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#F004 Intérêt des fibrates dans la réduction des risques cardiovasculaires

De quoi parle-t-on ?

De l’utilisation des fibrates dans l’hypertriglycéridémie, avec ou sans statines, à visée de réduction du risque cardiovasculaire

Pourquoi a-t-on choisi d’en parler?

Récemment, une étude prospective randomisée versus placebo (essai PROMINENT) (1), a évalué l’efficacité du pemafibrate en prévention primaire et secondaire du risque cardiovasculaire chez des patients diabétiques traités par statines (~95%) ou non, avec hypertriglycéridémie et taux d’HDL bas. Le critère de jugement principal était composite et évaluait la survenue première soit d’un infarctus de myocarde, d’un AVC ischémique, de nécessité de revascularisation coronaires ou de décès d’origine cardiovasculaire. Ce nouveau fibrate n’a pas confirmé le bénéfice clinique cardiovasculaire malgré la réduction du taux de triglycérides par rapport au placebo.

Ce nouvel échec des fibrates relance le débat de leur utilisation pour diminuer le risque cardio-vasculaire des patients porteurs d’hyperlipidémie mixte traités par statines, avec risque élevé si les triglycérides sont augmentés et le cholestérol HDL diminué (une des indications du fénofibrate en France). En effet leur utilisation en pratique clinique résulte d’analyses secondaires, suggérant que les patients avec triglycérides élevés pouvaient bénéficier des fibrates sans étude globale emportant la conviction (2).

Les fibrates diminuent peu l’apolipoprotéine B. Cependant il a été montré qu’une réduction de cette protéine est importante pour l’efficacité des traitements hypolipémiants (2-3). Par ailleurs, cette réduction de l’apolipoprotéine B par les fibrates semble nettement diminuée en présence de statines (1)

L’avis de la SFPT

Devant l’échec d’un nouveau fibrate à réduire le risque d’évènements cardiovasculaires chez une population bien sélectionnée à risque élevé et sous statines, et au vu du fait que cette étude confirme les méta-analyses ne montrant pas de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire de cette classe de molécules (4-5) , la SFPT ne recommande pas l’utilisation des fibrates dans la prévention des évènements cardiovasculaires, notamment en association des statines chez les patients à haut risque. En effet, la balance bénéfice risque de cette association semble défavorable au vu de la majoration du risque d’effets indésirables médicamenteux (en particulier musculaires).

Les fibrates conservent cependant un rôle dans leur indication de diminution du risque de pancréatite en cas d’hypertriglycéridémie sévère et possiblement dans la stéatose hépatique non alcoolique.

Pour approfondir :

Que sont les fibrates ?

Les fibrates sont des hypolipémiants administrés par voie orale. Ce sont des agonistes des récepteurs nucléaires hormonaux nommés PPARα (peroxisome proliferator activating receptor alpha) régulant la transcription des gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (chylomicrons et VLDL) et des HDL. De ce fait ils augmentent l’activité de la lipoprotéine lipase entrainant une baisse des triglycérides et des VLDL plasmatiques. Les PPARα stimulent également la β-oxydation des acides gras au niveau hépatique. Ainsi ils tendent à diminuer les triglycérides (d’environ s30-50%) et à augmenter la concentration d'HDL-cholestérol (10-15%).

Quels sont les indications actuelles des fibrates ?

Ces médicaments ont une autorisation de mise sur le marché dont les indications sont le traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée à un faible taux de HDL-cholestérol, dans l’hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre indiquée ou non tolérée, et dans l’hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovasculaire élevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et d’HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate (sauf gemfibrozil). Leur prescription doit s’accompagner de règles hygiéno-diététiques, en particulier une activité physique et un régime alimentaire

Profil de tolérance des fibrates

Les fibrates possèdent un profil de tolérance commun avec comme principaux effets indésirables une myalgie diffuse, des crampes ou encore une faiblesse musculaire. Plus rarement une rhabdomyolyse peut survenir. Ces évènements sont favorisés par l’insuffisance rénale, l’hypoalbuminémie, l’hypothyroïdie ou encore par la prise concomitante de statines. Ils peuvent être source de signes gastro-intestinaux relativement bénins (constipation, ballonnement) ou encore hépatiques avec une perturbation du bilan biologique. Le gemfibrozil et le fénofibrate ont été associé à un surrisque de pancréatite. Une hypersensibilité cutanée (rash, prurit ou urticaire) et un risque thromboembolique ont été rapportés chez 1/1000 à 1/100 patients. L’association statine/fibrate majore le risque de survenue d’évènement indésirable médicamenteux en particulier rénal et musculaire (6).

Références

  • Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, MacFadyen JG, Zaharris ES, Everett BM, Campbell SE, Oshima R, Amarenco P, Blom DJ, Brinton EA, Eckel RH, Elam MB, Felicio JS, Ginsberg HN, Goudev A, Ishibashi S, Joseph J, Kodama T, Koenig W, Leiter LA, Lorenzatti AJ, Mankovsky B, Marx N, Nordestgaard BG, Páll D, Ray KK, Santos RD, Soran H, Susekov A, Tendera M, Yokote K, Paynter NP, Buring JE, Libby P, Ridker PM; PROMINENT Investigators. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2022 Nov 24;387(21):1923-1934. doi: 10.1056/NEJMoa2210645
  • Hussain A, Ballantyne CM, Saeed A, Virani SS. Triglycerides and ASCVD Risk Reduction: Recent Insights and Future Directions. Curr Atheroscler Rep. 2020 Jun 3;22(7):25. doi: 10.1007/s11883-020-00846-8.
  • Ference BA, Kastelein JJP, Ray KK, Ginsberg HN, Chapman MJ, Packard CJ, Laufs U, Oliver-Williams C, Wood AM, Butterworth AS, Di Angelantonio E, Danesh J, Nicholls SJ, Bhatt DL, Sabatine MS, Catapano AL. Association of Triglyceride-Lowering LPL Variants and LDL-C-Lowering LDLR Variants With Risk of Coronary Heart Disease. JAMA. 2019 Jan 29;321(4):364-373. doi: 10.1001/jama.2018.20045.
  • Riaz H, Khan SU, Rahman H, Shah NP, Kaluski E, Lincoff AM, Nissen SE. Effects of high-density lipoprotein targeting treatments on cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2019 Mar;26(5):533-543. doi: 10.1177/2047487318816495.
  • Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117,411 patients. BMJ. 2014 Jul 18;349:g4379. doi: 10.1136/bmj.g4379.
  • Choi HD, Shin WG, Lee JY, Kang BC. Safety and efficacy of fibrate-statin combination therapy compared to fibrate monotherapy in patients with dyslipidemia: a meta-analysis. Vascul Pharmacol. 2015 Feb-Mar;65-66:23-30. doi: 10.1016/j.vph.2014.11.002.
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