupe de patients étudiés sous ventilation mécanique invasif est faible, en raison de difficulté d’administration du traitement sous respirateur. Il n’est donc pas possible de tirer de conclusions sur l’efficacité de l’association lopinavir-ritonavir chez les patients sous ventilation mécanique.

  • L’essai ReCoVery  : il s’agit d’une étude pilote Française de phase III, randomisée, contrôlée et en simple insu, incluant 40 patients et ayant pour but d’évaluer l'efficacité de la chlorpromazine par voie orale dans la prise en charge du COVID-19 chez les patients requérant une hospitalisation. Les patients nécessitant une prise en charge en réanimation avec ventilation mécanique ne seront pas inclus dans l’étude. La chlorpromazine est un antipsychotique indiqué notamment dans les troubles bipolaires. La piste de la chlorpromazine, si elle s'avère efficace, pourrait être intéressante étant donné son profil de distribution dans les poumons et la salive, et de son passage au niveau du système nerveux central. Les mécanismes d’action de la chlorpromazine ciblent l’entrée du virus dans la cellule. L’objectif principal de cette étude est de démontrer un délai de réponse potentiellement plus court au traitement chez les patients ayant reçu la chlorpromazine, ce délai de réponse plus court se traduirait par un niveau de sévérité réduit.
  •  L’essai Coverage : Cet essai, randomisé, multicentrique, contre groupe contrôle (Zinc), compare quatre traitements différents contre le COVID-19, chez des patients âgés d’au moins 65 ans et traités en ambulatoire. Il doit inclure plus de 1000 patients. Les traitements comparés sont les suivants :
    • Le Telmisartan (antihypertenseur agissant sur le système rénine-angiotensine – pour plus d’information, voir la question #006)
    • Le Favipiravir (antiviral testé sur les virus de la grippe, fièvre jaune, et autres virus à ARN). C’est un traitement en cours d’autorisation de mise sur le marché en France et actuellement en autorisation temporaire d’utilisation)
    • L’Imatinib (immuno-modulateur utilisé en oncologie)
    • L’hydroxychloroquine (pour plus d’information voir la question #019)
  • L’essai Hycovid : Il s’agit d’une étude française randomisée, prospective, multicentrique, en double aveugle et contre placebo qui vise à étudier l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de forme sévère chez des patients ayant contracté la COVID-19 et à haut risque d’aggravation. (pour plus d’information sur l’hydroxychloroquine, voir la question #019). Débuté en avril 2020, 1300 patients doivent être recrutés. L’efficacité de l’hydroxychloroquine est déterminée par le nombre de décès ou le recours à l’intubation/ventilation mécanique à 14 jours après le début du traitement, chez des patients COVID-19.
    Le 26 mai, suite aux recommandations de l’ANSM et en lien avec l’avis de l’OMS sur l’hydroxychloroquine (voir ci-dessus : essais Solidarity et Discovery), Hycovid décide de suspendre les inclusions. Actuellement, l’ANSM analyse les résultats préliminaires de l’étude et décidera si cette dernière doit se poursuivre ou non. A noter que parallèlement, un conseil de surveillance indépendant examine les données de l’étude tous les 50 patients. Lors du dernier bilan, ce conseil avait donné un avis favorable quant à la poursuite de l’étude. L’avis de l’ANSM est toujours en attente et l’étude est actuellement toujours suspendue.
  • L’essai Covidaxis : Il s’agit d’une étude Française multicentrique, randomisée, en double aveugle et contre placebo, visant à inclure 600 patients pour évaluer l’effet de l’hydroxychloroquine ou de l’association lopinavir/ritonavir en prévention de l’infection chez des personnels soignants au contact de patients infectés par la COVID-19.
    Le 27 mai, conformément à la décision de l’ANSM,  les inclusions sont suspendues et les traitements sont arrêtés. L’étude n’est pas clôturée mais en attente de l’avis de l’ANSM.
  • L’essai Covidicus : Il s’agit d’un essai clinique Français randomisé visant à évaluer à 60 jours l’impact de la dexamethasone (voir la question #164) et du recours à l’oxygène sur la mortalité des patients COVID en unité de soins intensif et présentant un syndrome de détresse respiratoire aigüe. 550 patients doivent être inclus dans cette étude, qui est toujours en cours.
