Recommandations thérapeutiques dans le cadre d'associations de médicaments avec le Nirmatrelvir/Ritonavir (Paxlovid)
Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique (Groupe de Travail Suivi Thérapeutique Pharmacologique et Personnalisation des Traitements, Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance)
Groupe Pharmacologie AC43 de l'Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les Hépatites Virales - Maladies Infectieuses Emergentes (ANRS-MIE)
Coordonnateurs : Florian Lemaitre, Elisabeth Polard (Rennes)
Rédacteurs : Stéphane Bouchet (Bordeaux), Matthieu Grégoire (Nantes), Florian Lemaitre (Rennes), Caroline Monchaud (Limoges), Elisabeth Polard (Rennes), Béatrice Saint-Salvi (St Denis)
Relecteurs : Sihem Benaboud (Paris), Laurent Chouchana (Paris), Jean-Luc Cracowski (Grenoble), Milou-Daniel Drici (Nice), Rodolphe Garraffo (Nice), Annie-Pierre Jonville-Bera (Tours), Mathieu Molimard (Bordeaux), Patrice Muret (Besançon), Gilles Peytavin (Paris), Vincent Richard (Rouen), Caroline Solas (Marseille)
Le ritonavir est un médicament à l'origine d'interactions médicamenteuses nombreuses et dont les effets peuvent être importants. Lors de l'instauration d'un traitement par Nirmatrelvir/Paxlovid, une attention particulière doit être portée à ce risque. 
Le respect des contre-indications mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit Paxlovid et des informations du thésaurus des interactions médicamenteuses de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament est essentiel.
Pour autant, le risque d'interactions médicamenteuses ne doit pas constituer un frein à l'utilisation du Nirmatrelvir/Ritonavir chez le patient pouvant bénéficier de ce traitement antiviral. A l'exception de quelques situations particulières ou la co-prescription est impossible, il est possible soit : de maintenir le traitement du patient, de l'interrompre pendant la durée du traitement antiviral, ou d'adapter les posologies des médicaments co-prescrits avec le Nirmatrelvir/Ritonavir.
La plupart des traitements prescrits de manière chronique chez le patient peuvent être, au besoin, suspendus sans risque pendant les cinq jours du traitement antiviral. Les cliniciens peuvent prendre l'attache du service de pharmacologie de leur Centre Hospitalo-Universitaire ou de leur Centre Régional de Pharmacovigilance ou du laboratoire de pharmacologie biologique de leur CHU pour obtenir un avis sur les traitements pouvant être suspendus, maintenus ou adaptés. Seuls quelques médicaments dont la suspension peut mettre en péril la santé du patient doivent être impérativement maintenus durant les cinq jours de traitement par Nirmatrelvir/Ritonavir.
Les conduites à tenir dans le cadre de l'association de médicaments au Nirmatrelvir/Ritonavir sont présentées dans le tableau ci-dessous. L'absence de mention d'un médicament dans le tableau ne signifie pas l'absence d'interaction médicamenteuse. Ces conduites à tenir sont susceptibles d'évoluer avec la mise à disposition de nouvelles données et seront, le cas échéant, mises à jour.
