#018 Chloroquine, hydroxychloroquine, Nivaquine, Plaquenil ... C'est quoi ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

La chloroquine est une molécule ancienne, utilisée comme antipaludique. En France, elle est commercialisée sous le nom de Nivaquine®. Il existe un dérivé de la chloroquine, l’hydroxychloroquine (dont le nom commercial est Plaquenil®), utilisé de longue date dans certaines maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Ces deux médicaments sont dits « à marge thérapeutique étroite », ce qui signifie que la dose efficace et la dose toxique sont relativement proches. Il est donc essentiel de bien respecter les modalités d’utilisation de ces médicaments pour éviter l’apparition d’effets indésirables graves, notamment cardiovasculaires. En aucun cas il ne faut prendre ces médicaments sans prescription médicale.

Pour en savoir plus sur :
  • L'hydroxychloroquine dans le traitement de la COVID-19 : se reporter à la question #019.
  • Les risques, le suivi nécessaire, et les interactions médicamenteuses liées à l'utilisation de l'hydroxychloroquine : se reporter à la question #129.
  • Les essais cliniques en cours sur les traitements de la COVID-19 : se reporter à la question #020.
  • Tous les médicaments antipaludiques: se reporter à la question #100.
Références

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#019 La chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont-elles efficaces pour prévenir ou traiter l’infection par COVID-19 ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.

doigt L’essentiel de la question (mise à jour le 25 octobre 2021) :

  • A l’heure actuelle, les données disponibles concluent que l’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours, de l’aggravation de la maladie, ni à une amélioration des symptômes. En revanche, elle pourrait augmenter la durée d’hospitalisation, le risque de recours à la ventilation mécanique invasive, ainsi que le risque de survenue d’effets indésirables liés au traitement
  • Les données disponibles suggèrent également que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine utilisées en association avec l’azithromycine ne sont pas cliniquement efficaces pour traiter le COVID-19, ni pour prévenir l’infection chez les sujets à risque.
  • Concernant l’hydroxychloroquine en utilisation seule, plus de 300 études ont vu le jour, mais seulement 35 essais étaient randomisés et contrôlés. Parmi eux, 9 seulement portent sur un effectif de plus de 100 patients. Plusieurs méta-analyses actualisent régulièrement leurs résultats avec les données les plus récentes (par exemple le projet Covid-NMA, porté par l’AP-HP et la collaboration Cochrane: www.covid-nma.com/ ; ou le projet meta-evidence.org, porté par l’Université et le CHU de Lyon ).
  • En l’absence de bénéfice démontré à ce jour, il ne faut pas exposer inutilement les patients à un sur-risque d'évènements indésirables, notamment cardiaques, décrits avec ces médicaments chez les patients atteints de COVID-19.
  • En ce sens, le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) a d'abord recommandé de ne pas utiliser l'hydroxychloroquine, seule, ou en association à un macrolide, pour le traitement de la COVID-19 chez les patients pris en charge à domicile ou à l’hôpital, quel que soit le niveau de gravité.
  • Puis,  l'OMS et l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et du produit de santé (ANSM) ont décidé fin mai 2020 de suspendre les nouvelles inclusions de patients dans les études cliniques françaises évaluant l’hydroxychloroquine dans la prise en charge de la COVID-19.
  • Enfin, depuis le 21 octobre 2020, l’ANSM a rendu un avis défavorable à la mise en place d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour l’hydroxychloroquine seule ou en association pour le traitement ou la prévention de la maladie COVID-19

doigt Résultats des principales études disponibles à ce jour :

1. Etudes in vitroou chez l'animal

La chloroquine, un antipaludique, et son dérivé l’hydroxychloroquine (se reporter à la question #018) utilisé dans certaines maladies auto-immunes, ont montré une activité sur des cellules infectées par le coronavirus SARS-CoV-2 in vitro (donc en laboratoire) (Wang et al., 2020, Cell Research ;Yao et al., 2020, Clinical Infectious Diseases ; Al-Kofani et al., 2020, CPT). Si ces données ont ouvert des perspectives encourageantes, elles ne prouvent pas que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine sont efficaces pour la prise en charge des patients infectés. . Ces études ont eu lieu sur des cellules Véro, c’est-à-dire des cellules rénales de singe (cf.  question #169 J’ai vu qu’un médicament avait une activité contre le SARS CoV2 in vitro sur des cellules Vero et pourrait être actif contra la COVID. Qu’en penser ?)

  • Début juillet, une étude publiée dans Nature (Hoffman et al, 2020)  s’intéresse à l’effet de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine sur les cellules humaines pulmonaires. Pour ce faire, elle compare l’inhibition par la chloroquine et l’hydroxychloroquine de l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules rénales d’une part, et dans les cellules pulmonaires d’autre part. Pour entrer dans les cellules pulmonaires, le SARS-CoV-2 est dépendant du gène TMPRSS2, gène exprimant une enzyme, la protéase transmembranaire 2. In vitro, la chloroquine et l’hydroxychloroquine ont effectivement inhibé l’entrée du virus dans les cellules rénales Véro ne possédant pas le gène TMPRSS2. En revanche, aucune inhibition n’a été observée chez les cellules pulmonaires, possédant le gène TMPRSS2. La chloroquine et l’hydroxychloroquine ne bloquent pas efficacement l’entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules humaines.
  • Fin juillet, une étude publiée dans Nature (Malsonnasse et al. 2020)  fait part de ses résultats sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine chez le macaque au préalable infecté par le SARS-CoV-2. Aucune activité antivirale ni aucune efficacité clinique du traitement par hydroxychloroquine n’a été démontré et ce quel que soit le moment d’introduction du traitement dans le stade de la maladie, et malgré des concentrations plasmatiques élevée d’hydroxychloroquine. Ces résultats sont cohérents avec les résultats obtenus chez l’homme.
2. Principales études cliniques sur l’hydroxychloroquine utilisée seule .

