#M012 Utilisation prolongée de médicaments protecteurs gastriques (les IPP) et augmentation potentielle du risque de développer une démence

De quoi parle-t-on ?

De la publication Cumulative Use of Proton Pump Inhibitors and Risk of Dementia: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. (Northuis C, Bell E, Lutsey P, George KM, Gottesman RF, Mosley TH, Whitsel EA, Lakshminarayan K.  Neurology. 2023 Aug 9:10.1212/WNL.0000000000207747.  doi: 10.1212/WNL.0000000000207747. Epub ahead of print. PMID: 37558503)
par le GT Pharmacoépidémiologie de la SFPT

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

Lorsqu’un médicament fait courir un risque particulier d’effet indésirable, l’importance sanitaire de ce risque s’évalue en termes d’impact.
Pour simplifier, cet impact reflète le nombre de cas d’une maladie dont la survenue aurait théoriquement été provoquée par la prise du médicament, dans le cas d’une relation causale entre prise de médicament et risque de développer une maladie.
Il s’agit d’une mesure théorique calculée sur la base de trois éléments de connaissance. Le premier de ces éléments est l’importance de l’augmentation du risque de développer la maladie lorsque l’on prend le médicament (par exemple, une multiplication par deux de ce risque correspondant à une augmentation de 100 %, ou une augmentation de 20 % correspondant à une multiplication par 1,2).  Le second est ce que l’on appelle le risque de base de développer une maladie, qui correspond à la fréquence de survenue « naturelle » de la maladie au cours de la vie en dehors de la prise du médicament étudié. Le dernier est la fréquence de l’utilisation du médicament dans une population. Les deux derniers éléments constituent des déterminants majeurs de l’impact du risque lié à l’utilisation d’un médicament.
De façon synthétique, pour un médicament très peu utilisé, une augmentation très forte du risque de développer une maladie concernant une maladie extrêmement rare aura un impact sanitaire très faible. A l’inverse, pour un médicament très utilisé, une augmentation même très faible du risque de développer une maladie concernant une maladie très fréquente pourra avoir un impact sanitaire considérable.
Or l’étude rapportée dans cet article concerne une classe médicamenteuse extrêmement utilisée en France et dans le monde. Les inhibiteurs de pompe à protons (IPP) sont en effet utilisés chaque année par plus de 15 millions d’utilisateurs en France (dans la moitié des cas sans que l’on puisse identifier un motif de prescription correspondant aux indications reconnues). Elle concerne par ailleurs une maladie très fréquente, la démence, qui est de surcroît une cause majeure de dépendance.
L’existence d’une association sur ce sujet avec suffisamment d’arguments en faveur d’une relation causale nécessiterait de revoir totalement la place des IPP dans la prise en charge des patients, et de ré-évaluer un grand nombre de traitements en cours.
Il était donc indispensable de voir si cette étude est à même d’apporter ce type d’informations, ce d’autant qu’elle a reçu un certain écho dans les médias généralistes.  
Rappel : dans l’évaluation d’une étude observationnelle, la question n’est pas de savoir si l’étude démontre une relation causale (elle ne le peut pas) mais si elle met en évidence une relation avec une méthodologie suffisamment forte pour que le caractère causal soit considéré comme très probable.

Ce qu’en pense la SFPT :

Une étude intéressante sur un sujet important, mais qui présente des carences et des incohérences
Il s’agit d’une étude de cohorte de terrain, schéma observationnel solide où tous les individus bénéficient des mêmes conditions de suivi et d’évaluations pour la mesure des caractéristiques de santé, de prise médicamenteuse et de survenue de la maladie. Elle conclue à une augmentation du risque de développer une démence chez les sujets ayant utilisé des IPP pendant plus de 4,4 ans.

