#154 Quelle est l’efficacité des anticorps dirigés contre les médiateurs de l’inflammation dans la COVID-19 ? (Tocilizumab, Sarilumab, Eculizumab, Anakinra, Lenzilumab…)

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Le tocilizumab, le sarilumab, l’éculizumab, l’anakinra et le lenzilumab sont des anticorps monoclonaux  qui modulent la réponse immune et inflammatoire, par différents mécanismes.

Le tocilizumab (ROACTEMRA®) et le sarilumab (KEVZARA®) sont des anticorps monoclonaux ciblant le récepteur de l’interleukine 6 (IL6), alors que l’anakinra (KINERET®) agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1). Ils  sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde.
L’éculizumab (SOLIRIS®) cible quant à lui sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne ou le Syndrome Hémolytique et Urémique Syndrome Hémolytique et Urémique atypique atypique. Le Lenzilumab est un anticorps humanisé dirigé contre Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), empêchant ainsi la liaison à son récepteur et permettant une inhibition de la cascade inflammatoire.

En raison de leurs propriétés anti-inflammatoires, l'utilisation de ces médicaments a été envisagée pour traiter les formes sévères de la maladie COVID-19 (1). En effet, lors d’une infection à coronavirus SARS-CoV-2, l'organisme déclenche une réaction de défense en produisant ou en activant des protéines agissant comme messagers du système immunitaire.

attentionDans certains cas, ces signaux sont trop importants et entrainent un emballement du système immunitaire (appelé « orage cytokinique »). Cet emballement est délétère et peut perturber le bon fonctionnement des poumons (et donc l’oxygénation du sang), ce qui est à l’origine des formes graves de la maladie. Ainsi, contrairement à de nombreux autres médicaments testés dans la prise en charge de la COVID-19, ces traitements n’ont pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2 mais la prévention des complications inflammatoires sévères secondaires à l’infection

Les anti-interleukine-6

Le tocilizumab : 9 études randomisées et prospectives ont été publiées ce jour (voir les QR #136 et #162 pour les définitions).