Note: pour une analyse complète, se référer aux sites de métanalyse dynamique déjà mentionnées:   projet Covid-NMA et meta-evidence.org, qui permettent le recueil de l’ensemble des études cliniques portant sur l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le traitement de la covid-19, avec des mises à jour régulières

  • Mi-mars 2020 (Million et al., 2020, Travel Med Infect Dis. ; Gautret et al., 2020, Int J Antimicrob Agents.) : les premières données françaises portant sur peu de patients et sans comparateur (c’est-à-dire un groupe de patients suivis de la même manière mais qui n’auraient pas reçu le traitement), ne permettent pas de conclure quant à un potentiel bénéfice
  • Le 14 mai 2020 (Mahevas et al., 2020, BMJ): une autre étude française a recueilli les données de 84 patients traités par hydroxychloroquine dans 4 hôpitaux (le traitement a été reçu dans les 48 heures suivant l’hospitalisation), et les a comparées aux données de 89 patients non traités par hydroxychloroquine, sans tirer au sort qui recevrait ou non le traitement (ce qui est une faiblesse méthodologique). Cette étude ne montre pas de différence entre les groupes quant au risque de passage en soins intensifs ou de décès. Environ 10% des patients traités par hydroxychloroquine ont dû interrompre le traitement à cause d’effets indésirables cardiaques.
  • Le 14 mai 2020 (Geleris et al., 2020, NEJM): sur le même principe (comparaison sans tirage au sort), une étude américaine menée chez des patients hospitalisés n'a pas montré de bénéfice clinique, mais a décrit une augmentation de la mortalité chez les patients traités par hydroxychloroquine par rapport à ceux n'ayant pas reçu d'hydroxychloroquine.
  • Le 14 mai 2020 (Tang et al. 2020, BMJ): une étude chinoise intégrant un groupe contrôle (comparateur), avec tirage au sort pour déterminer qui reçoit l’hydroxychloroquine et qui ne la reçoit pas, a inclus 75 patients hospitalisés pour une infection COVID-19 dans chaque groupe. Les résultats ne montrent pas de différence significative entre les groupes concernant la proportion de patients porteurs du virus à 28 jours (résultat principal) ou la disparition des symptômes (résultat secondaire). 
    Chez les patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, 30% ont présenté des effets indésirables. L’évènement le plus rapporté est la diarrhée (10% des patients). Chez deux patients, le traitement par hydroxychloroquine a été interrompu après la survenu d’un effet indésirable (l’un pour trouble de la vision, l’autre pour pharyngalgie nécessitant une ré-hospitalisation)
  • Le 26 mai (Mitjà et al. 2020, Clin Infect dis) : Il s’agit d’un essai randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert, intégrant 293 patients répartit en deux bras : 157 patients reçoivent des soins standards et 136 reçoivent soins standards en association avec de l’hydroxychloroquine. Les doses reçus sont détaillés dans le tableau récapitulatif des essais, en fin de page. Aucune différence significative n’a été constaté dans la réduction de la charge virale. L’administration d’HCQ n’a pas entraîné ni de réduction de la durée d’hospitalisation ni de raccourcissement du délai de résolution complète des symptômes. Chez les patients atteins de COVID-19, aucun bénéfice de l’HCQ n’a été observé.
    En revanche, 72% des patients recevant de l’hydroxychloroquine ont présenté au moins un effet indésirable (EI) (contre 8.7% des patients du groupe soins standards). Les EI les plus fréquents étaient des troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, douleurs abdominales), suivis par des troubles du système nerveux (somnolence, maux de tête, goût métallique)
  • Une étude publié le 16 juillet (Skipper et al.  Annals of Internal Medicine 2020) s’intéresse à l’impact de l’hydroxychloroquine sur l’évolution des symptômes de patients ayant été testé positifs au COVID-19, par PCR mais ne requérant pas d’hospitalisation ). il Il s’agit d’une étude en double aveugle, contrôlée vs placebo. Parmi les 491 patients inclus dans l'étude et symptomatiques, 81 % ont été testés positifs pour COVID-19 par PCR. 244 ont reçu de l'hydroxychloroquine et 247 un placebo. L'évolution de la gravité des symptômes sur 14 jours n'a pas été différente entre les groupes hydroxychloroquine et placebo (différence de gravité des symptômes : relative, 12 % ; absolue, -0,27 point [95 % IC, -0,61 à 0,07 point] ; P = 0,117). Au bout de 14 jours, 24 % (49 sur 201) des participants recevant de l'hydroxychloroquine présentaient des symptômes permanents, contre 30 % (59 sur 194) pour le placebo (P = 0,21). Des effets indésirables des médicaments sont apparus chez 43 % (92 sur 212) des participants recevant l'hydroxychloroquine contre 22 % (46 sur 211) recevant le placebo (P < 0,001). Cette étude conclue en l’absence de réduction des symptômes du COVID-19 chez les patients traités par hydroxychloroquine comparativement à ceux recevant le placebo.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine seule, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine. 
    En revanche, plus d’effets indésirables ont été observés chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine + azithromycine (39.3%), ou de l’hydroxychloroquine seule (33.7%), par rapport à ceux ayant reçu de l’azithromycine seule (22.6%), L’allongement de l’intervalle Qtc était l’évènement indésirable le plus fréquent chez les patients recevant l’association hydroxychloroquine + azithromycine. L’élévation des enzymes hépatiques était plus fréquente chez les patients recevant l’association hydroxychloroquine + azithromycine.
