2 L’impossible démonstration de l’absence d’effet indésirable
3 Les essais de non-infériorité de safety
4 Conclure à l’existence d’un effet indésirable
4.1 Le risque d’inflation des faux positifs en safety
5 Comment décider en présence d’un surcroit d’effets indésirables
6 L’approche quantitative de la balance bénéfice risque
7 Variation de la balance bénéfice risque dans les strates de patients
Conclure à l’existence d’un effet indésirable note n° 4 est bien plus aisé que de conclure à son absence. En effet, pour la safety, le principe de précaution prévaut. À partir du moment où il existe un doute suffisamment important sur la possibilité d’un surcroit d’un évènement indésirable gênant, la décision est prise, comme si ce surrisque était certain.
En effet, contrairement à l’efficacité où des preuves formelles de l’effet bénéfique doivent être disponibles avant de décider d’utiliser le traitement, au niveau de la safety, il ne serait pas raisonnable de ne prendre aucune décision vis-à-vis d’une suspicion d’effet indésirable en prétendant que rien n’est formellement démontré.
Par exemple, il serait très difficile de recommander un traitement pour lequel des décès toxiques sont suspectés dans l’essai pivot sous prétexte que ce surrisque n’est pas formellement prouvé et qu’il faut attendre des données le démontrant parfaitement (que cet essai ne pourra pas apporter, car il n’a pas été conçu et calibré pour cela).
Il existe donc une asymétrie complète dans le mode de raisonnement entre efficacité et safety, car les craintes ne sont pas les mêmes. Pour l’efficacité, la crainte est de conclure à tort à une efficacité qui n’existe pas. Ce sont les résultats faux positifs qui sont redoutés. Pour la safety, la crainte est de passer à côté d’un effet indésirable et d’utiliser in fine un traitement dont les risques dépassent le bénéfice. La situation redoutée est alors celle des résultats faux négatifs. L’efficacité est une question de risque alpha, la safety une question de risque beta.
Cette asymétrie se retrouve aussi en termes de démarche scientifique. Pour l’efficacité, l’évaluation doit impérativement s’inscrire dans une démarche hypothético-déductive, en particulier afin d’éviter d’utiliser un traitement sur la base d’une découverte fortuite note n° 5 . En revanche, pour la safety, une démarche inductive est suffisante pour conclure à un surcroit d’évènements indésirables et décider de ne pas utiliser le traitement. Sur le plan éthique, le recours à la démarche hypothético-déductive ne serait d’ailleurs pas possible, car elle reviendrait à mettre en place un essai spécifiquement dans le but de montrer que le traitement entraine des évènements indésirables ! Un tel objectif d’étude n’est, à l’évidence, pas envisageable.
[4] Dans le cadre d’une comparaison statistique permettant de conclure à une relation de causalité. Ne concerne pas le raisonnement basé sur les cas anecdotiques et l’évalution de l’imputabilité de la pharmacovigilance.
[5] Cf. Dossier 1 – La démarche hypothético-déductive et les résultats post hoc
