7.1 Biais prévenus par la randomisation imprévisible

Contrairement à ce qui est fréquemment présenté, le but de la randomisation n’est pas de créer deux groupes identiques. En effet, rien ne garantit que la randomisation (qui est un processus purement aléatoire note n° 14 ) « mette » exactement le même nombre de femmes dans les 2 groupes, ou le même nombre de diabétiques. À l’issue d’une randomisation, il peut y avoir des différences de patients entre les 2 groupes, mais qui sont des différences dues uniquement au hasard, pouvant certes fausser l’estimation de l’effet du traitement, mais qui ne sont pas systématiques. Il s’agit alors d’une erreur aléatoire gérée par le test statistique et non pas d’une cause de biais (car non systématique, la re-randomisation des mêmes patients ne conduira pas aux mêmes différences entre les 2 groupes).

La randomisation assure que la nature du traitement reçu par un patient ne dépend en rien de ses caractéristiques. Elle ne garantit pas que les 2 groupes seront identiques.

On dit souvent que la randomisation donne 2 groupes comparables. Cela ne veut pas dire que les 2 groupes sont identiques, mais qu’ils permettent de faire une comparaison loyale qui ne sera pas systématiquement influencée par autre chose que le traitement étudié (comparable veut dire apte à faire une comparaison non biaisée et non pas que les deux groupes sont identiques).

La conséquence de cela pour la lecture critique est qu’il est sans intérêt de vérifier que les 2 groupes issus de la randomisation (table 1, des caractéristiques à la baseline) sont effectivement identiques. La comparabilité des groupes est garantie par l’allocation aléatoire des traitements (et par sa non-perversion lors de la réalisation de l’étude, cf. ci-dessous). Il est tout à fait possible que les 2 groupes diffèrent sur certaines caractéristiques, mais cela sera uniquement du fait du hasard. Ces différences n’introduiront donc pas un biais, mais éventuellement une erreur aléatoire, prise en compte naturellement par le test statistique.

Par exemple si un test statistique était effectué pour chaque caractéristique des patients, 5% d’entre elles seraient significatives au seuil de 5%, par définition. Cela montre l’inutilité de faire de tels tests qui ne sont pas effectués en pratique pour cette raison.

En pratique, il convient seulement de vérifier que l’allocation des traitements était vraiment aléatoire et imprévisible pour pouvoir conclure que l’essai est à l’abri des biais à ce niveau.

Pour être efficace, une randomisation doit être imprévisible, c’est-à-dire que les investigateurs ne peuvent pas connaitre la nature du traitement que devrait recevoir dans l’essai un nouveau patient avant de l’avoir effectivement inclus.

Un exemple de randomisation prévisible est la randomisation par enveloppes dans un essai en ouvert. En principe, après avoir inclus le patient dans l’étude, l’investigateur doit ouvrir la première enveloppe disponible pour connaitre le traitement alloué à ce patient note n° 15 . Mais rien ne l’empêche d’ouvrir l’enveloppe avant de formaliser l’inclusion du patient et de ne le faire que si la nature du traitement lui convient (certains investigateurs préfèrent tel ou tel traitement en fonction des caractéristiques des patients).

Pour éviter cela, il faut que la nature du traitement ne soit communiquée à l’investigateur d’après l’inclusion effective du patient dans l’essai. Cela est obtenu par une procédure centralisée par le Web ou téléphone. Si l’investigateur, après, décide ne pas donner ce traitement au patient, cela n’introduira pas de déséquilibre entre les groupes puisque ce patient sera maintenu dans son groupe de randomisation du fait de l’analyse en intention de traiter.

“Investigators used an interactive voice- or Web response system to determine treatment assignment”

“Patients were randomly assigned in a 1:1:1 ratio by means of an interactive voice–Web response system to one of two secukinumab dose groups or a placebo group” [10.1056/NEJMoa1412679]

“The allocation was performed using a sealed envelope system. The treatment allocations were not masked to the patients and the treating physicians.”

Dans un essai en double insu, tout type de randomisation est imprévisible, mais les procédures centralisées sont aussi largement utilisées.

Essai en ouvert + randomisation prévisible (non centralisée comme les enveloppes)	Risque de biais
Essai en ouvert + randomisation imprévisible (centralisée, téléphone, WEB)	À l’abri des biais
Essai en double insu (quel que soit la méthode de randomisation)	À l’abri des biais

[14] Toute la justification du test statistique dans un essai repose sur le fait que le hasard peut créer des différences (sur le critère de jugement qui pourraient faire conclure à tort à l’existence d’un effet du traitement). Il est donc impossible que le même hasard, lorsqu’il est utilisé pour allouer les traitements, ne puisse plus créer des différences et veillerait à bien répartir toutes les caractéristiques des patients entre les 2 groupes.

[15] Comme l’essai est en ouvert, les enveloppes révèlent la nature du traitement reçu. Dans un essai en double aveugle, l’enveloppe contient un n° de boite dont il est impossible de savoir la nature du traitement contenu dans cette boite