  • Le 8 Octobre, l’essai Recovery publie ses résultats définitifs (The RECOVERY Collaborative Group; Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19, NEJM). Cette étude conclue quel’hydroxychloroquine n’est pas associée à une réduction de la mortalité à 28 jours. En revanche, elle est associée à une augmentation de la durée d’hospitalisation et à un risque accru d’évolution vers une ventilation mécanique invasive ou le décès. Recovery est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert, comparant différents traitements aux soins habituels chez les patients COVID-19. Un total de 1561 patients a été recruté dans le bras hydroxychloroquine et comparée à 3155 patients dans le groupe contrôle (prise en charge standard). 
    Au total, 418 (26,8 %) patients ayant reçu de l'hydroxychloroquine et 788 (25,0 %) patients ayant reçu les soins habituels sont décédés dans les 28 jours (rapport de taux de 1,09 ; intervalle de confiance [IC] de 95 % de 0,96 à 1,23 ; P=0,18). Des résultats cohérents ont été observés dans tous les sous-groupes de patients prédéfinis. Les patients sous hydroxychloroquine avaient moins de chances de sortir vivants de l'hôpital dans les 28 jours (59,6 % contre 62,9 % ; rapport de taux 0,90 ; IC à 95 % 0,83-0,98), et ceux qui n'étaient pas sous ventilation mécanique invasive à l’inclusion avaient plus de risques d’être lis sous ventilation mécanique invasive ou de décéder au cours de l’hospitalisation (30,7 % contre 26,9 % ; rapport de risque 1,14 ; IC à 95 % 1,03-1,27). Il n'y a pas eu d'excès de nouvelles arythmies cardiaques majeures.
  • Le 15 octobre, l’essai Solidarity conduit par l'OMS publie ses résultats en pré-print. Cette étude conclue que l’hydroxychloroquine n’est pas associé à une réduction de la mortalité.  Au total, 954 patients ont reçu de l’hydroxychloroquine. Les ratios de taux de moralité entre les patients ayant reçu de l’hydroxychlorquine et les patients ayant reçu les soins standards sont les suivants : RR=1,19 (0,89-1,59, p=0. 23 ; 104/947 (bras hydroxychloroquine) contre 84/906 (bras contrôle). Le recours à l’hydroxychloroquine n’a pas réduit le début de la ventilation, ni la durée d’hospitalisation.
  • Le 9 novembre, les résultats de l’étude ORCHID ont été publiés dans le JAMA (Self et al., JAMA 2020) : étude multicentrique dans 34 hôpitaux aux Etats-Unis, en aveugle, contre placebo, dans une population de patients testés positifs au SARS-CoV2 par PCR et nécessitant une hospitalisation. Le but était d’évaluer le statut clinique à 14 jours après randomisation selon une échelle allant de 1 (décès) à 7 (sortie d’hospitalisation et capable de mener des activités de la vie quotidienne normalement). Parmi 479 patients, le statut clinique à 14 jours n’était pas différent chez les patients traités par hydroxychloroquine de ceux recevant le placebo. Il n’existe pas non plus de différence significative sur la mortalité à 28 jours dans les deux groupes (10,4% dans le groupe traité par hydroxychloroquine et 10.6% dans le groupe contrôle). Concernant les effets indésirables, à 5 jours après la randomisation, 50 effets indésirables dont 30 graves sont apparus dont 18 parmi 14 patients dans le groupe traité par hydroxychloroquine et 12 parmi 11 patients du groupe contrôle. Cependant les effets indésirables graves ont été classés par les auteurs comme « probablement sans lien avec l’étude » ou «non liée à l’étude ».
  • Le 02 décembre 2020 Chen et al. (Plos One 2020)  publient les résultats d'une étude multicentrique dans 11 centres à Taiwan, chez des patients présentant une forme d’infection à la covid-19 de faible à modérée et traités par hydroxychloroquine à la posologie 400mg x 2/jour à J1 puis 200mg x1/jour de J2 à J7. D’une part étude prospective sur 33 patients traités par hydroxychloroquine versus 12 patients traités selon les « soins standards » et d’autre part étude rétrospective selon les mêmes modalités chez 28 patients traités par hydroxychloroquine et 9 patients selon les « soins standards ». Le critère de jugement principal était le temps de négativation de la PCR jusqu’à une limite de 14 jours, les auteurs n’ont pas retrouvé de différence significative entre les 2 groupes : 5 jours pour l’hydroxychloroquine versus 10 pour le groupe contrôle avec un p=0.40. A J14, on ne retrouve pas non plus de différence significative entre les 2 groupes sur le taux de négativation de la PCR : 81% dans le groupe traité versus 75% dans le groupe contrôle (p=0.70). Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté pendant l’étude.
  • Une étude publiée le 26 janvier 2021 (Perez et al. Annals of Internal Medicine) s’est intéressée aux rapports de pharmacovigilance portant sur les effets indésirables suspectés liés à l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine de la base de données de la FDA (FAERS). Parmi 152201 rapports sur la période du 1er janvier 2018 au 30 septembre 2020, 21305 rapports concernant l’hydroxycloroquine et la chloroquine ont été analysés. Cette étude montre un doublement de la signalisation d’effets indésirables en 2020 (11493 versus 5131 en 2019 versus 4681 en 2018), les pays les plus concernés en 2020 étaient parmi les pays les plus touchés par la covid-19 (Canada, Etats-Unis, France, Espagne et Italie). Les effets indésirables rapportés étaient également plus sérieux (entrainant un décès, susceptible de mettre la vie en danger, d’entrainer ou de prolonger une hospitalisation ou une incapacité importante ou durable) et ont plus fréquemment entrainés un décès (5.1% en 2020 versus 3.1% en 2018 et 1.9% en 2019), avec une augmentation notamment des cas secondaires à des complications cardiaques.