Accéder au document sur les recommandations thérapeutiques (PDF, version du 15 Février 2022)
Nos recommandations
| Substrat | Nature et amplitude de l'effet | Proposition thérapeutique pour le substrat | Commentaires |
| Antiagrégants | |||
| Aspirine | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Prasugrel | Diminution AUC 45% mais vraisemblable conservation de l'effet clinique | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | En cas de pose de stents depuis moins de 6 semaines : un avis cardiologique spécialisé doit être pris |
| Clopidogrel | Diminution de l'activité antiagrégante mais vraisemblable conservation de l'effet clinique | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | En cas de pose de stents depuis moins de 6 semaines : un avis cardiologique spécialisé doit être pris |
| Ticagrélor | Augmentation de l'exposition avec risque de saignement | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament | |
| Anticoagulants | |||
| Acenocoumarol, Warfarine | Amplitude de l'effet faible | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | Surveillance de l'INR et adaptation éventuelle du traitement |
| Apixaban | Augmentation des concentrations plasmatiques de l’apixaban avec majoration du risque de saignement | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Dabigatran | Pas de modifications significatives dans l'AUC ou la Cmax du dabigatran quand il est administré simultanément au ritonavir; pas de modification du temps de thrombine. | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé ; la prudence est conseillée chez les insuffisants rénaux légers ou modérés | |
| Rivaroxaban | Augmentation des concentrations plasmatiques du rivaroxaban par l'inhibiteur (augmentation AUC et Cmax de 153% et 53%) avec majoration du risque de saignement. | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Médicaments de l'angor et de l'insuffisance cardiaque | |||
| Ivabradine, Eplérénone | Risque de troubles du rythme cardiaque | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Antiarythmiques | |||
| Amiodarone, Flécaine, Dronédarone, Propafénone, Quinidine | Risque de troubles du rythme cardiaque | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Digoxine | Amplitude d'interaction de 30 à 80% | Paxlovid autorisé si arrêt du médicament associé | |
| Antihypertenseurs | |||
| IEC/ARA2/Diurétiques | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Inhibiteurs calciques - sauf Lercanidipine, Verapamil, Diltiazem | Selon le substrat | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Lercanidipine, Verapamil, Diltiazem | Paxlovid autorisé si arrêt du médicament associé | ||
| Béta-bloquants -(Atenolol, Propranolol, Nebivolol, Carvedilol, Timolol - sauf Bisoprolol) | L'amplitude attendue est faible pour : Propranolol, Nebivolol, Carvedilol, Timolol ainsi que pour Aténolol (élimination rénale) | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Bisoprolol | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | ||
| Hypolipémiants | |||
| Inhibiteurs de l'HMG-CoA reductase | Très important pour la simvastatine | Paxlovid autorisé si arrêt du médicament associé | Contre-indication de l'utilisation de la lovastatine et de la simvastatine avec le Nirmatrelvir/Ritonavir (RCP) |
| Lomitapide | Augmentation de l'exposition d'un facteur 27 avec les inhibiteurs puisssants | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Antipsychotiques | |||
| Clozapine | Risque d'allongment du QTc | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Quétiapine | Augmentation de l'exposition d'un facteur 6,5 | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Antidépresseurs | |||
| ISRS/IRSNa/Mirtazapine/Mianserine | Variation de l'exposition de 10 à 50% selon les molécules non cliniquement pertinente | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Tricycliques/IMAO | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | ||
| Anxiolytiques et apparentés | |||
| Midazolam oral, Diazepam, Clorazepate, Estazolam | Augmentation de l'exposition d'un facteur 10 à 25, risque de dépression respiratoire | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Alprazolam | Augmentation de l'exposition d'un facteur 2 à 3, risque de dépression respiratoire | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Zolpidem, Zopiclone | Faible amplitude attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Médicaments anticonvulsivants | |||
| Carbamazépine | Risque d'échec du traitement antiviral | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Phénobarbital | Risque d'échec du traitement antiviral | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Phénytoine | Risque d'échec du traitement antiviral | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Valproate | Faible amplitude attendue sur la durée du traitement antiviral | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Lamotrigine | Risque de diminution des concentrations de lamotrigine mais faible amplitude attendue sur la durée du traitement antiviral | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Levetiracétam | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Immunosuppresseurs | |||