  • Une première étude (2) a été réalisée chez des patients peu oxygénorequérants mais non admis en soins intensifs. Cette étude ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab sur la mortalité à J28, sur l’amélioration de l’état clinique ou la diminution des besoins en oxygène.
  • Une deuxième étude (3) a été réalisée chez des patients plus clairement oxygénorequérants mais là encore n’étant pas en soins intensifs. Cette étude ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab en comparaison au placebo, en particulier sur l’admission en soins intensifs avec nécessité de ventilation mécanique à J14 (RR : 1.05; [0.59-1.86]), sur l’aggravation de l’oxygéno-requérance ou encore la mort à J14 (1.7% vs 1.6%; RR : 1.05 [0.07-16.4]).
  • Une troisième étude  (4) a été réalisée chez des patients ayant au moins 2 critères de sévérité dont de la fièvre, des infiltrats pulmonaires ou une oxygénorequérance avec un objectif de saturation à 92%. Là encore, l'étude ne retrouvait pas de bénéfice du tocilizumab en termes de mortalité ou de prévention de l’intubation chez les patients.
  • Une quatrième étude (5) a été réalisée chez des patients oxygénorequérants n’étant pas sous assistance respiratoire et ayant une PCR positive à SARS-COV2 ou une radiographie évocatrice. Les patients recevaient, associés aux soins standards, du tocilizumab (une ou deux injections) ou un placebo. Cette fois, il était montré un bénéfice sur le recours à la ventilation invasive ou la mort à J28 en faveur du tocilizumab (HR 0.56; 95% CI, 0.33-0.97; P = 0.04). Il n’y avait pas d’effet sur le temps médian de sortie d’hospitalisation ou sur le temps médian d’amélioration des symptômes. Il n’y avait pas de différence en termes d’effets indésirables dans les deux groupes (10.4% pour le traitement contre 8.6% pour le placébo).
  • Une cinquième étude (6) a été réalisée chez des patients oxygénorequérants sous oxygène ou sous assistance respiratoire invasive. Les patients recevaient, associés aux soins standards, du tocilizumab (une injection) ou un placebo. Le critère principal de l’étude qui était l’amélioration clinique n’a pas pu être atteint. Il y avait 65 patients (28%) du groupe tocilizumab contre 13 patients (20%) dans le groupe contrôle qui étaient sous ventilation mécanique ou mort à J15 (OR 1.54, 95% CI 0.66-3.66). A J15, il y avait 11 patients (17%) morts dans le groupe tocilizumab contre 2 patients (3%) dans le groupe contrôle (OR 6.42, 95% CI 1.59-43.2). Concernant les effets indésirables, il n’y avait pas de différence entre les 2 groupes en termes de fréquence respectivement 29 patients (43%) dans le groupe tocilizumab et 21 patients (34%) dans le groupe contrôle.
  • Une sixième étude (7) a été réalisée chez des patients de soins intensifs sous assistance respiratoire ou ayant une défaillance cardiaque durant les 24 premières heures. Les patients recevaient, associés aux soins standards (comprenant des glucocorticoïdes) du tocilizumab au moins une fois par jour, du sarilumab une fois par jour, une autre immunothérapie (Anakinra, Interféron) ou aucune immunothérapie (groupe contrôle). Les traitements étaient administrés en ouvert. L’analyse des données s’est fait selon une approche bayésienne. Au total, les données de 865 patients ont été analysées. Concernant le critère principal, il y avait un bénéfice en faveur du groupe traitement sur le nombre de jour sans défaillance respiratoire ou cardiaque à J21 : OR médian ajusté 1.64 95% CI [1.25 -2.14] et 1,76 95% CI [1.17-2.91] respectivement pour le tocilizumab et le sarilumab en comparaison au groupe contrôle. Concernant les critères secondaires, il y avait également une plus grande probabilité de survie intra-hospitalière du groupe traitement OR médian ajusté 1.64 95% CI [1.145 -2.35] et 2,01 95% CI [1.18-4.71] respectivement pour le tocilizumab et le sarilumab en comparaison au groupe contrôle, et une sortie plus rapide de la réanimation et de l’hôpital. Les auteurs soulignaient aussi le fait que l’effet des antagonistes des IL-6 en association avec une corticothérapie était plus grand qu’en l’absence de ce traitement et que cet effet pouvait faire discuter une synergie. Les effets indésirables en termes de fréquence étaient respectivement de 2,5% dans le groupe tocilizumab (saignements, infections bactériennes, décompensation cardiaque et altération de vision) et 2,7% dans le groupe contrôle. Cependant, l’état des patients du groupes contrôle étaient légèrement plus sévère que ceux du groupe traité. Ces patients avaient une mortalité de 36% alors qu’elle était de 22% dans le groupe corticothérapie de l’étude Recovery (8). Ainsi, on peut se demander si le fait que l’étude était conduite en ouvert n’a pas induit un biais dans la prise en charge des patients. Il est aussi à noter que la totalité des patients n’a pas été analysé à la sortie de l’étude.
  • Une septième étude (9) de phase 3 randomisée et contrôlée en double aveugle a été réalisée chez des patients ayant une infection à la Covid-19 tous oxygéno-dépendants. Les patients étaient stratifiés en fonction du lieu d’hospitalisation et du statut ventilation ou non. Les patients recevaient en association aux soins standards (corticoïdes, remdesivir ou plasma de patients convalescents) du tocilizumab (8 mg/kg/jour une ou deux administrations/jour) ou un placebo. Au total, 438 patients ont été analysés. Concernant le critère principal, la différence de valeur médiane du score de récupération clinique de l’OMS à J28 était de −1.0 95% CI, [−2.5 ; 0]. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de différence sur la mortalité 0,3% de différence 95% CI, [−7.6 ; 8.2] ou le nombre de jours sans ventilation mécanique 5,5 jours de différence 95% CI, [−2.8 to 13.0]. Le tocilizumab ne permettait pas non plus la prévention d’une mise sous assistance respiratoire. Les effets indésirables sont survenus chez 77,3% des patients du groupe tocilizumab et 81,1% du groupe placebo à J28. Il est a noté que l’état des patients de cette étude était moins sévère que dans l’étude de Gordon et al (7). En effet seuls 14,8% des patients étaient sous ventilation mécanique. De même la mortalité dans les 2 groupes était de l’ordre de 20%. Il est aussi à noter que dans cette étude, seuls 22% des patients ont reçu une corticothérapie.