3. Principales études sur l’hydroxychloroquine utilisée en association avec l’azithromycine (voir question #036) :

  • Le 11 mai 2020 (Rosenberg et al. 2020, JAMA) : cette étude américaine a comparé les données de patients hospitalisés ayant reçu de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine, ou l’association des deux, aux données de patients n’ayant pas reçu ces traitements. Les patients n’ont pas été tirés au sort pour savoir s’ils allaient recevoir ou non le traitement, et lequel (faiblesse méthodologique). Dans cette étude, la mortalité n’a pas été significativement différentes entre ces quatre groupes de patients.
  • Le 22 mai 2020 (Mehra et al., 2020, Lancet) : une étude observationnelle a tenté de réévaluer le rapport bénéfice/risque de l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine, utilisées seules, ou en association à un macrolide.  attention Du fait de l'expression of concern du Lancet (3 juin)  et de  la rétraction de 3 auteurs (4 Juin 2020), cette étude n’apporte pas de données exploitables.
  • Le 23 Juillet 2020 (Cavalcanti. 2020 NEJM) : cet essai contrôlé, multicentrique, randomisé, en ouvert, compare chez 667 patients : soins courants, hydroxychloroquine, et association hydroxychloroquine-azithromycine. L’utilisation de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec l’azithromycine n’a pas amélioré l’état clinique des patients par rapport aux soins courants avec plus d’effet indésirables chez les patients recevant de l’hydroxychloroquine associée ou non à l’azithromycine
  • Une étude publiée en septembre (Furtado et al. 2020, The Lancet) évalue l’efficacité et la sécurité de l’azithromycine dans le traitement des formes graves de patient atteint de la COVID-19. C’est un essai randomisé, ouvert, qui compare un groupe recevant les soins standards (dont faisait partie l’HCQ à l’époque), et un groupe recevant l’association soins standard + AZT. Le critère de jugement principal était l’évolution de l’état clinique 15 jours après randomisation. Chez les patients atteints de COVID-19 grave, l’ajout de l’azithromycine au traitement standard (comprenant l’hydroxychloroquine), n’a pas amélioré les résultats cliniques. Les taux de survenue d’évènement indésirable n’étaient pas significativement différents entre les deux groupes.
4. Hydroxychloroquine utilisée en prévention du COVID-19 :
  • Le 04 juin 2020 (Boulware et al, 2020, NEJM) : Il s’agit d’une étude nord-américaine randomisée, en double-aveugle, contre placebo, qui a pour objectif d’évaluer le rôle de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la COVID-19, chez les patients à risque. 821 sujets sains asymptomatiques ayant été en contact avec une personne contaminée ont été répartis en deux groupes, l’un recevant de l’hydroxychloroquine et l’autre un placebo, administrés dans les 4 jours après l’exposition et avant que les symptômes ne se développent. A la fin de l’étude, il n’y avait pas de différence significative entre les proportions de patients développant la COVID-19 de chacun des deux groupes. En revanche, les patients traités par hydroxychloroquine ont rapporté plus d’effets indésirables (non graves) que le groupe placebo.
  • Le 30 septembre 2020 (Abella et al, 2020, JAMA Intern Med) : Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de la transmission du SARS-CoV-2 chez les professionnel de santé travaillant en milieu hospitalier et exposés à des patients atteints de la COVID-19. L’essai a inclus 132 professionnels de santé dont 125 étaient initialement asymptomatiques et avaient des résultats de PCR au SARS-CoV-2 négatifs après écouvillonnage nasopharyngé. Les participants répartis en deux groupes, recevaient soit 600 mg d’hydroxychloroquine par jour, soit un placebo (bras contrôle). Il n’y a pas eu de différence significative des taux d’infections entre les participants ayant reçu de l’hydroxychloroquine et ceux ayant reçu le placebo. L’hydroxychloroquine n’a pas montré de preuve d’efficacité dans la prévention de la transmission du SARS-CoV-2. En revanche, les participants recevant de l’hydroxychloroquine ont présenté plus d’effets indésirables (principalement à type de diarrhées).Le 17 octobre 2020 (Rajasingham and al, 2020, Clinical Infectious Diseases, en attente de publication) : il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de l’infection au SARS-CoV2 parmi des professionnels de santé travaillant en service de réanimation ou d’urgence et exposés à des patients COVID positifs. L’essai a inclus 1483 professionnels de santé en excluant les sujets ayant ou ayant déjà été atteints de la covid19. Les participants étaient répartis en trois groupes, recevaient soit 400mg d’hydroxychloroquine une fois par semaine, soit 400mg d’hydroxychloroquine deux fois par semaine, soit un placebo (bras contrôle). Il n’a pas été retrouvé de différence significative dans la prévention de la transmission du SARS-CoV2 parmis les trois groupes.
  • Le 17 octobre 2020 (Rajasingham and al, 2020, Clinical Infectious Diseases) : il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, contre placebo, ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans la prévention de l’infection au SARS-CoV2 parmi des professionnels de santé travaillant en service de réanimation ou d’urgence et exposés à des patients COVID positifs. L’essai a inclus 1483 professionnels de santé en excluant les sujets ayant ou ayant déjà été atteints de la covid19. Les participants étaient répartis en trois groupes, recevaient soit 400mg d’hydroxychloroquine une fois par semaine, soit 400mg d’hydroxychloroquine deux fois par semaine, soit un placebo (bras contrôle). Il n’a pas été retrouvé de différence significative dans la prévention de la transmission du SARS-CoV2 parmis les trois groupes. Des effets indésirables non graves ont été rapportés chez 21% des patients dans le groupe contrôle, 31% dans le groupe traité une fois par semaine et 36% dans le groupe traité deux fois par semaine.
  • Le 5 novembre 2020 (Rentsch and al, 2020, Lancet Rheumatal) : il s’agit d’une étude observationnelle réalisée en Angleterre sur une cohorte de 194637 patients suivis pour un lupus systémique ou une polyarthrite rhumatoïde et traités ou non par hydroxychloroquine au long cours (depuis 6 mois au moins) dont le but était d’évaluer l’effet de l’hydrochloroquine sur la prévention de la mortalité liée à la covid-19. Cette étude n’a pas retrouvé d’effet positif ou négatif de la préexposition à l’hydroxychloroquine sur la mortalité liée au SARS CoV2 (0.23% de mortalité chez les patients sous hydroxychloroquine et 0.22% chez les patients non traités par hydroxychloroquine).
5. Méta-analyses de l’effet de l’hydroxychloroquine sur la mortalité des patients atteints de la COVID-19