Forces et limites de l’étude :

• Le diagnostic de démence fait ici l’objet d’une procédure bien détaillée, identique entre tous les sujets ; il a été validé sans que l’historique de consommation de médicament ait été connu ce qui permet d’éliminer un biais de dépistage. Les deux variables (diagnostic et utilisation médicamenteuse) ont été recueillies prospectivement à l’aide de procédure standardisée, c’est un aspect très important en termes de qualité et niveau de preuve.
• La démence est une maladie dont le développement est lent et débute longtemps avant le diagnostic. Pour ne considérer que des prises médicamenteuses ayant un effet plausible sur son développement, les auteurs ont uniquement relevé les prises médicamenteuses dans la période de 11 ans précédant celle où les nouveaux cas de démence ont été recherchés. C’est un choix correct mais de meilleures options existent. Une période de censure (ou de lag time) dans laquelle on ne prend pas à compte les cinq ou dix années précédant la date de diagnostic aurait été plus robuste. Le fait que l’association n’ait été retrouvée que pour les cumuls d’utilisation les plus importants (plus de 4,4 ans d’utilisation cumulée) compense en partie cette faiblesse puisqu’elle implique que l’utilisation ait débuté au minimum 4,4 ans avant le diagnostic.
• La quantification de la durée d’utilisation des IPP pose question. En cas de visite (ou appel) non réalisé (et donc d’ignorance concernant l’utilisation médicamenteuse à un temps du suivi), les auteurs utilisaient la procédure du last observation carried forward. Celle-ci consiste à reporter à l’identique la mesure précédente, qui pouvait ici dater d’une ou plusieurs années. L’erreur d’évaluation de la durée cumulée d’utilisation est donc potentiellement très importante.
• Des facteurs de confusion potentiels ont été pris en compte tels qu’ils étaient présents en début de suivi. Ceci permet par exemple d’éliminer des analyses l’influence potentielle du sexe, de l’âge, du niveau d’éducation, des antécédents d’hypertension artérielle, de diabète, de la prise d’aspirine ou d’autres médicaments. On regrette cependant que cette recherche de confusion n’ait pas considéré les antécédents de syndrome coronaire aigu (infarctus du myocarde et apparentés) par exemple. C’est une autre limite, d’autant que nous n’avons pas identifié de protocole enregistré au préalable (ce n’est pas une obligation mais il permettrait de connaître les modalités de choix de ces variables d’ajustement).
• Quand on étudie le risque potentiel lié à l’utilisation d’un médicament, on court dans les études pharmaco-épidémiologiques le risque d’un biais spécifique, le biais d’indication. En résumé ici, si l’indication (la raison de la prescription des IPP) est une maladie augmentant le risque de développer une démence, alors les sujets traités par IPP apparaitront à risque augmenté de démence simplement du fait de leur maladie, sans que cela implique un rôle des IPP. Ici encore, une bonne manière d’éliminer ce biais est de comparer le risque de développer une démence chez des sujets traités par IPP et chez des sujets traités par d’autres médicaments avec la même indication. C’est ce que les auteurs ont fait dans leur analyse de sensibilité en utilisant comme comparateurs d’autres médicaments antisécrétoires, les antihistaminiques H2. Et c’est une grande force de l’étude. Or l’association retrouvée initialement disparaît totalement dans ces analyses, ce qui est présenté de manière très contradictoire dans l’article (mention de la disparition puis mention de résultats conservés avec augmentation du risque).

En conclusion, cette étude observationnelle présente des forces certaines mais également une faiblesse importante concernant la mesure cumulée de l’exposition. Il y a  en outre une contradiction majeure concernant les analyses de sensibilité telles que présentés dans la section résultats/tableaux et dans la discussion.

Cette étude n’offre donc pas suffisamment de garanties méthodologiques pour pouvoir envisager une relation causale. Elle ne peut conduire à reconsidérer les prescriptions effectuées dans un cadre dans lequel le bénéfice est évident et a été clairement démontré.

La SFPT rappelle que c’est avant tout cette question qu’il faut se poser indépendamment de cette étude : toute prescription ne présentant pas de bénéfice avéré est une prescription à risque certain et injustifié (les IPP ont d’autres effets indésirables qui ne font pas débat) et à coût certain et tout aussi injustifié.