  • Une huitième étude (10) randomisée, multicentrique, contrôlée en ouvert a été réalisée en Inde chez des patients ayant une infection Covid-19 tous oxygéno-requérants. Les patients recevaient en association aux soins standards (remdésivir et glucorticoïdes) du tocilizumab à la dose de 6mg/Kg une ou deux fois dans un groupe ou juste des soins standards dans l’autre groupe (absence de placébo). Au total, 180 patients ont été inclus dans cette étude. Concernant le critère principal, la différence de pourcentage entre les 2 groupes en termes d’évolution d’une forme modérée à une forme sévère ou d’une forme sévère à la mort à J 14 était de –3,71 CI [–18,23 -11,19]. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de différence en termes de variation du taux de cytokine à J 28 –3,3 CI [–17,9 -11,3] ou en termes de prévention de mise sous assistance respiratoire par ventilation mécanique 0,6 CI [–9,9-11,1]. Les effets indésirables graves étaient de 36% dans le groupe tocilizumab et de 25% dans le groupe traitement standard à J28. Il est a noté que dans cette étude, la majorité des patients étaient sous corticothérapie (91%). L’absence d’effet du Tocilizumab s’explique certainement par le fait que malgré une grande représentation des patients de réanimation (65%) seuls 5% étaient sous assistance respiratoire, laissant supposer que cette population n’était pas si grave finalement, ceci d’autant plus que les investigateurs étaient autorisés à exclure les patients dont ils jugeaient que la mort était imminente ou dans les 24 prochaines heures. L’absence de placebo dans cette étude et le fait qu’elle soit en ouvert ont possiblement influencé les résultats par une différence de prise en charge des patients dans les 2 groupes.
  • Une neuvième étude (11) randomisée, multicentrique, contrôlée, en ouvert a été réalisée chez des patients tous oxygéno-requérants. Les patients recevaient en association aux soins standards (glucocorticoïdes) du tocilizumab à la dose de 400 mg une ou deux fois dans un groupe ou juste des soins standards dans l’autre groupe (absence de placebo). Au total, 65 patients ont été inclus dans cette étude. Concernant le critère principal, il n’y avait pas de différence du taux de guérison (diminution de la fièvre de manière continue pendant 7 jours et 2 PCR négatives et diminution de l’atteinte pulmonaire de la COVID de plus de 50% sur le scanner) entre les 2 groupes : différence de pourcentage –7.02 [– 7,19-21,23] à J14. Concernant les critères d’évaluation secondaires, le taux de sevrage de l’oxygénothérapie (saturation > 93% en air ambiant) à J14 était significativement différent entre les 2 groupes (10 de différence de pourcentage [7,52- 55,82]). Il n’y avait pas de différence sur le temps médian d’hospitalisation (2 jours de différence [–4- 2]) et le temps médian nécessaire à la négativation du virus (1 jours de différence [– 4-5]). Dans cette étude, l’effet du tocilizumab n’était pas retrouvé avec toutefois un signal chez les patients ayant une atteinte modérée. Il faut noter qu’il n’y avait pas beaucoup de patient. De même très peu de patients ont reçu des corticoïdes (10%) et qu’aucun n’était sous assistance respiratoire. L’absence de placebo et le fait que cette étude ait été réalisée en ouvert ont possiblement influencé les résultats par une possible différence de prise en charge des patients dans les 2 groupes.
  • Une dixième étude (12) de phase 3 randomisée contrôlée en ouvert a été réalisée chez les patients ayant une infection à la Covid 19 tous oxygéno-dépendants. Les patients recevaient en association aux soins standards (Hydoxychloroquine, Dexamathésone, Lopinavir, Colchicine, Régénéron, Plasma covalescent…) du tocilizumab de 400 à 800 mg (une ou deux administrations). Au total 4116 patients ont été analysés. Concernant le critère principal, il y avait une différence de la mortalité à J28 en faveur du tocilizumab RR 0,85 [0,76-0,94]. Concernant les critères secondaires, il y avait une plus grande probabilité de sortie d’hospitalisation RR 1,22 [1,12-1,33] et une réduction du risque de mise sous assistance respiratoire ou de décès RR 0,84 [0,77-0,92] chez les patients qui étaient sous tocilizumab. Il n’y avait pas d’effet du tocilizumab sur la prévention de l’utilisation de la ventilation non invasive ou sur le sevrage ventilatoire. Concernant la survenue d’arythmie cardiaque, il n’y avait pas de différence en termes de fréquence dans les 2 groupes (6% dans le groupe tocilizumab et 7% dans le groupe placébo). L’effet du tocilizumab sur la mortalité n’était retrouvé que chez les patients qui avaient eu une corticothérapie (82% des patients de l’étude). La mortalité des patients dans l’étude était de 33% ce qui est élevé alors qu’elle était de 22% dans le groupe corticothérapie de l’étude Recovery (8).
doigtLe Tocilizumab n’a pas montré d’efficacité chez les patients non ou peu oxygéno-requérants en termes de prévention d’assistance respiratoire ou d’amélioration clinique.
doigt Pour les patients oxygéno-requérants, deux études ont montré un bénéfice sur la durée d’assistance respiratoire par ventilation mécanique, la résolution des défaillances d’organes ou la mortalité à J28. Il semblerait donc qu’il y ait une possible efficacité du tocilizumab chez les patients les plus graves bénéficiant par ailleurs d’une corticothérapie.