Une méta-analyse est l’agrégation des données de plusieurs études scientifiques, qui a pour objectif d’apporter des résultats plus précis que ceux de ces études prises individuellement. Plusieurs méta-analyses actualisent régulièrement leurs résultats avec les données les plus récentes (par exemple le projet Covid-NMA, porté par l’AP-HP et la collaboration Cochrane : https://www.covid-nma.com/ ; ou le projet meta-evidence.org, porté par l’Université et le CHU de Lyon : http://www.metaevidence.org/COVID19.aspx). Les résultats concluent à une absence d’efficacité de l’hydroxychloroquine en plus de la prise en charge habituelle. En revanche, elles montrent une augmentation de la survenue d’effets indésirables.

attentionQuels sont les risques liés à l’usage d’hydroxychloroquine en dehors des essais cliniques ?

Il est également important de rappeler que l’emploi de ces médicaments, surtout en association avec l'azithromycine, fait courir des risques d’effets indésirables graves, en particulier cardiaques. Plusieurs cas viennent d’être rapportés aux Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV). Voir les informations publiées par le réseau français des CRPV.

 Pour en savoir plus sur :
  • Les bases méthodologiques des essais cliniques : consultez la question #136
  • Les autres essais cliniques en cours sur les traitements du COVID-19 : consultez la question #020.
Références :

#061 Qu'est-ce que la méfloquine ? Est-elle efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.
La méfloquine est une molécule ancienne, utilisée comme antipaludique. En France, elle est commercialisée sous le nom de Lariam®, mais est aujourd’hui peu utilisée du fait d’effets indésirables importants, notamment neuropsychiatriques. Cette molécule reste longtemps dans l'organisme et n'est pas adaptée au traitement curatif du paludisme. De rares données in vitro (donc en laboratoire) suggèreraient une activité de la méfloquine sur des cellules infectées par le SARS-CoV-2. Toutefois, à notre connaissance, ce médicament n’a jamais été testé chez l’Homme. A l’heure actuelle, aucun élément ne permet donc d’affirmer que la méfloquine est efficace pour prévenir ou traiter la maladie COVID-19. Il ne faut pas confondre la méfloquine avec la chloroquine, un autre antipaludique, et l’hydroxychloroquine , un dérivé chimique de celle-ci.

Pour en savoir plus sur :
· Chloroquine, hydroxychloroquine, Nivaquine, Plaquenil … C’est quoi ? : consulter la question #018
· L’efficacité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine pour prévenir ou traiter la COVID-19 : consulter la question #019

Références :
Fan HH, et al. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 6. doi: 10.1097/CM9.0000000000000797.

 

#084 Qu'est-ce que la quinine ? Est-elle efficace pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

La Quinine est le médicament historique de l'accès palustre. D'origine naturelle, elle est extraite de l'écorce du quinquina.
En France, dans cette indication, elle est commercialisée sous le nom de Quinimax®. C'est un médicament à marge thérapeutique étroite, ce qui veut dire que la dose efficace et la dose toxique sont très proches, ce qui impose donc de respecter scrupuleusement les conditions et modalités d'administration. En cas de surdosage, la quinine peut entraîner des troubles du rythme cardiaque, ou des troubles sensoriels constituant ce qu'on appelle le cinchonisme.
A notre connaissance, la quinine n'a pas été évaluée dans le traitement ou la prévention de la COVID-19. La confusion vient de l'amalgame avec la chloroquine, autre antipaludique, ou l'hydroxychloroquine, utilisé dans des pathologies inflammatoires, qui, quant à elles, ont été évoquées et/ou évaluées dans la prise en charge de la COVID-19.

Pour en savoir plus sur ces molécules, se reporter aux fiches #018 et #019.
Pour en savoir plus sur les essais cliniques en cours pour tester des médicaments contre la COVID-19, se reporter à la fiche #020.

 Référence :
http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=69713550&typedoc=R
https://pharmacomedicale.org/medicaments/par-specialites/item/quinine-et-derives-quinidiques

#100 Les médicaments contre le paludisme sont-ils efficaces pour prévenir ou traiter la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Il existe de nombreux traitements pour prévenir ou traiter le paludisme : la chloroquine (NIVAQUINE®, également contenue dans SAVARINE®), la doxycycline (DOXY®, DOXYPALU®, GRANUDOXY®), l'halofantrine (HALFAN®), la luméfantrine artémether (RIAMET®), la méfloquine (LARIAM®), le pipéraquine arténimol (EURARTESIM®), le proguanil (PALUDRINE®, également contenue dans SAVARINE®), l'atovaquone proganil (MALARONE®), et la quinine (QUINIMAX®).
Ces médicaments sont tous des anti-parasitaires, sauf la doxycycline, qui est à l'origine un antibiotique ayant une action contre le plasmodium (parasite à l'origine du paludisme).
Néanmoins, certains de ces traitements ont été évalués dans le traitement de l'infection au SARS-CoV2 (virus à l'origine de la COVID-19). Il s'agit de la chloroquine, et de son dérivé, l'hydroxychloroquine, qui est aujourd'hui utilisée dans certaines pathologies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. Pour l'heure, les autres anti-paludiques sus-cités n'ont pas été testés dans la prévention ou le traitement d'une infection au COVID-19.
A ce jour, aucun traitement spécifique n’a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la COVID-19, en dehors des traitements symptomatiques et des corticoïdes. En ce qui concerne la prévention de la COVID-19, les seuls médicaments ayant fait preuve de leur efficacité sont les vaccins.

