« Possible iceberg à l’horizon ! » vient d’alerter le capitaine du navire… Reste à vérifier qu’il s’agit bien d’un iceberg (pas d’un simple bloc de glace isolé), à en estimer la taille et à évaluer le risque de le percuter !
La sous-notification n’est donc pas un problème en soi, car l’alerte générée par quelques cas bien documentés est ensuite souvent complétée par des études de pharmaco-épidémiologie. La pharmaco-épidémiologie, c’est l’étude de l’utilisation et des risques liés à l’usage d’un médicament dans la population, c’est-à-dire dans ses conditions réelles d’utilisation, ou « vraie vie ». Elle sert notamment à quantifier les risques liés aux médicaments, en d’autres termes à estimer leur probabilité de survenue.
Les données de pharmacovigilance permettent de décrire les caractéristiques cliniques et épidémiologiques des cas (âge, sexe, délai de survenue, etc.), mais jamais de quantifier le risque. La pharmacoépidémiologie en utilisant des méthodes adaptées (études de terrain, études sur des bases administratives, etc.), permet de confirmer les signaux issus de la pharmacovigilance et d’apprécier le niveau de risque.  Les deux démarches sont complémentaires. Le Groupement d’intérêt scientifique (GIS) EPI-PHARE a pour mission de piloter et de coordonner des études épidémiologiques en vie réelle dans le but d’éclairer les pouvoirs publics. Cette structure a recours au Système d'informations de dépistage (SI-DEP) et au Système d'information vaccin Covid (VAC-SI). Tout ceci permet de quantifier des signaux observés par la pharmacovigilance et d’apporter des éléments utiles à l’estimation de la balance bénéfices/risques associée à chaque vaccin.
Prenons l’exemple de la pioglitazone et des cancers de la vessie. La pioglitazone est un antidiabétique commercialisé à partir de 2000 sous le nom d’ACTOS. Quelques années après l’obtention de son AMM, émergent un faisceau d’arguments en faveur de son implication dans la survenue de cancers de la vessie : notifications spontanées de cas de cancers (chez des malades sans autres facteurs de risques) couplées à l’analyse des propriétés pharmacodynamiques (mécanisme d’action du médicament) et l’interprétation correcte des données animales. Ce risque sera confirmé à partir de 2010 par la majorité des études pharmaco-épidémiologiques et l’AMM de ce médicament sera finalement suspendue en France en 2011.
Pour autant, à l’heure actuelle, aucune méthode de détection de signaux utilisant des approches pharmaco-épidémiologiques au sein de bases de données ne parvient à égaler les performances de la notification spontanée. Les approches sont nécessairement complémentaires. La pharmacovigilance fournit par ses observations, des hypothèses de recherche que la pharmaco-épidémiologie permet d’explorer ensuite. La pharmacovigilance reste sans égale pour la détection des risques concernant des pathologies dont l’incidence est extrêmement faible dans la population (ex : hypertension artérielle pulmonaire).
Penser qu’il existe une méthode unique, plus performante et suffisante à l’évaluation parfaite de la sécurité du médicament après sa commercialisation est une erreur : c’est l’union qui fait la force !

En pharmacovigilance, la gravité d’un cas ou d’un effet indésirable correspond à une réaction qui a entrainé ou prolongé une hospitalisation, entrainé une mise en jeu du pronostic vital, une séquelle permanente, un décès ou une anomalie congénitale dans le cas spécifique des médicaments pris au cours de la grossesse. La personne qui signale l’effet indésirable (appelé ‘déclarant’), ou le pharmacologue qui évalue le cas, peut également considérer comme grave toute situation médicale particulièrement significative (exemple d’un effet indésirable ayant entrainé une altération des tâches de la vie quotidienne ou un arrêt de travail de quelques jours sans hospitalisation). Ces critères de gravité sont essentiels et définis internationalement par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Ils facilitent les analyses de pharmacovigilance et les discussions entre les autorités sanitaires de différents pays ou régions, comme entre l’European Medicine Agency (EMA) en Europe et la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis par exemple.

