Ces études visent à comparer l’efficacité de différents médicaments ou stratégies thérapeutiques dans une maladie donnée.

Avant de recevoir son autorisation de mise sur le marché (AMM), un nouveau médicament va être évalué tout au long des différentes phases de son développement.

 Ce processus est très long (en moyenne une dizaine d’années).

On distingue la phase préclinique, où le médicament est d’abord testé en laboratoire (« in vitro ») puis sur l’animal, et la phase clinique, où le médicament est testé chez l’Homme, avec différentes phases ou étapes successives :

• Phase préclinique:
  Études réalisées en laboratoire et sur des modèles animaux. Elles permettent de sélectionner de futurs « médicaments candidats » parmi de nombreuses molécules testées.
• Phase 1:
  Étude sur un petit groupe de volontaires sains pour comprendre comment l’organisme humain assimile et élimine ce médicament. Pour les médicaments trop agressifs pour des personnes non malades, cette phase n’est pas réalisée chez le volontaire sain (exemple : les chimiothérapies).
• Phase 2:
  Étude sur un petit groupe de patients. Le but est de déterminer la dose à administrer.
• Phase 3:
  Étude sur des larges échantillons de patients, (sauf pour les maladies rares)  avec idéalement une comparaison à un placebo ou à un traitement déjà autorisé. Le but est de prouver l’efficacité du médicament et de surveiller les effets indésirables afin d’évaluer la balance bénéfice / risque..
• Phase 4:
  Ces études ont lieu après la mise sur le marché du médicament. Elles concernent souvent les effets indésirables potentiels des médicaments donnés à grand échelle (exemple : elles ont permis le retrait du Médiator®). Elles permettent aussi de mettre en évidence de nouvelles indications pour un médicament.

  Certains médicaments déjà utilisés et mis sur le marché pour le traitement d’une maladie peuvent être également testés pour une autre indication

Les lois encadrant les études cliniques

Après la Seconde Guerre mondiale et les expérimentations inhumaines menées sur l’Homme dans les camps de concentration, différents pays se sont concertés pour définir des principes éthiques aux études cliniques.

Plusieurs textes de loi sont venus successivement encadrer les pratiques : Code de Nuremberg en 1947, déclaration d’Helsinki en 1964, loi Huriet-Serusclat en 1988, lois de bioéthiques en 2002 et loi Jardé en 2012.

En résumé, toute recherche clinique doit respecter des principes éthiques :

• obligation de soumettre les protocoles à un comité consultatif de protection des personnes (« comité d’éthique » ou CPP)
• consentement « libre et éclairé» des patients se prêtant à la recherche clinique, c’est-à-dire sans contraintes et en toute connaissance de cause et révocable à tout moment.
• sanction pénale en cas de non-respect.

Ces règles visent à assurer la sécurité des patients participant aux protocoles.
L’assurance du respect de ces principes rend le processus de soumission de protocole long, en général plusieurs semaines voire mois, même s’il est toujours possible d’accélérer le processus dans des situations exceptionnelles. Cependant, aucune situation ne justifie de s’affranchir de ces règles.

Les liens d’intérêt

Un lien d’intérêt est évoqué quand la personne ou l’organisme qui réalise ou finance l’étude pourrait avoir un intérêt personnel à démontrer l’efficacité d’un médicament, notamment financier.
Cela peut être le cas par exemple quand l’un des auteurs de l’étude espère retirer une certaine publicité de la publication des résultats de son étude.

Un biais est un facteur qui pourrait fausser les résultats décrits dans une étude. Il en existe plusieurs types.

Biais de confusion

Il résulte de la présence d’un facteur de confusion, c’est-à-dire d’une différence entre les groupes comparés autre que le médicament testé : âge, autres maladies concomitantes, stade de la maladie, effet placebo, …

Par exemple, si l’on teste un médicament de la grippe et que l’on donne le nouveau traitement à des patients avec une forme peu sévère et le placebo à des patients admis en réanimation, il est facile de voir une différence entre les deux groupes. Pour autant, elle n’est probablement pas liée au médicament.