Pour en savoir plus sur :

  • La vaccination contre la COVID-19 : se reporter à la question #109.
  • La chloroquine et l'hydroxychloroquine : se reporter aux questions #018 et #019.
  • Les essais cliniques en cours dans le traitement de l'infection au COVID-19 : se reporter à la question #020.
  • La méfloquine : se reporter à la question #061.
  • La quinine : se reporter à la question #084.

#124 Je suis traité(e) au long cours par hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) pour une pathologie chronique (lupus, polyarthrite rhumatoïde...). Que faire en cas de rupture en pharmacie de ville ?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts et de s'appuie sur des textes de loi.

Il n’y a pas pour le moment ni de pénurie ni de tension d’approvisionnement en hydroxychloroquine (PLAQUENIL®).

Dans l’hypothèse où une tension d’approvisionnement apparaîtrait, afin de garantir l’approvisionnement en PLAQUENIL® des patients traités dans le cadre de ces ses autorisations de mise sur le marché (AMM)*, le décret du 25 mars 2020 indique que ce traitement ne peut être dispensé par les pharmacies d’officine que sur présentation d’une prescription initiale (primo-prescription) émanant des médecins spécialistes suivants : rhumatologues, dermatologues, néphrologues, neurologues, pédiatres, et des spécialistes en médecine interne. Les pharmacies d’officine peuvent également dispenser le PLAQUENIL® dans le cadre d’un renouvellement de prescription émanant de tout médecin. Mais dans ce cas, le renouvellement devra être accompagné de la prescription initiale émise par l’un des spécialistes citées ci-dessus.
De même, le décret du 11 mai 2020 interdit aux grossistes-répartiteurs, (acteurs approvisionnant les pharmacies), d'exporter tout médicament contenant de l'hydroxychloroquine, afin de maintenir l'offre sur le territoire.

*L’hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) a une action démontrée et dispose donc d’une AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) dans les indications suivantes :

  • Traitement symptomatique de la polyarthrite rhumatoïde (PR)
  • Lupus Erythémateux discoïde
  • Lupus Erythémateux subaigu
  • Traitement d’appoint et le traitement préventif des rechutes du lupus systémique
  • Traitement préventif de la lucite.

Références :

Décret n° 2020-314 du 25 mars 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire
Décret n° 2020-545 du 11 mai 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire

#129 Quels sont les risques, le suivi nécessaire, et les interactions médicamenteuses liés à l’utilisation de l’hydroxychloroquine ?

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts.Le Haut Conseil de la Santé Publique a recommandé de ne pas utiliser l’hydroxychloroquine en prévention ou en traitement des patients atteints de la covid-19 à domicile ou à l’hôpital et l’ANSM a également émis un avis défavorable à la mise en place d’une recommandation temporaire d’utilisation.

Rappels sur l’hydroxychloroquine (voir question #018) :

L’hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) est utilisée dans certaines maladies auto-immunes telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde. C’est une molécule dite « à marge thérapeutique étroite », ce qui signifie que la dose efficace et la dose toxique sont relativement proches. Il est donc essentiel de bien respecter les modalités d’utilisation de ce médicament pour éviter l’apparition d’effets indésirables graves, notamment cardiaques. En aucun cas il ne faut prendre ce médicament sans prescription médicale.

Place de l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19 :  Sur la base de constatations in vitro, l’hydroxychloroquine a été proposée comme traitement possible du COVID-19. Néanmoins la preuve de l’efficacité clinique de l’hydroxychloroquine dans le traitement et la prévention du COVID-19 n’a pas été établie. L’hydroxychloroquine n’entraine pas de réduction de la mortalité chez les patients hospitalisés atteints du COVID-19, ni de réduction sur l’aggravation de la maladie ou des symptômes  comparativement aux soins standards. Les essais Solidarity, Recovery et Discovery ont arrêté les inclusions dans leurs bras hydroxychloroquine. Le 17 juin, l’OMS a annoncé qu’il était mis un terme à l’étude de l’hydroxychloroquine dans le cadre de l’essai Solidarity. Cette décision s’appuie sur la base des données factuelles issues de l’essai Solidarity et Recovery, ainsi que d’une revue Cochrane portant sur d’autres données relatives à l’hydroxychloroquine. (Pour plus d’informations sur les essais cliniques en cours, se reporter à la question #019). Le Haut Conseil de la Santé Publique a recommandé de ne pas utiliser l’hydroxychloroquine en prévention ou en traitement des patients atteints de la covid-19 à domicile ou à l’hôpital et l’ANSM a également émis un avis défavorable à la mise en place d’une recommandation temporaire d’utilisation.

Risques, surveillance, et interactions médicamenteuses liés à son utilisation :

Nous rappelons les principaux points à vérifier avant de mettre en place le traitement. Attention cette liste n’est pas exhaustive.