Pour approfondir :

Il s’agit d’une étude observationnelle de cohorte au cours de laquelle près de 16 000 individus, tous non déments initialement, ont été suivis au cours du temps. Ces études, en particulier les études dites de terrain comme celle-ci, sont à ce jour classées par les autorités comme apportant le plus haut niveau de preuve après les essais cliniques randomisés.
Dans cette étude, des visites étaient réalisées à leur entrée dans l’étude puis après 3 ans, 6 ans, 9 ans, 14 ans, 19 ans et 21 ans ; des appels téléphoniques étaient également réalisés annuellement les 14 premières années puis tous les deux ans pour recueillir des informations complémentaires. L’étude ne porte que sur le risque de développer une démence sur la période des 14 à 21 ans de suivis, l’utilisation des IPP étant devenue suffisamment fréquente dans la cohorte à partir de ce suivi à 14 ans. Tous les individus indemnes de démence au suivi à 14 ans ont été inclus dans l’analyse (sauf 30 pour des raisons techniques parfaitement acceptables) soit au total 5 712 personnes sur les 6 538 suivi à cette période dans la cohorte.
L’exposition aux médicaments (et en particulier aux IPP) a été évaluée au cours des visites et au cours des entretiens téléphoniques. Les participants devaient apporter pour les visites les boîtes de tous les médicaments qu’ils avaient utilisés au cours des deux semaines précédentes ; il leur était demandé de lire le nom de tous les médicaments qui leur étaient prescrits lors de chaque entretien téléphonique. La mesure d’utilisation a seulement considéré les médicaments prescrits telle qu’elle pouvait être quantifiée par les informations recueillies lors des visites entre l’entrée initiale dans la cohorte et la visite à 14 ans, et par les appels téléphoniques réalisés entre la 9^e année de suivi et la 14^e (cette différence de périodes considérées n’est pas justifiée ; à ce sujet on peut regretter qu’un protocole n’ait pas été enregistré au préalable qui pré-spécifie ces périodes, même si ce n’est pas une obligation).
La durée totale d’exposition (utilisation cumulée) était estimée en considérant qu’un participant qui rapportait une utilisation d’IPP lors d’une visite ou d’un appel téléphonique était utilisateur pour tout le temps jusqu’à la visite suivante. Si l’information était manquante pour une visite ou appel, c’est la mesure effectuée à la visite ou l’appel précédent qui était ré-utilisé (selon une procédure dite de last observation carried forward). Parmi les 5 712 personnes incluent dans l’analyse, celles n’ayant jamais utilisé (ou eu d’utilisation identifiée) d’IPP avant le suivi à 14 ans constituaient le groupe de référence (celui pouvant permettre d’estimer le risque de base de développer une démence).
Le diagnostic de démence a été recherché de trois façons complémentaires : i) par des évaluations par des neuropsychologues réalisées aux visites à 19 et 21 ans, ii) par dépistage par appels téléphoniques bi-annuels avec utilisation d’échelles validées (Six Item screener complété de l’AD8 screening tool quand nécessaire), et iii) diagnostics associés aux informations d’hospitalisation ou de certificats de décès. Les cas (et la date de survenue estimée de la maladie) étaient validés par un panel de médecins spécialisés et neuropsychologues ne connaissant pas l’utilisation en IPP des patients. Le diagnostic n’a donc en aucune manière pu être influencé par cette information.
Le risque de démence est augmenté chez certains individus, soit qui présentent des facteurs de risque de démence, soit qui présentent des états indiquant un risque augmenté de démence (marqueurs de risque). Certaines autres caractéristiques des participants ont donc été considérées : le niveau d’éducation, le sexe, l’âge, l’origine ethnique, le centre dans lequel ils ont été suivis (qui représentent indirectement une région et ses spécificités), l’indice de masse corporelle (un reflet du degré de surpoids ou d’obésité), l’existence d’hypertension, de diabète, de prédisposition génétique à la démence (gène APOE4), l’utilisation d’antihypertenseurs, d’antihistaminiques H2 (d’autres protecteurs gastriques), de médicaments anticholinergiques (qui favoriseraient le développement de troubles cognitifs), d’aspirine (qui favorise le développement de lésions gastriques), et de vitamine B12.
L’analyse statistique réalisée est une analyse de survie utilisant un modèle des risques proportionnels de Cox, multivarié, sans prise en compte du risque compétitif de décès.
Le temps de suivi médian des 5 712 personnes considérées pour l’analyse était de 5 ans et demi, au cours desquels 585 ont développé une démence. En tout, 1 490 participants avaient utilisé des IPP depuis l’entrée dans la cohorte, 1 450 étaient utilisateurs d’IPP en début de suivi pour les analyses. Le temps médian d’utilisation d’IPP était de près de 4 ans (IIQ 2 à 5 ans ; min 112 jours ; max 20,3 ans ; moyenne 4,4 ans). Les utilisateurs étaient plus susceptibles d’être des femmes, d’être d’origine caucasienne, d’avoir de l’hypertension et du diabète, et moins susceptible d’être porteur du gêne APOE4. L’utilisation en cours d’IPP (quelle que soit l’ancienneté) n’était pas associée au risque de survenue de démence ; l’utilisation d’IPP cumulée supérieure à 4,4 ans l’était avec un Hazard Ratio HR à 1,33 (1,00-1,77), les utilisations cumulées de durée moins longues ne l’étaient pas. Les auteurs évaluent le niveau de preuve associé à cette étude à III (correspondant aux études de cohortes avec évaluation indépendante du critère de jugement). Dans l’analyse réalisée contre comparateur actif pour contrôler un biais d’indication (les anti-histaminiques H2 ont été utilisés), l’association disparaissait totalement.
Il y a à ce propos une forte contradiction dans l’article concernant cette disparition de l’association. Elle est bien interprétée dans les résultats et bien présentée dans le Tableau 4 de l’article (There was no significant difference between risk of dementia and PPIs when H2Ras were used as an active comparator for both cumulative (Table 4) and current exposure), mais commentée totalement à l’inverse dans la discussion (As a secondary analysis, we examined the relationship between PPIs and dementia with H2RAs as an active comparator. Results from this analysis were similar to those of the main analyses; nominally >4.4 cumulative years of exposure to PPIs was associated with greater risk as compared to use of H2RAs, but there was no association with use for shorter durations or current use).