| Tacrolimus | Augmentation de l'exposition au tacrolimus en moyenne d'un facteur 40 | Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue | Administrer 1/8ème de la dose journalière (DJ) en tacrolimus le 1er jour du traitement par Nirmatrelvir/Ritonavir et reprise 1/2 dose le matin à J6 puis 3/4 de dose à J7 puis reprise à J8 à la posologie préalable au traitement antiviral. Alternative pour les patients à faible risque immunologique : Initiation du Nirmatrelvir/Ritonavir 12h après la dernière prise de tacrolimus et reprise 24h après la dernière dose du traitement antiviral. Individualisation du traitement par suivi thérapeutique pharmacologique si possible. |
| Ciclosporine | Augmentation de l'exposition à la ciclosporine en moyenne d'un facteur 8 | Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue | Administrer 1/5 de la dose journalière (DJ) les jours de traitements par Nirmatrelvir/Ritonavir. La reprise se fera à 1/2 DJ à J6 puis 3/4 de la DJ à J7 puis reprise à J8 à la posologie préalable au traitement antiviral. Individualisation du traitement par suivi thérapeutique pharmacologique si possible. |
| Everolimus | Augmentation de l'exposition à l'everolimus en moyenne d'un facteur 15 | Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue | Administrer 1/8 de la dose journalière (DJ) à J1, J3 et J5 puis reprise à la posologie préalable au traitement antiviral à J7. Individualisation du traitement par suivi thérapeutique pharmacologique si possible. |
| Sirolimus | Augmentation de l'exposition au sirolimus en moyenne d'un facteur 11 | Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue | Administrer 1/8 de la dose journalière (DJ) à J1, J3 et J5 puis reprise à la posologie préalable au traitement antiviral à J7. Individualisation du traitement par suivi thérapeutique pharmacologique si possible. |
| Acide Mycophenolique (sel sodique ou mycophenolate) | Diminution de l'exposition en acide mycophénolique: Amplitude d'effet faible | Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue | Si le traitement par acide mycophénolique est nécessaire, le maintien de la posologie de l'immunosuppresseur est possible. |
| Prednisone | Augmentation de l'exposition à la prednisone : faible amplitude d'effet attendue | Paxlovid possible mais uniquement avec avis du spécialiste d'organe et du pharmacologue | Le maintien de la posologie de l'immunosuppresseur est possible. Au besoin, une adaptation de la posologie avec réduction d'un tiers de la DJ de la prednisone peut être proposée. |
| Médicaments anticancéreux | |||
| Médicaments cytotoxiques | Selon la voie métabolique : potentiellement important pour certains substrats forts : Vincristine, Vinblastine : risque de neutropénie et de neurotoxicité | Paxlovid autorisé si arrêt du médicament, Les cures de chimiothérapies devraient être décalées à l'issue du traitemant antiviral a fortiori dans le cadre d'un épisode infectieux en cours | |
| Médicaments de thérapies ciblées orales suivants : Abemaciclib, Axitinib, Bosutinib, Cobimetinib, Crizotinib, Encorafenib, Erlotinib, Gefitinib, Ibrutinib, Nilotinib, Olaparib, Palbociclib, Pazopanib, Sunitinib…) sauf situations particulières ci-dessous. | Augmentation de l'exposition qui peut être importante selon le caractère substrat des médicaments | Paxlovid autorisé si arrêt du médicament associé | Des attitudes thérapeutiques sont proposées pour plusieurs thérapies ciblées dans les RCP. A nouveau, la prise d'un avis spécialisé auprèsde l'oncologue et du pharmacologue peut permettre une adaptation du traitement de manière sûre durant la période de traitement antiviral. |
| Venetoclax | Risque de syndrome de lyse tumorale | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Afatinib, Alectinib, Binimétinib, Cabozantinib, Imatinib, Osimertinib, Sorafenib, Trametinib | Augmentation de l'exposition de 26 à 40% | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Tamoxifène | Faible amplitude attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Apalutamide, Enzalutamide | Risque de perte de réponse antivirale | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Médicaments de pneumologie | |||
| Béta-2 mimétique inhalés | Augmentation d'exposition attendue mais effet clinique modeste | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Corticoïdes inhalés | Augmentation d'exposition attendue mais effet clinique modeste | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Sildénafil, Tadalafil, Vardenafil, Avanafil | Augmentation de l'exposition | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Bosentan | Augmentation de l'exposition d'un facteur 5 à l'équilibre | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Antalgiques et anti-inflammatoires non opiacés | |||
| Aspirine, Paracétamol, Ibuprofène, Diclofenac, Naproxène, Ketoprofène | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Colchicine | Risque toxique en cas d'accumulation | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Antalgiques opiacés | |||
| Codéine, Tramadol, Buprénorphine | Interactions de faible amplitude attendues | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Fentanyl | Possible augmentation de l'exposition en quelques jours avec signes de surexposition chez les patients et risque de dépression respiratoire | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Méthadone | Possible diminution de l'exposition en méthadone | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Morphine | Augmentation possible de l'exposition au M6G et M3G (induction de leur formation) | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Oxycodone | Augmentation de l'exposition de l'ordre de 90% | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Antibactériens | |||