  • Contrôle ECG (électrocardiogramme) avant et au cours du traitement, afin de suivre l’apparition d’un éventuel signe de troubles du rythme cardiaque. Ce médicament a le potentiel d’allonger l’intervalle QTc chez certains patients à risques. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un allongement de l’intervalle QT congénital ou acquis documenté et/ou des facteurs de risques connus d’allongement de l’intervalle QT (maladie cardiaque, affection pro-arythmiques, antécédents de dysrythmies ventriculaires, traitement concomitant par des agents allongeant l’intervalle QT)
  • Contrôle du bilan sanguin, notamment pour suivre la kaliémie, ion sanguin impliqué dans les troubles du rythme cardiaque.
  • Contrôle glycémique. L’hydroxychloroquine est rarement responsable d’hypoglycémie, Néanmoins une vigilance accrue vis-à-vis des patients diabétiques est nécessaire. Chez les patients diabétiques, le suivi glycémique devra être renforcé pour adapter en conséquence les posologies des anti-diabétiques. Chez les patients non diabétiques mais devant des symptômes cliniques évocateurs d’une hypoglycémie, le taux de glucose sanguin devra être contrôlé et si nécessaire le traitement devra être adapté.
  • Recherche d'antécédents de maladie épileptique ou de crises convulsives. L’hydroxychloroquine à fortes doses peut être responsable d’une augmentation du risque de convulsion. Une attention particulière devra être portée aux patients épileptiques où ayant des antécédents de crise convulsive.
  • Contrôle des autres médicaments prescrits (contre-indications, interactions potentielles, précaution d’emploi…) au patient afin d' effectuer les adaptations nécessaires pendant la durée du traitement par hydroxychloroquine.
  • Concernant les interactions médicamenteuses, potentiellement nombreuses, plusieurs sources sont consultables (2–5), leur gestion relève d’un exercice spécialisé. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. L’association avec l’azithromycine, souvent reprise dans les médias, expose à un risque de troubles du rythme cardiaque accru et nécessite un suivi médical. Pour plus d’information sur l’azithromycine, voir la question #036). Dans tous les cas, l'hydroxychloroquine ne doit jamais être associée avec les médicaments suivants : Citalopram (SEROPRAM®), Escitalopram (SEROPLEX®), Hydroxyzine (ATARAX®), Dompéridone (MOTILIUM®), Pipéraquine (EURARTESIM®)  qui entrainent tous un risque majeur de torsade de pointe lorsqu'ils sont associés à l'hydroxychloroquine.
En conclusion :

L’utilisation de l’hydroxychloroquine n’est pas recommandée dans la prévention ni le traitement du COVID-19 du fait de l’absence de preuve de son efficacité clinique. Ce médicament présente de surcroit plusieurs risques important liés à son utilisation surtout à des doses élevées comme celles qui sont proposée pour le COVID 19. Pour rappel, « le médicament » n’est pas un produit comme les autres et l’une des missions essentielles des professionnels de santé est de contribuer à son bon usage. Il est primordial de pouvoir identifier les situations de mésusage afin d’en déterminer les causes, les évaluer et les éviter si possible, sinon pouvoir les prendre en charge efficacement et rapidement. Si vous êtes confrontés à une situation de mésusage médicamenteuse, il est possible d’en avertir le Centre Régional de Pharmacovigilance de Bourgogne, qui centralise au niveau national les situations de mésusage via le projet Mésange . Pour ce faire, il suffit de remplir le formulaire en ligne du Projet Mésange. Toutes les déclarations sont anonymisées que ce soit au niveau du déclarant, du patient, du médecin prescripteur, ou du pharmacien ayant dispensé. 

Références :
  1. PROTOCOLE D’UTILISATION THERAPEUTIQUE Hydroxychloroquine Infection par le coronavirus SARS-CoV-2 (maladie COVID-19) [Internet]. 2020. Disponible sur: WWW.ANSM.FRhttp://WWW.ANSM.FR
  2. Résumé des caractéristiques du produit - PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicaments [Internet]. [cité 22 mars 2020]. Disponible sur: http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=67767535&typedoc=R Résumé des caractéristiques du produit - PLAQUENIL 200 mg, comprimé pelliculé - Base de données publique des médicamentshttp://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=67767535&typedoc=R base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr Base de données publique des médicaments
  3. Liverpool COVID-19 Interactions [Internet]. [cité 16 avr 2020]. Disponible sur: https://www.covid19-druginteractions.org/
  4. Stockley’s Drug Interactions. In: Stockley’s Drug Interactions. 10ème édition. Karen Baxter and Claire L Preston; 2013. (Pharmaceutical Press).
  5. Thesaurus des interactions médicamenteuses de l'ANSM. Disponible sur : https://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/0002510e4ab3a9c13793a1fdc0d4c955.pdf
  6. Singh B, Ryan H, Kredo T, Chaplin M, Fletcher T. Chloroquine or hydroxychloroquine for prevention and treatment of COVID‐19. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2020 [cité 22 juin 2020];(4).Disponible sur: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013587/full

#156 Je suis traité au long cours par hydroxychloroquine (PLAQUENIL®) pour une pathologie inflammatoire chronique. Suis-je protégé(e) contre la COVID-19?

La réponse à cette question est issue d’un consensus d’experts.

L’hydroxychloroquine a été testée dans la prise en charge de la COVID-19 (voir question #019). Néanmoins, ses indications validées sont les maladies chroniques inflammatoires telles que le Lupus ou la Polyarthrite Rhumatoïde. Mais pour ces patients, la prise chronique d’hydroxychloroquine les protège-t-elle de la COVID-19 ?