Concernant le sarilumab, une seule étude monocentrique (13) en ouvert a été réalisée en Italie sur 56 patients ayant une infection à la COVID 19 avec des infiltrats pulmonaires, un état inflammatoire et/ou une oxygéno-requérance. L’étude ne retrouvait pas de bénéfice significatif sur la mortalité à J28, ni sur l’amélioration clinique. Une étude de phase 3 (14) a par ailleurs été arrêtée aux USA devant les nombreux effets indésirables et un effet thérapeutique limité. Gordon et coll. retrouvaient un effet du sarilumab dans les infections à COVID-19 de patients admis en réanimation sur la durée des défaillances d’organes, la durée d’hospitalisation en réanimation et la mortalité globale en critères secondaires. Au moins une autre étude est actuellement en cours (NCT04357860) mais a peu de chance d’aboutir.

doigt Une seule étude a montré une efficacité du sarilumab en termes de défaillance d’organe chez des patients graves en adjonction à une corticothérapie.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-6  (site metaevidence.org) 

Les anti-interleukine-1

L’anakinra : Son intérêt dans les infections à la Covid-19 a été porté par le résultat d’études rétrospectives. Cavalli et al (15) retrouvaient une  mortalité plus faible à J21 chez des patients traités par de fortes doses d’anakinra (5 mg/kg/J) associé au traitement 'standard' (hydroxychloroquine, lopinavir, ritonavir) comparé au traitement 'standard' seul ; mais avec des événements infectieux plus fréquents. Huet et al (16) retrouvaient une mortalité plus faible et une diminution du besoin de ventilation mécanique chez les patients traités par anakinra par voie sous-cutanée associé au traitement standard (hydroxychloroquine et azithromycine) comparé au traitement standard seul. Aucune étude prospective contrôlée randomisée n’a confirmé ses résultats pour l’instant. Une étude reste en cours actuellement (NCT04324021).
L’étude française ANACONDA a été arrêtée du fait d’une surmortalité précoce dans le groupe de patients traités par anakinra avec traitement standard comparé au traitement standard seul . Ces résultats ont conduit à la suspension par l’ANSM des études portant sur cette molécule en France. Après l'analyse de données additionnelles dans cet essai clinique, ainsi que des résultats disponibles sur les autres recherches en cours en Europe sur l'anakinra, ce risque ne semblait pas confirmé. La suspension a donc été levée le 28/12 (voir le communiqué de l'ANSM)
Par ailleurs, Mariette et al (17) ne retrouvaient pas d’efficacité de l’anakinra en termes de mortalité ou de besoin de ventilation mécanique chez les patients oxygénoréquérants n’ayant pas d’assistance respiratoire initialement. Cette étude a été arrêtée pour futilité lors de l’analyse intermédiaire.

