2 Pourquoi une action sur le critère intermédiaire peut ne pas apporter de bénéfice clinique
3 Méthode de validation des surrogates
4 Limites des études de validation de surrogate [new]
4.1 Limites liées à la nature rétrospective des études, HARKing, p hacking
4.2 Le biais écologique [new]
5 Extrapolabilité/transposabilité
La réalisation de ces travaux de validation de la surrogacy sur des données agrégées expose aussi à au « biais écologique » si les études sont différentes sur un facteur conditionnant le bénéfice clinique [53, 54, 55].
Cette situation apparait par exemple si le bénéfice passe par un autre mécanisme d’action que l’effet sur le critère intermédiaire pour certaines molécules (ou classes). Une relation entre les effets pourra apparaitre alors même si le critère intermédiaire n’est absolument pas un surrogate.
Imaginons un critère intermédiaire qui n’a aucune valeur de surrogacy. Quel que soit l’effet du traitement sur ce critère, son bénéfice clinique est identique (ce qui correspond à une droite de régression horizontale). Les essais ont été réalisés avec deux catégories de molécules : celle qui n’agisse que sur le critère intermédiaire et qui est de ce fait dépourvu de bénéfice clinique, et d’autres qui en plus de leur action sur le critère intermédiaire apportent un bénéfice clinique direct par un tout autre mécanisme d’action (non médié par l’effet sur le critère intermédiaire). L’existence de ces 2 sous populations d’essais, se distinguant par l’existence ou non d’un effet direct sur le critère clinique, fera apparaitre une fausse relation entre l’effet sur le critère intermédiaire et le bénéfice clinique (Figure 3). Seul un recours aux données individuelles avec la recherche de la relation au sein de chaque essai permettra de conclure correctement [55].
Figure 3 – Biais écologique dans la validation des surrogates . Le critère intermédiaire n’est pas un surrogate du bénéfice clinique. Mais parmi toutes les molécules testées dans des essais (les points du graphique), il existe des molécules qui apportent un bénéfice par un autre mécanisme d’action (triangles rouges) et des molécules sans aucun bénéfice clinique (ronds noirs). Au sein de chaque catégorie de molécule, il n’existe aucune relation entre le critère intermédiaire et le bénéfice clinique (ligne pointillée horizontale). Mais une corrélation apparait si l’on considère tous les points sans distinction car, concomitamment mais de façon complétement indépendante, les molécules apportant un bénéfice clinique ont un effet plus important sur le biomarqueur que les molécules n’apportant pas de bénéfice clinique.
