Recommandations SFPT/SFTA : Détermination de la performance analytique en matière d’Exactitude : spécificité des disciplines de Pharmacologie et Toxicologie (référentiel ISO 15189 et/ou 17025)

Ce document présente les recommandations du groupe « Suivi Thérapeutique Pharmacologique et Personnalisation des Traitements » de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et de la Société Française de Toxicologie Analytique (SFTA)  concernant la détermination de la performance analytique en matière d’Exactitude dans le contexte spécifique des analyses de Pharmacologie-Toxicologie.

Recommandations SFPT/SFTA : Détermination de la performance analytique en matière d’Exactitude : spécificité des disciplines de Pharmacologie et Toxicologie (référentiel ISO 15189 et/ou 17025).

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ARTICLE - Neglecting Plasma Protein Binding in COVID- 19 Patients Leads to a Wrong Interpretation of Lopinavir Overexposure

Neglecting Plasma Protein Binding in COVID-19 Patients Leads to a Wrong Interpretation of Lopinavir Overexposure (Clin Pharmacol Ther 2021)

 

Abstract

Boffito et al. recalled the critical importance to correctly interpret protein binding. Changes of lopinavir pharmacokinetics in coronavirus disease 2019 (COVID-19) are a perfect illustration. Indeed, several studies described that total lopinavir plasma concentrations were considerably higher in patients with severe COVID-19 than those reported in patients with HIV. These findings have led to a reduction of the dose of lopinavir in some patients, hypothesizing an inhibitory effect of inflammation on lopinavir metabolism. Unfortunately, changes in plasma protein binding were never investigated. We performed a retrospective cohort study. Data were collected from the medical records of patients hospitalized for COVID-19 treated with lopinavir/ritonavir in intensive care units or infectious disease departments of Toulouse University Hospital (France). Total and unbound concentrations of lopinavir, C reactive protein, albumin, and alpha-1-acid glycoprotein (AAG) levels were measured during routine care on the same samples. In patients with COVID-19, increased total lopinavir concentration is the result of an increased AAG-bound lopinavir concentration, whereas the unbound concentration remains constant, and insufficient to reduce the severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) viral load. Although international guidelines have recently recommended against using lopinavir/ritonavir to treat severe COVID-19, the description of lopinavir pharmacokinetics changes in COVID-19 is a textbook case of the high risk of misinterpretation of a total drug exposure when changes in protein binding are not taken into consideration.

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Article - Modifications pharmacocinétiques liées à une infection aiguë. Exemples issus de la pandémie de SARS-CoV-2.

Chavant A, et al. Modifications pharmacocinétiques liées à une infection aiguë. Exemples issus de la pandémie de SARS-CoV-2. Therapies (2020)

Résumé
Afin de personnaliser la prise en charge médicamenteuse, il est important d’identifier les facteurs de variabilité pharmacocinétique, en particulier des médicaments à marge thérapeutique étroite pour lesquels un suivi thérapeutique pharmacologique est recommandé. L’inflammation, réaction de protection contre les infections et blessures aiguës, contribue aux variabilités intra- et interindividuelles de l’exposition aux médicaments en modulant l’activité d’enzymes et de transporteurs impliqués dans le métabolisme des médicaments, et en modifiant leur liaison aux protéines plasmatiques. Pour mieux comprendre la variabilité d’exposition aux médicaments, il est important de connaître l’impact de l’inflammation sur le métabolisme des médicaments et les conséquences cliniques. Ce travail présente d’abord les mécanismes moléculaires par lesquels l’inflammation peut inhiber les enzymes du métabolisme des médicaments, puis rapporte les conséquences de la survenue d’événements inflammatoires infectieux sur l’exposition aux médicaments à marge thérapeutique étroite et substrats des cytochromes P450, ainsi que les conséquences cliniques qui en découlent. Enfin, dans le contexte de la pandémie de l’infection au SARS-CoV-2 (COVID-19), pathologie associée à une inflammation aiguë importante, nous avons rapporté des exemples de modifications pharmacocinétiques de médicaments à marge thérapeutique étroite observées chez des patients COVID-19.


Summary
The knowledge of factors of pharmacokinetic variability is important in order to personalize pharmacological treatment, particularly for drugs with a narrow therapeutic range for which pharmacological therapeutic monitoring is recommended. Inflammation is a protective response against acute infections and injuries that contributes to intra- and inter-individual variability in drug exposure by modulating the activity of enzymes involved in drug metabolism, and by altering the binding of drugs to plasma proteins. The understanding of the impact of inflammation on drug metabolism and the related clinical consequences allow to better take into consideration the effect of inflammation on the variability of drug exposure. We first summarized the molecular mechanisms by which inflammation contributes to the inhibition of drug metabolism enzymes. We then presented an updated overview of the consequences of the outcome of acute infectious event on pharmacokinetic exposure of drugs with a narrow therapeutic range and that are substrates of cytochrome P450, and the related clinical consequences. Finally, in the context of the COVID-19 pandemic, we reported examples of drug overexposures in COVID- 19 infected patients.

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Impact de l'inflammation sur le STP et la personnalisation des traitements

Débuté dans le cadre notre workshop pré-congrès de la SFPT à Lyon en 2019, nous avons le plaisir de vous communiquer la suite de ce travail sous la forme d'un article de revue publié dans Pharmacology & Therapeutics en juillet 2020.

Inflammation is a major regulator of drug metabolizing enzymes and transporters: Consequences for the personalization of drug treatment

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