  • L’essai COVID-BCG : COVID-BCG est une étude française visant à évaluer le bénéfice de la revaccination par le BCG chez les personnels hospitaliers en contact potentiel avec des patients COVID-19. C’est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo. Il est projeté d’inclure 1120 personnels hospitaliers. L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’impact du vaccin BCG sur la survenue d’une pathologie Covid-19 symptomatique. L’étude est actuellement en cours
    Rappel sur le BCG et sur son vaccin :
    Le vaccin BCG est un vaccin dirigé contre le Bacille Calmette-Guérin (BCG). Ce Bacille est très proche du bacille « Mycobacterium tuberculosis » qui lui est responsable de la maladie de la tuberculose, autrefois appelé phtisie pulmonaire. Cette ressemblance entre les deux bacilles confère au BCG une antigénicité croisé suffisamment forte pour devenir un vaccin effectif pour la prévention de la tuberculose humaine. Il s’agit d’un vaccin vivant atténué, c’est-à-dire que la capacité pathogène du bacille a été atténuée de manière à ce qu’il ne puisse pas provoquer la maladie. Il provoque cependant la réaction immunitaire. La vaccination induit une réponse immunitaire qui confère un niveau de protection variable contre l’infection à Mycobacterium tuberculosis. La durée n’est pas connue, mais il existe des immunités décroissantes après 10 ans. Le lien entre BCG et COVID-19 fait suite à des publications scientifiques de 2011, 2015 et 2018 (voir la bibliographie ci-dessous).  Dans ces publications, il avait été constaté que le BCG réduisait la mortalité des enfants de pays défavorisé, en diminuant les infections respiratoires et le sepsis. Cette donnée est aussi vraie chez les adultes. Enfin, une autre étude montrait que la vaccination au BCG pouvait réduire « l’orage cytokinique » réactionnelle à l’infection, donc diminuer le syndrome inflammatoire. (Pour plus d’information sur « l’orage cytokiniques », voir laquestion #154)
  • Le programme d’essai Corimuno : Le programme d’essai CORIMUNO est une cohorte multiple d’essai contrôlé randomisé, en ouvert, multicentrique, à l’initiative de l’AP-HP. Parmi les essais figurant dans ce programme on retrouve :
    • L’essai Corimuno-Toci: L’objectif est de déterminer l’effet thérapeutique et la tolérance du tocilizumab chez les patients COVID-19 présentant une pneumonie sévère à modéré. Actuellement, l’étude à inclus 228 participants. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, et l’autre recevant une injection de Tocilizumab 8mg/kg à J1. En l’absence de réponse favorable à J1, une deuxième injection à lieu à J3. L’AP-HP avait communiqué prématurément au sujet des résultats de cette étude mais ces derniers ne sont toujours pas disponibles. Pour rappel, le Tocilizumab est un anticorps monoclonal ciblés contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6). Il est utilisé dans plusieurs maladies inflammatoires. Ses propriétés anti-inflammatoires le font envisager en tant que traitement potentiel de la maladie COVID-19. Pour plus d’information sur le tocilizumab, voir la question #154).
    • L’essai Corimuno-COAG : Essai clinique Français évaluant l’efficacité et la sécurité d’une anticoagulation active chez les patients COVID-19 hospitalisée en unité conventionnelle et en unité de soins intensifs. C’est une étude randomisée, de phase II, multicentrique, en ouvert, dans laquelle les patients seront répartis entre un bras soumis à anticoagulation versus un bras de soins standards. 808 patients doivent être inclus dans cette étude, qui est toujours en cours. Les traitements étudiés sont les suivants :
      • Tinzaparine (anticoagulant, anti-thrombotique utilisé dans la prévention ou le traitement des thromboses veineuses profonde (TVP) ainsi que dans le traitement des embolies pulmonaire)
      • Héparine non fractionnée (anticoagulant, antithrombotique, utilisé en traitement curatif des TVP, de l’embolie pulmonaire, mais aussi dans certains infarctus du myocarde).
    • L’essai Corimuno-ECU: visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’un traitement par Eculizumab chez les patients COVID-19 présentant une pneumonie sévère à modéré. L’étude doit recruter 120 patients. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, et l’autre recevant de l’Eculizumab. L’eculizumab (SOLIRIS®) est un anticorps monoclonal dirigé sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne. (pour plus d’information voir la question #154)
