10.4 La balance bénéfice risque

     

Dans de très nombreux domaines, les traitements présentent des risques avérés parfois très sérieux (les anticoagulants augmentent la fréquence des hémorragies sévères, les fibrinolytiques à la phase aigüe de l’infarctus augmentent les hémorragies intracrâniennes, des traitements anticancers induisent des décès toxiques), mais apportent aussi des bénéfices notables aux patients, en augmentant leur survie par exemple. Dans ces situations, le principe « primum non nocere » ne s’applique plus, mais il faut s’assurer que la balance bénéfice risque reste favorable malgré ces effets indésirables sérieux (serious adverse event ), c’est-à-dire que les effets délétères du traitement ne contrebalanceront pas en total le bénéfice produit.

Dans l’essai Pegasus [ 10.1056/NEJMoa1500857 ], l’adjonction du ticagrelor à l’aspirine en prévention cardiovasculaire secondaire à distance de l’évènement initial a été évaluée.

Un bénéfice notable a été obtenu pour la dose de 60mg avec une réduction de la fréquence des évènements ischémiques (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) de 16% en relatif.

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À l’opposé sur le critère de jugement principal de sécurité une augmentation de 132% en relatif des hémorragies majeures est observée, nominalement significative avec un p<0.001.

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Pour déterminer la balance bénéfice risque on ne peut pas comparer les réductions relatives et les augmentations relatives, car la fréquence de base des évènements ischémique est 9-fois plus élevée (9.04%) que celle des hémorragies (1.06%).

Il faut déterminer le nombre d’évènements ischémiques qui seront évités avec le ticagrelor 60mg pour le comparer avec le nombre d’hémorragies sévères induites. Par définition le critère principal de sécurité représente les évènements indésirables de même gravité clinique que les évènements que l’on a évités, ces 2 nombres pourront être comparés. Ils permettront de déduire le bénéfice clinique net (le bénéfice, net des effets indésirables).

Ce calcul se fait pour 1000 patients traités par exemple en utilisant les différences des risques. Pour le bénéfice, la différence des risques est 7.77% - 9.04% = -1.27%, ce qui signifie que le traitement de 1000 patients sur la même durée que celle de l’étude permet d’éviter 12.7 évènements supplémentaires par rapport à l’aspirine seule. Pour les hémorragies, la différence des risques est 2.30% - 1.06% = +1.24%. Ainsi, durant la même période, le traitement de ces 1000 patients aura induit 12.4 hémorragies sévères supplémentaires par rapport à l’aspirine seule. La balance bénéfice risque n’est donc pas du tout favorable avec autant d’hémorragies induites que d’évènements cardiovasculaires évités.

Ces résultats ont conduit la commission de la transparence à conclure que « En l’absence de bénéfice clinique net mis en évidence, le bénéfice modeste observé en termes d’efficacité est susceptible d’être contrebalancé en totalité par des effets indésirables de même importance clinique» note n° 17 .


[17] https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-15256_BRILIQUE_PIC_INS_Avis3_CT15256.pdf