En dehors des considérations habituelles (qualité des mesures effectuées, etc.), les éléments très importants à prendre en compte dans l’analyse d’un article de ce type sont les suivants :

• Pour pouvoir admettre qu’un médicament a augmenté le risque de développer une maladie, il faut être sûr que la prise médicamenteuse a précédé la survenue de la maladie. Ceci est complexe dans le cas de la démence pour laquelle on a mis en évidence que les premiers symptômes pouvaient parfois précéder le diagnostic de plus de 10 ans. Inutile donc de mesurer la prise de médicament dans les années précédant immédiatement le diagnostic ; nous verrons comment les auteurs ont géré cette difficulté.
• Pour pouvoir admettre qu’un médicament a augmenté le risque de développer une maladie, il faut être sûr que la relation entre la prise du médicament et la survenue de la maladie est bien une relation directe. Or plus une maladie présente de marqueurs ou facteurs de risques (d’éléments qui indiquent un risque augmenté ou qui augmentent son risque de survenue), plus il est facile de générer des associations statistiques qui relèvent de relations indirectes. Dans le cas de la démence par exemple, les antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaires (artériopathies, coronaropathies, hypertension artérielle, tabagisme, hypercholestérolémie, etc.) sont des marqueurs ou facteurs de risque de développer la maladie. Les individus qui les présentent ont donc un risque accru de développer une démence. Ils ont également un risque accru de recevoir des traitements pour ces affections, comme par exemple, des antiagrégants plaquettaires. Qui augmentent le risque de développer un ulcère gastrique. Et augmentent donc le risque de se voir prescrire un protecteur gastrique. La possibilité de mettre en évidence des associations non causales est donc ici importante puisque des individus sont à la fois à risque augmenté de développer la maladie de démence et à risque augmenté de se voir prescrire des inhibiteurs de la pompe à protons par le biais de l’existence d’antécédents ou de facteurs de risque cardiovasculaire. Là-encore, nous verrons comment les auteurs ont géré cette difficulté.

