2.5 Raisonnement contrefactuel , groupe contrôle

     

Le but de la recherche thérapeutique est de mettre en évidence les effets des médicaments : ce que cause l’administration du traitement aux patients.

Le terme « effet » est trompeur, car il possède de nombreux sens. Avec les systèmes déterministes (comme en physique classique) l’effet est observé directement par le changement d’état du système étudié, une même cause produisant toujours le même effet. Certains phénomènes étudiés par la pharmacologie fondamentale peuvent être de ce champ. C’est également le célèbre exemple du parachute : nul besoin de faire un essai démontrant le bénéfice du parachute sur le risque de traumatisme grave lorsque l’on saute d’un avion en vol [60] .

Dans le domaine de l’évaluation des traitements, cette situation ne se rencontre quasiment jamais note n° 21 en raison de la variabilité du vivant. En médecine, il est facile d’observer que des patients similaires, porteurs de la même forme de la maladie, au même stade pourront avoir des évolutions très différentes. De même une variabilité de réponse aux traitements entre patients similaires est facilement observable.

De ce fait, il est impossible de déterminer l’effet d’un traitement par l’observation de ce qui se passe après son administration. Ce n’est pas parce qu’un patient hypercholestérolémique à risque n’a pas fait d’infarctus 1 an après l’initiation d’une statine que cela est dû à la statine car la majorité (de l’ordre de 95%) des patients hypercholestérolémiques à risque non traités ne font pas ce type d’évènement à 1 an. On pourrait d’ailleurs tenir de la même façon le raisonnement selon lequel les statines ne servent à rien si un patient hypercholestérolémique à risque n’a pas fait d’infarctus pendant 1 an alors qu’il ne recevait pas de statine. De même, si le patient fait un infarctus sous statine cela ne veut pas dire que le traitement n’a pas eu d’effet. Il a peut-être retardé le moment de survenue de l’infarctus. Sauf cas exceptionnel, l’observation de ce qui se passe chez des patients avec le traitement ne permet pas de savoir si celui-ci à un effet (et apporte un bénéfice).

L’objectivation d’un effet nécessite ainsi obligatoirement un raisonnement contrefactuel et une approche probabiliste. C’est-à-dire de comparer ce qui s’est passé avec le traitement étudié à ce qui se serait passé sans ce traitement : le contrefait. Bien entendu cette comparaison ne peut pas se faire chez les mêmes patients selon un mode avant/après en raison de l’évolution naturelle des maladies ou lorsque les évènements cliniques d’intérêts sont définitifs (comme les décès) ou qu’ils changent l’état des patients (événements cardiovasculaires par exemple, qui même s’ils peuvent se reproduire chez les mêmes patients n’ont plus alors le même pronostic) note n° 22 .

Durant la crise de la COVID beaucoup d’arguments avancés pour justifier de l’efficacité de certains traitements négligeaient complètement la contre-factualité : « Depuis quelques semaines, nous avons prescrit ce traitement à tous nos patients atteints du coronavirus. Pour ma part, cela représente plus de 200 patients. J'ai eu seulement deux cas graves nécessitant une hospitalisation et qui sont sortis depuis. » Bien évidement cette observation ne permet pas d’en déduire l’efficacité du traitement car il n’y a aucune possibilité de la relativiser par rapport au contrefait : le nombre de ces mêmes patients qui auraient été hospitalisés s’ils n’avaient pas été traités.

Le groupe contrôle est indispensable pour apporter le contrefait et évaluer l’effet du médicament, mais toutes les façons de former ce groupe contrôle ne se valent pas.

En recherche clinique, c’est le but du groupe contrôle d’apporter le contrefait, mais ce n’est qu’avec la randomisation que l’on obtient un contrefait (probabiliste) qui permettra de démontrer la causalité entre les interventions testées et les résultats obtenus. Dans les études observationnelles, le groupe contrôle est indispensable pour assurer un raisonnement contrefactuel, mais la preuve de la causalité est moindre car les traitements n’auront pas été alloués au hasard aux patients [61] . Avec ces études, le contrefait permettra de mettre en évidence des associations.

Une nouvelle approche, appelée inférence causale, se développe actuellement pour proposer un cadre d’analyse qui permettrait d’obtenir la causalité avec des études non randomisées [62] . Cette approche basée sur une mathématisation de la causalité permet de construire des stratégies et des modèles d’analyses des données permettant de conclure à la causalité

La problématique de l’absence de raisonnement contrefactuel redevient d’actualité avec les études mono-bras (cf. dossier compagnon n° 12). Ces études ne permettent pas de conclure en elles-mêmes à l’effet du traitement et débouchent sur des comparaisons par rapport à des références externes plus ou moins fiables [63] .


[21] Sauf pour les forts toxiques et quelques molécules bien particulières (produits anesthésiants par exemple)

[22] Le contrefait ne peut être obtenu chez les mêmes patients que lorsqu’une comparaison avant/après fiable est possible (c’est-à-dire que l’évolution est constante au cours du temps).