Recevez par mail les nouveaux posts du blog

#M005 Efficacité clinique réelle (effectivité) des médicaments du diabète de type 2 : étude de cohorte comparant la protection cardiovasculaire entre les inhibiteurs des SGLT-2 et metformine en première ligne de traitement du diabète de type 2

Article proposé et analysé par Jean-Luc FAILLIE et François MONTASTRUC

De quoi parle-t-on ?

Shin H, Schneeweiss S, Glynn RJ, Patorno E. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Jul;175(7):927-937. doi: https://doi.org/10.7326/m21-4012 . Epub 2022 May 24. PMID: 35605236. 

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

Plusieurs essais cliniques ont montré qu’en seconde ligne du traitement du diabète de type 2, le risque cardiovasculaire était, en comparaison au placebo, réduit avec les inhibiteurs des SGLT-2 (iSGLT2) : empagliflozine (essai EMPA-REG OUTCOME), canagliflozine (essai CANVAS) et dapagliflozine (DECLARE–TIMI). Ces résultats ont ainsi incité certaines sociétés savantes de diabétologie à recommander cette classe médicamenteuse, y compris en première ligne du diabète de type 2 chez les patients à risque cardiovasculaire, détrônant ainsi la metformine qui était depuis longtemps le médicament recommandé dans cette indication [1]. Toutefois, nous ne disposions pour justifier cette pratique d’aucune étude (essai clinique ou étude observationnelle) réalisée versus metformine dans cette indication. C’est pour répondre à cette question qu’une équipe de pharmaco-épidémiologistes d’Harvard ont réalisé l’étude présentée ici.

Ce qu’en pense la SFPT : principaux messages de l’article

Un bel exemple d’étude pharmaco-épidémiologique étudiant l’efficacité clinique réelle des médicaments.
Cette étude montre bien l’intérêt des études observationnelles dans un contexte d’absence d’essais cliniques randomisés. Et quand bien même, un essai clinique aurait déjà montré des résultats dans cette indication, il serait primordial de confirmer ses résultats dans une étude en vie réelle. Rappelons que l’intérêt des études pharmaco-épidémiologiques réside dans les limites des essais cliniques (ou leur absence) qui étudient des groupes de sujets souvent différents (plus jeunes et moins comorbides) que les patients réels, pendant des durées trop courtes, sur des critères de jugements pas toujours pertinents en pratique clinique et dans un contexte différent de l’utilisation réelle des médicaments.
L’étude de Shin et al. utilise des méthodes conformes à l’état de l’art en pharmaco-épidémiologie pour montrer que les iSGLT2 présentent une protection cardiovasculaire équivalente à la metformine en première intention du diabète de type 2 et semblent même apporter un intérêt supérieur sur le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et sur le risque d'infarctus du myocarde chez les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires. Il faut toutefois garder à l’esprit les limites de ce type de design pour correctement interpréter ces résultats.

pharmacoépidémiologie

Pour approfondir ...#M005 Efficacité clinique réelle (effectivité) des médicaments du diabète de type 2 : étude de...

  • Dernière mise à jour le .

#M004 Vitamine D, COVID-19 et p-hacking

De quoi parle-t-on ?

Annweiler C, Beaudenon M, Gautier J, et al. High-dose versus standard-dose vitamin D supplementation in older adults with COVID-19 (COVIT-TRIAL): A multicenter, open-label, randomized controlled superiority trial.
PLoS Med. 2022 May 31;19(5):e1003999 https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003999

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

Ce récent essai randomisé évaluant une forte dose de vitamine D pour le traitement de la COVID-19 chez le sujet âgé illustre parfaitement bien les problématiques du p hacking résultant de la multiplication des analyses.

Ce qu’en pense la SFPT 

Le résultat mis en avant par les auteurs, et repris dans la communication promotionnelle faite autour de cet article, est une réduction statistiquement significative de la mortalité à 14 jours mais ce résultat est issu d'une pratique de p-hacking et n'est donc pas démontré. Il est insuffisamment fiable pour pouvoir guider la construction de la stratégie thérapeutique.
En effet, il n’est pas précisé (dans l’article et dans le protocole publiés) quelle était l’analyse principale et quelles étaient les analyses de sensibilité. Si une autre analyse avait été choisie, la conclusion aurait été tout autre. Un essai de confirmation doit parfaitement définir son analyse principale. Sans cela, les analyses statistiques sont multiples et les plus « favorables » peuvent être choisies par les auteurs, voire être modifiées jusqu’à obtenir les résultats escomptés (p-hacking), toutes les analyses effectuées avant d’obtenir la bonne restant cachées (voirhttps://www.youtube.com/watch?v=5IcYIM-47J0 pour une illustration humoristique de ce concept ...).

études randomisées

Pour approfondir ...#M004 Vitamine D, COVID-19 et p-hacking

  • Dernière mise à jour le .

#M003 Détection d'interaction médicamenteuse entre trois médicaments : étude concernant les myorelaxants et le risque de traumatisme

De quoi parle-t-on ?

Chen C, Hennessy S, Brensinger CM, Dawwas GK, Acton EK, Bilker WB, Chung SP, Dublin S, Horn JR, Miano TA, Pham Nguyen TP, Soprano SE, Leonard CE. Skeletal muscle relaxant drug-drug-drug interactions and unintentional traumatic injury: Screening to detect three-way drug interaction signals. Br J Clin Pharmacol. 2022 May 13. doi: https://doi.org/10.1111/bcp.15395 . Epub ahead of print. PMID: 35562168.