Analyse de biais :

• Biais de sélection : la quasi-totalité de la population éligible en début de période d’analyse a pu être considérée. Les sujets non inclus étaient majoritairement ceux n’ayant pas réalisé la visite retenue ici pour marquer le début du suivi. La sélection porte donc en particulier sur le sujets décédés avant cette visite (« Many ARIC participants died prior to Visit 5 and this could be considered as a source of selection bias») ; il en est de même pour de multiples analyses secondaires de données de cohorte et ce n’est pas spécifique à cette étude.
• Biais de mesure :
  • Pas de biais de mesure pour le critère de jugement sauf si la source d’identification des cas a été très différentes entre les exposés et les non exposés ; pas de raison de le penser a priori. A l’inverse, force particulière de l’identification prospective et standardisée des cas de démence avec outils de dépistage validés, examen par neuropsychologues et, à défaut, diagnostics hospitaliers mais, toujours, recours à un comité d’adjudication des cas.
  • Exposition : l’utilisation de la last observation carried forward pour la prise en compte des données manquantes d’exposition pose problème. Dans le cas où un sujet aurait ici raté la réalisation d’une visite ou un entretien téléphonique, c’est jusqu’à deux années qui pourraient erronément considérées comme exposées ou non exposées. Et il y a sûrement eu des individus ayant raté plus d’un suivi (téléphonique ou de visite). L’erreur de mesure des durées cumulées d’utilisation est donc potentiellement importante or il s’agit ici d’une donnée cruciale. Il faudrait connaître plus précisément la fréquence des données initialement manquantes pour avoir une bonne idée de la crédibilité des cumuls d’exposition présentés et avoir une idée du résultat sans le remplacement de ces données manquantes). Ceci est une limite importante à tout le moins dans la présentation de l’étude.
• Biais protopathique / temporalité : on ne voit pas de raison faisant craindre que des IPP aient été prescrits en raison de l’existence de prodromes de démence. La prise en compte de la cinétique de développement de la démence est correcte. Ici on n’a considéré que des expositions passées et on ne retrouve des associations que pour des cumuls impliquant un début d’exposition précédent d’au moins 4,4 ans le diagnostic de démence. Une censure de la mesure dans la période précédant celui-ci par l’application d’une période de lag-time de 5 à 10 ans aurait été encore plus intéressante.
• Biais de confusion : bien pris en compte globalement sauf concernant les antécédents cardiovasculaires (prise en compte très partielle) et de consommation de psychotropes
• Biais d’indication : pris en compte dans les analyses secondaires utilisation l’exposition aux antihistaminiques H2 comme référence (pas de meilleure référence possible même si celle-ci n’est pas idéale)
• Biais de temps immortel : ne concerne pas cette étude où la totalité de la mesure de l’exposition est réalisée avant le début de la période de suivi.
• Biais cognitif : l’association disparaît totalement dans les analyses de sensibilité contre comparatif actif. C’est bien mentionné et détaillé dans les tableaux et résultats (à cumul d’exposition égal, il n’y a aucune différence de risque entre les sujets ayant utilisés des antihistaminiques H2 et les sujets ayant utilisés des IPP). Ce résultat très en faveur d’un biais d’indication dans l’analyse principale et commenté de manière totalement opposée dans la discussion, n’est évoqué ni dans l’abstract ni dans la conclusion.

En conclusion, cette étude, si elle est très intéressante, présente des limites trop importantes pour pouvoir évoquer une potentielle relation causale. Ceci ajouté à l’existence de résultats variables dans la littérature n’est pas en faveur d’une augmentation réelle du risque de démence lié à l’emploi des IPP, d’autant que le rationnel pharmacologique est assez faible au regard des connaissances actuelles.
Pour autant, ces médicaments restent responsables de nombreux effets indésirables et suspects d’augmenter d’autres risques. Il est donc impératif de parvenir à réduire la surutilisation et les déprescrivant (ou en évitant de les prescrire ou les délivrer) dans chaque situation ou leur bénéfice n’est pas certain. Cela diminuera les conséquences pour les patients, l’impact pour le système de santé, et l’impact pour la société puisque le seul coût direct des remboursements de ces médicaments s’élevait en 2022 à plus de 234 millions d’euros.