Comment l’éviter ?
Une des façons de ne pas avoir de facteur de confusion est de vérifier que les groupes ont bien été randomisés (c'est à dire tirés au sort, voir l'item 07). Ainsi, il n’y a pas de raison que les groupes soient différents, y compris pour des facteurs de confusions même inconnus.
D’autres méthodes complémentaires sont liées aux méthodes statistiques employées, notamment le fait de réaliser des analyses multivariées qui prennent en compte différents paramètres intercurrents.  

Biais de sélection

Il s’agit d’une erreur dans la sélection des patients, c’est-à-dire que l’échantillon étudié n’est pas adapté : non représentatif de la population atteinte par la maladie (exemple : des personnes jeunes pour la maladie d’Alzheimer) ou non conforme à l’objectif (exemple : des patients avec des formes trop sévères de la maladie pour un traitement destiné à éviter l’aggravation de formes modérées).
Il faut donc vérifier que le groupe de patients de l’essai est représentatif de la population touchée par la maladie et à qui serait destinée le traitement.

Biais de Mesure

C’est une erreur dans les mesures des caractéristiques des patients étudiés.

Par exemple, utiliser une méthode de diagnostic insuffisamment fiable qui peut faire considérer comme malade une personne qui ne l’est pas.

Biais d’attrition

Dans les essais cliniques, il est possible que tous les patients qui participent ne les terminent pas, pour différentes raisons (déménagement, lassitude, … mais aussi décès et effets indésirables pénibles). Ce sont les « perdus de vue ».

Il est important que ceux-ci ne soient pas trop nombreux, pour que les groupes initiaux restent comparables à la fin.
De plus, il ne faut pas exclure les données des patients n’ayant pas terminé l’étude sans analyser pourquoi !
Par exemple, le fait que les patients décèdent au cours de l’étude est intéressant, car cela peut être lié à la maladie et donc à un potentiel échec de traitement.
S’ils arrêtent l’étude, cela peut être lié à des effets indésirables gênants des médicaments, etc.
Il faut donc en tenir compte lors de l’analyse statistique par une analyse dite « en intention de traiter » : tous les patients qui ont été inclus sont analysés dans les résultats.

Ceux avec des données manquantes sont traités arbitrairement, le plus souvent avec l’hypothèse de biais maximum : les perdus vus ayant reçus le traitement testé sont considérés comme ayant eu une mauvaise évolution.

De cette façon, on « pénalise » artificiellement le médicament testé, mais cela renforce la probabilité qu’un bénéfice démontré par cette étude existe réellement.

Biais de publication

C’est un biais spécifique des méta-analyses, qui compilent les résultats de nombreuses études déjà réalisées.
Le problème est que les études ayant eu des résultats positifs ont plus de chances d’être publiées que celles ne démontrant pas d’intérêt d’un médicament car elles seront jugées plus intéressantes par les comités de lecture.

Le concept de « médecine basée sur les preuves » a été développé dans les années 1980 à la Faculté de médecine McMaster, au Canada. En effet, à cette période, il fallait trouver une solution d’intégrer aux pratiques courantes les résultats issus des publications scientifiques en constante augmentation.
Cette approche cherche à fonder au maximum les décisions cliniques sur les données scientifiques actuelles les plus probantes.
Les données scientifiques probantes comprennent notamment les essais cliniques avec le plus haut niveau de preuve, dont les essais cliniques randomisés en double aveugle bien menés.
Elle repose sur une démarche en 4 étapes :

• La formulation d'une question clinique claire et précise à partir d'un problème clinique posé.
• La recherche dans la littérature d'articles cliniques pertinents et appropriés sur le problème.
• L'évaluation critique de la validité et de l'utilité des résultats trouvés (niveau de preuve).
• La mise en application des résultats de l'évaluation dans la pratique clinique pour une prise en charge personnalisée de chaque patient.

Le niveau de preuve varie selon la qualité et le type d’étude apportant des résultats sur un médicament ou une stratégie de prise en charge. Celui-ci détermine la force des recommandations qui seront élaborées à partir de ces résultats.

Tableau 1 - Grade des recommandations (Haute Autorité de Santé)