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#M005 Efficacité clinique réelle (effectivité) des médicaments du diabète de type 2 : étude de cohorte comparant la protection cardiovasculaire entre les inhibiteurs des SGLT-2 et metformine en première ligne de traitement du diabète de type 2

Article proposé et analysé par Jean-Luc FAILLIE et François MONTASTRUC

De quoi parle-t-on ?

Shin H, Schneeweiss S, Glynn RJ, Patorno E. Cardiovascular Outcomes in Patients Initiating First-Line Treatment of Type 2 Diabetes With Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Metformin: A Cohort Study. Ann Intern Med. 2022 Jul;175(7):927-937. doi: https://doi.org/10.7326/m21-4012 . Epub 2022 May 24. PMID: 35605236. 

Pourquoi a-t-on choisi cet article ?

Plusieurs essais cliniques ont montré qu’en seconde ligne du traitement du diabète de type 2, le risque cardiovasculaire était, en comparaison au placebo, réduit avec les inhibiteurs des SGLT-2 (iSGLT2) : empagliflozine (essai EMPA-REG OUTCOME), canagliflozine (essai CANVAS) et dapagliflozine (DECLARE–TIMI). Ces résultats ont ainsi incité certaines sociétés savantes de diabétologie à recommander cette classe médicamenteuse, y compris en première ligne du diabète de type 2 chez les patients à risque cardiovasculaire, détrônant ainsi la metformine qui était depuis longtemps le médicament recommandé dans cette indication [1]. Toutefois, nous ne disposions pour justifier cette pratique d’aucune étude (essai clinique ou étude observationnelle) réalisée versus metformine dans cette indication. C’est pour répondre à cette question qu’une équipe de pharmaco-épidémiologistes d’Harvard ont réalisé l’étude présentée ici.

Ce qu’en pense la SFPT : principaux messages de l’article

Un bel exemple d’étude pharmaco-épidémiologique étudiant l’efficacité clinique réelle des médicaments.
Cette étude montre bien l’intérêt des études observationnelles dans un contexte d’absence d’essais cliniques randomisés. Et quand bien même, un essai clinique aurait déjà montré des résultats dans cette indication, il serait primordial de confirmer ses résultats dans une étude en vie réelle. Rappelons que l’intérêt des études pharmaco-épidémiologiques réside dans les limites des essais cliniques (ou leur absence) qui étudient des groupes de sujets souvent différents (plus jeunes et moins comorbides) que les patients réels, pendant des durées trop courtes, sur des critères de jugements pas toujours pertinents en pratique clinique et dans un contexte différent de l’utilisation réelle des médicaments.
L’étude de Shin et al. utilise des méthodes conformes à l’état de l’art en pharmaco-épidémiologie pour montrer que les iSGLT2 présentent une protection cardiovasculaire équivalente à la metformine en première intention du diabète de type 2 et semblent même apporter un intérêt supérieur sur le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et sur le risque d'infarctus du myocarde chez les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires. Il faut toutefois garder à l’esprit les limites de ce type de design pour correctement interpréter ces résultats.

Pour approfondir :

Sources de données et validité externe
Les auteurs ont utilisé les données de plusieurs bases de données médico-administratives états-uniennes. Deux grandes bases de données d’assurance privée complétées par Medicare, un système d’assurance destinée aux personnes âgées de plus de 65 ans ressemblant plus au modèle de notre assurance sociale. Ce choix permet de diversifier le profil des patients inclus et ainsi de gagner en représentativité donc en « applicabilité » des résultats. Il faut noter toutefois que ceci ne permet pas de s’affranchir des spécificités de la prise en charge médicale des populations aux Etats-Unis et que la durée de suivi est courte. Les auteurs ont choisi comme médicament comparateur la metformine qui est dans cette indication le comparateur naturel et pertinent pour l’applicabilité en pratique clinique.

Schéma d’étude et population
Il s’agit d’une cohorte sur des patients diabétiques de type 2 adultes, naïfs de traitement pharmacologique (depuis au moins un an) qui initient un traitement en monothérapie soit par un iSGLT2 soit par metformine (ce qui constitue les deux groupes d’exposition) et sont suivis jusqu'à l'apparition du critère de jugement, l'arrêt du traitement (analyse principale « on-treatment »), désinscription de la base de données ou la fin de la période d'étude (avril 2013-mars 2020).