    • L’essai Corimuno-ANA: visant à évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance de l’Anakinra chez les patients COVID-19 19 présentant une pneumonie sévère à modéré. L’étude doit recruter 240 patients. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, l’autre recevant de l’Anakinra. l’Anakinra (KINERET®) est un anticorops monoclonal qui agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1). Ces médicaments sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde. (Pour plus d’informations voir la question #154)
    • L’essai Corimuno-Coviplasm: il s’agit d’un essai clinique randomisé visant à étudier l’effet de la transfusion de plasma de patients guéris du COVID-19, contenant des anticorps dirigés contre le virus, a démarré début avril avec les premiers prélèvements de patients guéris réalisés par l’établissement français du sang (EFS). 60 patients seront inclus dans l’essai.
    • L’essai Corimuno-SARI: visant à évaluer l’efficacité thérapeutique et la tolérance du Sarilumab chez les patients COVID-19 19 présentant une pneumonie sévère à modéré. L’étude a actuellement recruté 239 patients. Les participants sont répartis en deux bras, l’un recevant des soins standards, l’autre recevant du Sarilumab. Le Sarilumab est un anticorps monoclonal humain IgG1 qui se lie aux récepteurs à l’interleukine IL-6Rs et qui est connue pour inhiber la réponse à l’interleukine IL6
  • Parallèlement, les laboratoires Sanofi et Regeneron lancent un essai clinique portant sur le Sarilumab. Il s’agit d’un essai de phase II/III randomisée, en double aveugle, contrôlé par placebo et visant à évaluer l’efficacité clinique du Sarilumab dans le traitement contre l’infection au SARS-CoV-2 chez les patients atteints d’une formes sévères ainsi que chez ceux nécessitant une ventilation mécanique.
  • Le 02 juillet, les laboratoires Sanofi et Regeneron annoncent dans un communiqué de presse que le Sarilumab n’a pas rempli les objectifs primaires et secondaires de l’essai, c’est-à-dire qu’il n’a pas montré de preuve d’efficacité dans le traitement au COVID-19 chez les patients présentant des formes sévères ainsi que chez ceux nécessitant une ventilation mécanique. De plus, des évènements indésirables graves ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Sarilumab. Sur la base de ces résultats, l’essai a été interrompu. Les résultats détaillés seront soumis à publication. 
  •  Une étude clinique Canadienne Colcorona (uniquement disponible au Canada) évaluant les effets de la colchicine (anti-inflammatoire) pour lutter contre les conséquences de l’inflammation liée à l’infection par le coronavirus. Il n’existe à ce jour aucune donnée scientifique publiée sur une quelconque efficacité de la colchicine pour traiter les symptômes de COVID-19. Nous rappelons que ce médicament a une marge thérapeutique étroite qui expose à des effets indésirables graves notamment en cas de surdosage (diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes, voire de l’ensemble des cellules sanguines notamment) ; la survenue de troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée profuse) pouvant constituer un signe précoce de surdosage. La colchicine est également pourvoyeuse de nombreuses interactions médicamenteuses.
attentionIl est important ne pas prendre ces médicaments en automédication, ni de demander une prescription à un médecin pour pouvoir les utiliser. Ces médicaments n’ont pas démontré leur efficacité, ni même qu’ils n’aggravent pas la maladie COVID-19. Certains de ces médicaments ont des effets indésirables graves et leur utilisation en dehors de toute prise en charge spécialisée est potentiellement dangereuse.

D’autres essais sont en cours ou sur le point de démarrer, évaluant par exemple des traitements inhalés habituellement prescrits dans l’asthme ou la BPCO, ou encore des médicaments modulant l’immunité (comme le sarilumab ou le tocilizumab) qui pourraient avoir un intérêt dans les formes sévères de COVID-19.

Références (en anglais) :

Articles acceptés ou publiés

Etudes cliniques en cours

Mise à jour le 07 juillet 2020

(Hydroxy)chloroquine, Evaluation de nouveaux traitements

  • Dernière mise à jour le .

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