Chères et chers collègues,

Nous avons la peine de vous annoncer le décès du Pr Hervé DECOUSUS.

Hervé DECOUSUS était PU-PH de Thérapeutique au CHU de Saint-Etienne, Institution où il avait (entre autres) créé la Direction de la Recherche Clinique puis le Centre d’Investigation Clinique. Il avait aussi développé une Ecole, faisant l’union de Pharmacologues et de Thérapeutes.

Passionné par la recherche clinique, il avait réussi à fédérer de nombreux chercheurs cliniciens autour du projet PREPIC, un des tous premiers projets financés par le PHRC (1994), et qu’il avait amené jusqu’à une publication au New England Journal of Medicine (1998).

Ses qualités humanistes, ainsi que son esprit de bâtisseur, vont lui permettre de porter la création d’un réseau de recherche clinique dans le domaine de la maladie thromboembolique veineuse, à une période où les mots de « réseau de recherche clinique » n’étaient pas encore présents dans les vocabulaires.

Le GIRC-Thrombose, porté avec l’aide de nombreux collègues hospitalo-universitaires, dont le Pr Dominique MOTTIER (Brest), va permettre à la France de figurer dans le top 3 de la recherche clinique mondiale dans la thématique. 

Puis va arriver l’aventure F-CRIN, où son implication va permettre de transformer le GIRC-Thrombose en INNOVTE, réseau F-CRIN spécialisé dans la prévention et le traitement de la maladie thromboembolique veineuse. Il co-coordonnera INNOVTE avec le Pr Guy MEYER (HEGP), jusqu’à son départ en retraite, période après laquelle la coordination du réseau sera assurée par le binôme Guy MEYER-Patrick MISMETTI (CHU de Saint-Etienne).

Depuis, il restait soucieux de l’évolution des structures dans lesquelles il s’était si longtemps et passionnément impliqué. Il restait en particulier fier que la France puisse continuer d’exceller à l’international dans les essais thérapeutiques innovants. 

Car son objectif principal constant restait d’améliorer in fine la prise en charge des patients.

Laurent BERTOLETTI, Xavier DELAVENNE, Silvy LAPORTE, Patrick MISMETTI et Bernard TARDY pour l’équipe de Saint-Etienne.

Le 17 décembre 2024, la SFPT publiait un communiqué de presse intitulé "Rétractation de l’étude Gautret et coll. (Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial) : une page sombre de la recherche sur la COVID-19 enfin tournée". Vous trouverez ci-dessous les relais presse de ce communiqué, pour la plupart reprenant la publication de l'APM.

En date du 13 janvier, ce communiqué de presse a été vu près de 8000 fois

Communiqué de presse de la SFPT

La première publication de l’IHU Méditerranée Infectiion ayant contribué à la promotion massive de l’hydroxychloroquine comme traitement contre la COVID-19, vient d’être rétractée, après des années de controverses, pour des considérations de méconduites scientifique et éthiques  . (cf. site web du journal https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 )

Dès sa publication, cette étude avait été vivement critiquée pour de nombreuses violations des règles scientifiques et éthiques, notamment en ce qui concerne la protection des patients participant aux recherches. Elle constitue un exemple manifeste de méconduite scientifique, marqué par des manipulations de données et des biais dans l’interprétation des résultats, visant à présenter à tort l’hydroxychloroquine comme efficace.

Les études rigoureuses menées par la suite ont unanimement démontré l’inefficacité de l’hydroxychloroquine contre la COVID-19. Son utilisation a par ailleurs été associée à de graves effets indésirables, notamment huit arrêts cardiaques et une centaine de troubles du rythme cardiaque signalés en pharmacovigilance en moins d’un mois d’utilisation en France. Une surmortalité de 11 % a également été retrouvée dans plusieurs méta-analyses des essais cliniques randomisés. 

Cette étude très controversée a constitué la pierre angulaire d’un scandale mondial. La promotion de ses résultats a conduit à la prescription abusive de l’hydroxychloroquine à des millions de patients, entraînant une prise de risque inutile pour des millions de personnes et potentiellement plusieurs milliers de décès évitables. Elle a également entraîné un gaspillage massif de ressources et la prolifération de centaines d’études inutiles, au détriment de la recherche sur des traitements réellement efficaces.

La rétractation de l’étude Gautret, attendue depuis quatre ans, constitue une reconnaissance tardive mais essentielle des dérives scientifiques qui ont mené à la mise en danger des patients. Elle doit marquer le début d’une remise en question plus large des travaux menés sous la tutelle du Pr Didier Raoult, en particulier sur l’hydroxychloroquine. Ces travaux sont suspectés de ne pas respecter les normes éthiques et scientifiques et font, pour certains, l’objet de procédures judiciaires en cours..