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

Les interactions médicamenteuses sont classiquement étudiées en évaluant les modifications de l’effet d’un principe actif induites par la prise d’un autre principe actif. Les études publiées évaluant les risques que font courir les interactions médicamenteuses portent ainsi presqu’exclusivement sur des paires de principe actifs (interactions médicament-médicament ou Drug-Drug Interactions, DDIs).
Pourtant, parmi les effets indésirables graves consécutifs à des interactions médicamenteuses déclarés en France, plus du tiers impliquaient au moins trois médicaments connus pour interagir . Le développement de méthodes pharmaco-épidémiologiques permettant la détection de ces interactions plus complexes et l’évaluation des risques qu’elles font courir est donc nécessaire.

Ce qu’en pense la SFPT 

Une très belle étude, mais nécessitant encore des développements.
Il s’agit d’une étude exposant les résultats obtenus à l’aide d’une méthode proposée pour la détection de signaux de sécurité concernant les interactions entre trois médicaments, en situation réelle de soins.
La méthode, très intéressante, évalue l’augmentation du risque associée à l’ajout d’un troisième médicament chez des patients déjà traités par une paire myorelaxant-deuxième médicament. Le schéma d’étude utilisé pour cela est très robuste aux biais, et les précautions méthodologiques et statistiques retenues renforcent la solidité des résultats. Vingt-neuf signaux d’interactions potentielles à trois médicaments sont ainsi détectés.
Mais Il y a un MAIS.
L’augmentation du risque étudiée correspond à celle estimée après ajout du troisième médicament. Peut-être n’est-elle le fait que du risque lié à celui-ci ou du risque lié à l’interaction de celui-ci avec l’un des deux médicaments de la paire mais pas obligatoirement les deux. Bref, s’il y a augmentation de risque (potentiellement causale, cf. pour en savoir plus), il n’est pas certain qu’il y ait toujours un signal crédible d’interaction entre trois médicaments dont un myorelaxant. Cet aspect est abordé dans la discussion avec des perspectives en termes d’approche. Connaissant la grande qualité de l’équipe, nul doute que celle présentée, encore imparfaite, trouvera bientôt de nouveaux développements très intéressants.

pharmacoépidémiologie

Pour approfondir...#M003 Détection d'interaction médicamenteuse entre trois médicaments : étude concernant les...

  • Dernière mise à jour le .

#M002 Appréciation de la plausibilité du biais de confusion résiduelle par l’analyse quantitative des biais dans les comparaisons externes des études monobras.

De quoi parle-t-on?

Addressing challenges with real-world synthetic control arms to demonstrate the comparative effectiveness of Pralsetinib in non-small cell lung cancer. Sanjay Popat et al. Nat Commun 2022; 13: 3500 https://doi.org/10.1038/s41467-022-30908-1

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

La récente publication de la comparaison externe du pralsetinib dans le cancer du poumon non à petite cellule RET-fusion positif donne l’occasion de revenir sur les comparaisons externes réalisées avec les essais monobras et la problématique du biais de confusion résiduelle. Cet article est un des premiers publiés utilisant des techniques d’évaluation quantitative des biais qui permettent d’apprécier, dans une certaine mesure, l’éventualité de ce biais de confusion résiduelle.

Ce qu’en pense la SFPT

A l’instar des études observationnelles, dans les des comparaisons externes, il est souvent impossible de juger de l’absence de biais de confusion résiduel à partir de description de la méthode d’analyse, car 1) la liste des facteurs de confusion potentiels n’a pas été établie de façon satisfaisante et 2) il existe presque toujours des facteurs identifiés non mesurés.
L’analyse quantitative de biais permet d’appréhender si le résultat obtenu peut être entièrement dû à la non prise en compte de facteurs de confusion. La méthode la plus courante est celle de l’E-value, qui détermine quelle doit être la force d’association et le niveau de déséquilibre entre le groupes des facteurs de confusions non pris en compte pour nullifier le résultat.
S’il est plausible que de tels facteurs n’ont été pris en compte, le résultat ne peut pas être considéré comme robuste et le bénéfice du traitement ne peut donc pas être considéré comme démontré par la comparaison indirecte.

pharmacoépidémiologie, études non randomisées, biais de confusion

Pour approfondir...#M002 Appréciation de la plausibilité du biais de confusion résiduelle par l’analyse quantitative...

  • Dernière mise à jour le .

#M001 Comment interpréter un essai bayésien ? l’exemple de l’ivermectine dans la COVID-19

De quoi parle-t-on ?

Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV)-6 Study Group, Susanna Naggie. Ivermectin for Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in the Outpatient Setting: A Decentralized, Placebo-controlled, Randomized, Platform Clinical Trial. medRxiv 2022.06.10.22276252; doi: 10.1101/2022.06.10.22276252
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.10.22276252v1

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

Les essais bayésiens sont encore assez inhabituels. L’interprétation de leur résultat est particulière. Cet essai récent permet d’illustrer les points sensibles de l’interprétation de ces essais et complète ainsi le dossier du livre blanc dédié aux essais bayésiens (dossier 19).

Ce qu’en pense la SFPT

Le résultat d’un essai bayésien est une distribution de probabilité de la taille d’effet du traitement étudié. La décision de conclure à l’intérêt du traitement repose sur la probabilité a posteriori d’efficacité et qui doit être, au moins, supérieure à 97.5%.
Le résultat doit avoir été produit à partir d’un apriori non informatif (voire même “sceptique”, qui doute apriori de l’effet du traitement).

essais bayésiens, études randomisées

Pour approfondir...#M001 Comment interpréter un essai bayésien ? l’exemple de l’ivermectine dans la COVID-19

  • Dernière mise à jour le .

Conception Internet Bordeaux LOGO internet bordeaux mini - Webmaster Vincent RICHARD