doigt A cette date, toutes les études publiées sont en défaveur de l'existence d'un rôle protecteur du traitement au long cours par hydroxychloroquine sur le risque d’infection au SARS-CoV2 chez des patients présentant une connectivite :
  • En France, une série de cas étudiant l’évolution clinique de 17 patients atteints de la COVID-19 et de lupus systémique érythémateux traités au long cours par hydroxychloroquine a été publiée. La durée médiane de traitement était de 7,5 ans, et tous les patients présentaient une concentration sanguine en hydroxychloroquine comprise dans l’intervalle thérapeutique. Chez ces patients, le traitement au long cours par hydroxychloroquine n’a pas semblé être protecteur puisque, entre autres, l’évolution a été fatale chez deux d’entre eux (1).
  • En Italie, une autre série de cas a étudié l’évolution clinique de 8 patients atteints d’arthrite chronique. Parmi eux, 4 patients avaient une infection COVID-19 confirmée (1 seul prenait de l’hydroxychloroquine), et 4 avaient des symptômes fortement évocateurs de la COVID-19 (2 d’entre eux prenaient de l’hydroxychloroquine). Le traitement au long cours par hydroxychloroquine ne semble pas avoir protégé d’une infection au SARS-Cov2 (2,3).
  • Si l’on regarde les données du registre mondial « COVID-19 Global Rheumatology Alliance », à la date du 17 avril 2020, 80 patients atteints de COVID-19 étaient également atteints de lupus. 64 % d’entre eux prenaient de l’hydroxychloroquine avant d’être atteints de la COVID-19. Chez ces patients, la fréquence des hospitalisations et le recours aux soins intensifs était identique chez les patients traités ou pas par hydroxychloroquine. Ainsi, les patients atteints de lupus et préalablement traités par hydroxychloroquine sont tout aussi sujets à une infection par le SARS-Cov2 et peuvent également développer des formes graves de COVID-19 (4).
  • Une nouvelle étude observationnelle issue des données issues du même registre « COVID-19 Global Rheumatology Alliance registry » montre que sur 600 patients atteints de rhumatisme inflammatoire chronique et présentant une infection COVID-19, la prise d’anti-paludiques tels que l’hydroxychloroquine ne semble pas réduire le taux d’hospitalisation des patients atteints, comparés aux patients ne prenant pas ce traitement. (5)
  • Parallèlement, une étude montpellérienne a montré que sur une cohorte de 120 patients suivis pour un lupus systémique érythémateux, le pourcentage de patients présentant des symptômes de l'infection COVID-19 ne diffèrent pas entre ceux exposés à l’hydroxychloroquine (6,9%) et ceux qui n’étaient pas (6,3%). (6)
  • Aux Etats-Unis (Michigan), une clinique spécialisée en rhumatologie a diagnostiqué 31 cas de COVID-9. Parmi eux, cinq patients (16%) présentaient un lupus érythémateux disséminé et quatre d’entre eux prenaient de l’hydroxychloroquine. Parmi les patients lupiques, cinq (80%) ont été hospitalisés, avec nécessité de ventilation pour trois d’entre eux (60%) et un patient (20%) est mort à la suite à l’infection. Ces taux étaient supérieurs au reste de la population étudiée, suggérant que les patients atteints de lupus et traités au long cours par hydroxychloroquine sont sujets à développer des formes plus graves de COVID 19, par rapport aux patients atteints d’autres maladies auto-immunes (7).
  • Une étude observationnelle a été publiée le 5 novembre concernant une cohorte de 194637 patients anglais suivis pour un lupus systémique ou une polyarthrite rhumatoïde et traités ou non par hydroxychloroquine au long cours (depuis 6 mois au moins). Son but était d’évaluer l’effet de l’hydroxychloroquine sur la prévention de la mortalité liée à la covid-19. Cette étude n’a pas retrouvé aucun effet de la préexposition à l’hydroxychloroquine sur la mortalité liée au SARS CoV2 (0.23% de mortalité chez les patients sous hydroxychloroquine et 0.22% chez les patients non traités par hydroxychloroquine). (8)
doigt En synthèse, l’éventuel rôle préventif de l’hydroxychloroquine, lorsque le médicament a été administré de façon chronique dans le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde est donc très improbable. La meilleure prévention associe port du masque, distanciation physique et gestes barrières. 

Références :

  • (1) Mathian A, Mahevas M, Rohmer J, et al. Clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under long-term treatment with hydroxychloroquine [published online ahead of print, 2020 Apr 24]. Ann Rheum Dis. 2020;annrheumdis-2020-217566. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217566 https://ard.bmj.com/content/early/2020/04/24/annrheumdis-2020-217566.long
  • (2)Monti S, Montecucco C. Can hydroxychloroquine protect patients with rheumatic diseases from COVID-19? Response to: ‘Does hydroxychloroquine prevent the transmission of COVID-19?’ by Heldwein and Calado and ‘SLE, hydroxychloroquine and no SLE patients with COVID-19: a comment’ by Joob and Wiwanitkit. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 23 April 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217524 https://ard.bmj.com/content/early/2020/04/22/annrheumdis-2020-217524
  • (3) Monti S, Balduzzi S, Delvino P, Bellis E, Quadrelli VS, Montecucco C. Clinical course of COVID-19 in a series of patients with chronic arthritis treated with immunosuppressive targeted therapies. Ann Rheum Dis. 2020;79(5):667‐668. doi:10.1136/annrheumdis-2020-217424 https://ard.bmj.com/content/annrheumdis/79/5/667.full.pdf
  • (4) Konig MF, Kim AH, Scheetz MH, et al. Baseline use of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus does not preclude SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19. Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 07 May 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217690 https://ard.bmj.com/content/early/2020/05/07/annrheumdis-2020-217690
  •  (5) Gianfrancesco et al., « Characteristics Associated with Hospitalisation for COVID-19 in People with Rheumatic Disease ». http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217871
  • (6) Holubar J et al. « Monitoring of patients with systemic lupus erythematosus during the COVID-19 outbreak » https://ard.bmj.com/content/early/2020/06/08/annrheumdis-2020-217919
  •  (7) Wallace et al. « Patients with lupus with COVID-19: University of Michigan experience » https://ard.bmj.com/content/early/2020/05/31/annrheumdis-2020-217794
  •  (8) Rentsch, Christopher T, Nicholas J DeVito, Brian MacKenna, Caroline E Morton, Krishnan Bhaskaran, Jeremy P Brown, Anna Schultze, et al. « Effect of Pre-Exposure Use of Hydroxychloroquine on COVID-19 Mortality: A Population-Based Cohort Study in Patients with Rheumatoid Arthritis or Systemic Lupus Erythematosus Using the OpenSAFELY Platform ». The Lancet Rheumatology, novembre 2020, S2665991320303787. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30378-7.

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