Cette succession d’évènements permet de rappeler un point essentiel en matière de médicaments : même en période de crise sanitaire, la prescription de médicaments sans preuves solides d’efficacité, en dehors du cadre rigoureux d’essais cliniques bien conduits, demeure inacceptable. L’un des principes fondamentaux de la médecine – primum non nocere (« d’abord, ne pas nuire ») – a ici été sacrifié, avec des conséquences dramatiques.

 La SFPT appelle à une vigilance accrue afin de garantir que la recherche scientifique et la prise en charge des patients respectent en toute circonstances les principes d’éthique, de rigueur et de transparence pour le bien des patients et de l’ensemble de la population.

Après un premier avis négatif en juillet 2024, l'EMA (Agence Européenne des Médicaments) a finalement prononcé, le 14 novembre dernier, une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le lécanémab (leqembi®) pour le traitement des patients adultes présentant des troubles cognitifs légers ou une démence à un stade léger dans le cadre d’une maladie d'Alzheimer, en précisant que pour être éligibles au traitement les patients ne doivent pas être porteurs homozygotes de l'allèle 4 du gène de l’ApoE (1).
Le lécanémab est le premier anticorps monoclonal faisant l'objet d'une AMM dans l'Union Européenne. En se fixant sur la substance amyloïde au niveau cérébral, cet anticorps a pour effet de favoriser l’élimination de cette substance, qui serait associée à l'aggravation de l'état cognitif des patients.
L’efficacité de cet anticorps a été évaluée au cours d'un essai clinique comparatif contre placebo, randomisé et en double aveugle (2). Le critère d'évaluation principal était le score CDR-SB (Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes) dont les valeurs sont comprises entre 0 et 18. Un total de 1795 patients a été inclus dans cet essai (2). Après 18 mois, la différence observée en valeur de CDR-SB entre les groupes était de 0,45, différence qui s’avère significative sur le plan statistique mais pas sur le plan clinique, dans la mesure où l’effet clinique est perceptible pour une différence d’au moins 1 point sur cette échelle (3, 4) . Par ailleurs, la fixation de l'anticorps au niveau du tissus cérébral a entraîné, chez les patients traités par le lécanémab, un plus grand nombre d'effets indésirables, en particulier des micro-hémorragies (ARIA-H, 17,3 vs 9%) et des œdèmes (ARIA-E, 12,6 vs 1,7%) cérébraux.
En excluant de l’analyse les patients homozygotes pour l’allèle 4 de l’ApoE (274, soit 15%), les résultats apparaissent moins défavorables. Ainsi, sur les 1521 patients restant, la différence observée sur l'échelle CDR-SB est de 0,53. La proportion de patients développant des ARIA-E passe de 12,6 à 8,9% et ceux développant des ARIA-H passe de 16,9% à 12,9%. En comparaison, les patients de même profil recevant le placebo, présentent ces anomalies dans respectivement 1,3 et 6,8 % des cas.
Au delà du fait qu’au plan méthodologique les résultats de l’essai ne demeurent valables qu’à la condition de conserver l’ensemble des patients, cette analyse en sous-groupe d’apparence moins défavorable, ne montre toujours pas d’efficacité cliniquement pertinente de ce traitement alors même que les effets indésirables potentiellement graves demeurent. Le risque d'effets indésirables en termes de micro-hémorragies et d'œdèmes cérébraux apparaît multiplié respectivement par 6,8 et 1,9 chez les patients qui sont traités.
En dépit d’une attente importante et compréhensible des malades et de leur entourage (parfois constitués en association), ainsi que des soignants dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, la SFPT souligne à nouveau les limites des résultats de cet essai (5), ainsi qu’une décision discutable de l’EMA qui a finalement accordé une AMM à ce médicament en se basant sur les données d’un sous-groupe de patients sans que par ailleurs le risque lié à ce traitement ne soit totalement maîtrisé. 

Références

1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/leqembi
2. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.
3. Andrews JS, Desai U, Kirson NY, Zichlin ML, Ball DE, Matthews BR. Disease severity and minimal clinically important differences in clinical outcome assessments for Alzheimer's disease clinical trials. Alzheimers Dement (N Y). 2019 Aug 2;5:354-363. doi: 10.1016/j.trci.2019.06.005. PMID: 31417957; PMCID: PMC6690415.
4. Liu KY, Schneider LS, Howard R. The need to show minimum clinically important differences in Alzheimer's disease trials. Lancet Psychiatry. 2021 Nov;8(11):1013-1016. doi: 10.1016/S2215-0366(21)00197-8. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34087114.
5. Pharmacofact SFPT. #F002 Inefficacité clinique des anticorps anti-substance amyloïde dans la maladie d'Alzheimer