| Aminosides | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Bêta-lactamines | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Fluoroquinolones | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Fosfomycine | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Glycopeptides | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Oxazolidinones | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Polymyxines | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Sulfamides | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Tetracyclines | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Macrolides - sauf Erythromycine | Augmentation attendue des concentrations de certains macrolides (clarithromycine) | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | Chez les patients à risque d'allongement du QTc, un monitoring de l'ECG est recommandé |
| Erythromycine | Augmentation possible de l'exposition à l'erythromycine et troubles du rythme | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Antituberculeux | |||
| Isoniazide, Ethambutol, Pyrazinamide | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Rifampicine | Forte diminution des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir attendue | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Rifabutine | Possible baisse des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir. Augmentation de l'exposition en rifabutine en moyenne d'un facteur 4 | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Antifongiques | |||
| Echinocandines | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Fluconazole, Isavuconazole, Itraconazole, Posaconazole | Augmentation modérée de l'exposition au Nirmatrelvir/Ritonavir (39% avec l'itraconazole) | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Voriconazole | Diminution de l'exposition au voriconazole de 39%. Légère augmentation des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir attendue. | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Antirétroviraux | |||
| Inhibiteurs de protéases bostées (Darunavir/r, Atazanavir/r, Lopinavir/r) | Augmentation de l'exposition des inhibiteurs de protéase | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | Monitoring des évenements indésirables (gastrointestinaux pour le ritonavir) |
| Inhibiteurs d'intégrase (Raltégravir, Dolutégravir, Bictégravir, Cabotégravir) | Faible amplitude d'interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Névirapine, Efavirenz, Etravirine | Baisse des concentrations de Nirmatrelvir/ritonavir possible. Une modification de la pharmacocinétique du substrat n'est pas attendue | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Doravirine | Augmentation de l'exposition à la doravirine en moyenne d'un facteur 3,5 | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Rilpivirine | Impact vraisemblablement modéré mais risque possible d'allongement du Qtc | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | Chez les patients à risque d'allongement du QTc, un monitoring de l'ECG est recommandé |
| Maraviroc | Augmentation de l'exposition du maraviroc | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Tenofovir | Augmentation de l'exposition au tenofovir attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (Abacavir, Emtricitabine, Lamivudine) | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Anti-VHC | |||
| Sofosbuvir/ Velpatasvir | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | ||
| Glécaprévir/Pibrentasvir | Forte augmentation de l'exposition à au glécaprévir/pibrentasvir attendue. Elévation des enzymes hépatiques associée au surdosage de glécaprévir | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Voxaliprevir | Augmentation de l'exposition du voxaliprevir attendue, possible élévation des enzymes hépatiques | Paxlovid non-recommandé avec ce médicament (Avis d'experts) | |
| Anti-herpes; Anti-CMV | |||
| Aciclovir/valaciclovir | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Ganciclovir/valganciclovir | Aucune interaction attendue | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | |
| Autres médicaments | |||
| Hormones thyroidiennes | Diminution de l'exposition aux hormones thyroidiennes si traitement de l'antiviral supérieur à 5 jours | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | Surveillance clinique et biologique de l'équilibre thyroïdien |
| Contraceptifs hormonaux, quelle que soit la voie d'administration | Diminution des concentrations en contraceptif hormonal | Paxlovid autorisé avec maintien du médicament associé | Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de l'antiviral |
| Dérivés de l'ergot de seigle | Risque d'ergotisme | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament (RCP) | |
| Domperidone | Augmentation importante de l'exposition de la domperidone. Risque de trouble du rythme. | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament | |
| Naloxegol | Augmentation importante de l'exposition du Naloxegol. | Paxlovid contre-indiqué avec ce médicament |
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