doigtAu total, l’anakinra n’a pas montré d’efficacité dans le traitement des infections à la Covid-19.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-1  (site metaevidence.org) 

Les anti-GM-CSF

Le lenzilumab : Une étude randomisée (18), contrôlée en double aveugle de phase 3 comparant l’administration a été réalisée chez 520 malades atteints de la COVID 19 oxygénodépendants mais n’étant pas sous assistance respiratoire. Les patients recevaient en association aux soins standards (corticoïdes, plasma convalescent, remdesivir, hydroxychloroquine, azithromycine) trois doses de 600 mg de lenzilumab ou un placébo. Concernant le critère principal, il y avait plus de patient vivant à J28 sans assistance respiratoire dans le groupe lenzilumab comparé au placébo HR 1,54 [1,02-2,31]. Cet effet était plus net dans le sous-groupe des patients ayant reçu en plus du lenzilumab une corticothérapie associée au remdesivir HR 1,92 [1,20-3,07], augmenté d’un facteur 1,88 lorsque l’administration du traitement se faisait sur une durée médiane maximale de 2 jours après l’hospitalisation et augmenté d’un facteur 2,96 chez les patients de moins de 85 ans qui avaient une CRP <150 mg/L. Concernant les critères secondaires, il n’y avait pas de de différence en termes de mise sous assistance respiratoire, circulatoire ou de mortalité entre les 2 groupes. Quant aux effets indésirables, ils n’étaient pas différents entre les 2 groupes (26,7% dans le groupe lenzilumab et 32,7% dans le groupe placébo).

Références :
  1. SARS-CoV-2: A Storm is Raging - Savannah F. Pedersen, Ya-Chi Ho - J Clin Invest. 2020. https://www.jci.org/articles/view/137647
  2. Hermine O, Mariette X, Tharaux P-L, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
  3. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615
  4. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al (2020) Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836
  5. Carlos Salama, Jian Han, Linda Yau, et al (2021) Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2030340
  6. Viviane C Veiga, João A, Danielle Farias et al (2021) Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019. BMJ. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n84 
  7. Anthony C. Gordon, Paul R. Mouncey, Farah Al‑Beidhet al (2021) Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433.
  8. Peter Horby, Wei Shen Lim, Jonathan Emberson et al (2021) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
  9. Ivan O. Rosas, Norbert Bräu, Michael Waters et al  (2021) Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028700     
  10. Soin A, Kumar K, Choudhary N et al (2021). Tocilizumab plus standard care versus standard care in patients in India with moderate to severe COVID-19-associated cytokine release syndrome (COVINTOC): an open label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00081-3
  11. Wang D, Fu B, Peng Z et al (2021) Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial. Front.Med. https://doi.org/10.1007/s11684-020-0824-3
  12. Horby W, Campbell M, Staplin N et al (2021) Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0;
  13. Emanuel Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G, et al (2020) Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218122.
  14. Sanofi, Regeneron . Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients. [cited 2020 Aug 26 ]. Available from: https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-07-02-22-30-00
  15. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al (2020). Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19 acute distress respiratory syndrome and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/s2665-9913(20)30127-2 .
  16. Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al (2020). Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30164-8 .
  17. Mariette FX, Hermine O, Tharaux PL et al (2021). Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia. Lancet Respir Med. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30556-7
  18. Temesgen Z, Burger C, Baker J, et al (2021). Lenzilumab efficacy and safety in newly hospitalized covid-19 subjects: results from the live-air phase 3 randomized double-blind placebo controlled trial. medRxiv preprint. https://doi.org/10.1101/2021.05.01.21256470

 

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