La gravité d’un effet indésirable n’est donc pas toujours superposable à la sévérité clinique ou à la gravité médicale d’une situation. Par exemple, dans certains cas, les syndromes pseudo-grippaux (associant fièvre, maux de tête et courbatures) survenant rapidement après une vaccination contre le COVID ont pu être considérés comme « graves » s’ils ont donné lieu à une incapacité temporaire de travailler. Néanmoins, ce type d’effet indésirable, attendu après toute vaccination et en lien avec la réactogénicité, n’est pas « grave » au sens médical car résolutif spontanément après 24-48h et sans conséquence à long terme.

Pour conclure, il convient de lire avec prudence les analyses de pharmacovigilance : la gravité d’un effet indésirable n’est pas toujours directement comparable à la sévérité clinique ou médicale.

Une fois le médicament commercialisé, c’est grâce à la déclaration des effets indésirables par tous les professionnels de santé et les patients, mais également grâce aux questions posées au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) par les professionnels de santé , que naissent les signaux.
Monsieur X a commencé un traitement pour l’asthme prescrit par son pneumologue. Depuis, il a l’impression d’être irritable, parfois agressif sans raison, il dort très mal et se plaint de faire des cauchemars toutes les nuits. Comme indiqué dans la notice, il en parle à son médecin qui décide d’arrêter le traitement. L’humeur du patient s’améliore rapidement.
Le médecin va alors signaler ce cas au CRPV dont il dépend (1). C’est la notification spontanée. Pour le professionnel de santé ou le patient, nul besoin d’avoir la certitude de la responsabilité du médicament pour signaler ; dès qu’un lien avec le médicament est suspecté, que cet effet soit grave ou non, bien connu ou non, la déclaration de cet effet doit être envoyée au CRPV.
Mais ce sont probablement les questions posées par les professionnels de santé (hospitaliers ou de ville), au sujet d’un patient ayant une pathologie dont ils souhaitent savoir si elle est due à un médicament qui constituent la plus importante source de signaux.
Prenons un exemple, Mme Y débute un nouveau traitement, quelques semaines plus tard, elle présente de la fièvre, une atteinte de la peau et du foie. Son médecin s’interroge : est-ce lié au traitement ? Il n’a jamais vu pareille réaction avec ce médicament et rien de tel n’est mentionné dans la monographie (2) du médicament… Il contacte alors son CRPV.
Les pharmacovigilants vont l’aider à confirmer qu’il s’agit bien d’une pathologie iatrogène (3) et à définir le ou les médicaments en cause. Une fois l’effet indésirable confirmé et le patient pris en charge, cette question deviendra une notification de pharmacovigilance. Cette activité d’aide au diagnostic des effets indésirables, représente environ 20 % des notifications annuellement transmises à l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM). Ces questions portent généralement sur des effets indésirables non encore rapportés, ce qui explique qu’elles soient fréquemment sources de signaux.

(1)  Pour contacter le CRPV dont vous dépendez : https://www.rfcrpv.fr/contacter-votre-crpv/
Le réseau des CRPV est constitué de 31 Centres régionaux de pharmacovigilance et d’information sur le médicament (CRPV) animés par des pharmacologues cliniciens médecins et pharmaciens. Ces structures hospitalo-universitaires à vocation régionale, et indépendantes de l’industrie (le personnel devant déclarer tout lien d’intérêt), sont installées au sein de centres hospitaliers régionaux universitaires (CHRU).
(2) Monographie ou Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) : document qui synthétise les informations notamment sur les indications, contre-indications, modalités d'utilisation et les effets indésirables d'un médicament. Cette information est plus particulièrement destinée aux professionnels de Santé (la notice, elle est destinée au patient). Disponible pour chaque médicament sur http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/
(3)  Pathologie iatrogène (médicamenteuse) : ensemble des conséquences néfastes sur la santé d’un individu provoquées par un acte de soins et plus spécifiquement ici la prise d’un médicament

Tout l’enjeu du système de pharmacovigilance est de garantir que la balance bénéfices/risques de chaque médicament reste positive dans ses conditions d’utilisation quotidienne. Les nombreux signaux transmis par les Centres de Pharmacovigilance à l’ANSM conduisent annuellement à la prise de plusieurs centaines de mesures sanitaires. Si ces mesures sont variées et dépendent du niveau de risque (lettre d’information, ajout d’une interaction sur la notice d’un médicament, modification des conditions de prescription, réévaluation du rapport bénéfice/risque… jusqu’au retrait d’AMM), l’objectif lui, est unique : protéger les patients.