Critères de jugements
Le critère principal était un critère composite comprenant l’hospitalisation pour infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique ou le décès toutes causes confondues. Les auteurs présentent un second critère principal composite comprenant l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou le décès toutes causes confondues. Les critères secondaires comprenaient les composants de ces critères principaux et les effets indésirables sélectionnés (insuffisance rénale aiguë, fracture osseuse, infections génitales, hypoglycémie grave, infections urinaires graves, acidocétose diabétique et amputations des membres inférieurs).
Ces critères de jugement sont cliniques, utiles en pratique réelle et similaires à ceux généralement utilisés dans les essais cliniques de sécurité cardiovasculaire. Les auteurs ont eu le soin d’analyser ces critères dans des études de validation montrant une bonne valeur prédictive positive. Il faut noter toutefois qu’il aurait été préférable d’étudier spécifiquement la mortalité cardiovasculaire plutôt qu’uniquement la mortalité toutes causes mais les données ne le permettaient pas. Ainsi, la définition des critères composites n’était pas optimale. On constate aussi qu’au total, la durée médiane de suivi pour un patient était de 6,6 mois pour le groupe iSGLT2 et 7,3 mois pour le groupe metformine, ce qui peut paraitre trop court et qui constitue une limite importante de l’étude. On peut ainsi dire que l’étude analyse finalement les effets cardiovasculaires et indésirables à court terme.

Méthodes statistiques
Dans cette cohorte, les deux groupes d’exposition sont appariés sur un score de propension de type 1:2. Pour rappel, le score de propension est une valeur synthétisant la probabilité du sujet à recevoir un iSGLT2 plutôt que de la metformine à partir de modèles de régression logistique utilisant toutes les données disponibles. Il permet ainsi de prendre en compte tous les facteurs associés à l’exposition, donc des facteurs de confusion potentiels, renseignés dans les bases de données. Ces facteurs, mesurés dans l’année précédente, inclut entre autres l’état de santé, le tabagisme, le surpoids/obésité, les comorbidités, les complications du diabète, les antécédents cardiovasculaires, les dyslipidémies, l’HTA, l’insuffisance rénale, les comédications. Comme la propension à recevoir un iSGLT2 en première intention a pu changer au cours des années d’étude, le score de propension a été stratifié en quatre périodes consécutives de temps calendaire. Pour chaque base de données, les périodes ont été agrégées dans un modèle de risques proportionnels permettant le calcul des HR sans autre ajustement. Les résultats finaux sont ceux d’une méta-analyse combinant les HR des trois bases de données.
Il serait difficile de critiquer le choix de ces méthodes statistiques qui nous paraissent tout à fait adaptées à l’objectif de l’étude et aux données disponibles. Cependant, les auteurs indiquent à plusieurs reprises que ces méthodes permettent d’émuler un essai clinique randomisé : il faut nuancer cette affirmation. Une étude observationnelle même soucieuse de prendre en compte les facteurs de confusion ne pourra pas éviter le risque de confusion résiduelle (facteurs de confusion non mesurés et/ou inconnus), à la différence d’une vraie randomisation. Dans cette étude, les auteurs n’ont pu correctement prendre en compte des facteurs potentiellement importants tels que le niveau socio-économique, les niveaux glycémiques ou la durée et la gravité du diabète. Aussi, en raison du bénéfice escompté des iSGLT2 dans l’insuffisance cardiaque, un biais secondaire à une prescription sélective à des patients différents de ceux recevant de la metformine (chanelling) ne peut être totalement écarté. Seul un essai clinique randomisé peut s’affranchir de ce biais.

Résultats
Après appariement 1:2, les groupes iSGLT2 et metformine comprenaient 8613 et 17 226 patients respectivement. Cet effectif est important mais gardons à l’esprit qu’il ne sera pas forcément approprié pour l’étude des effets rares.
Par rapport aux initiateurs de metformine, les initiateurs d’iSGLT2 présentaient un risque similaire d'infarctus du myocarde/accident vasculaire cérébral/mortalité (HR 0,96 ; IC95% : 0,77-1,19) et un risque réduit d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque/mortalité (HR 0,80 ; IC95% : 0,66-0,97). Parmi les autres résultats, notons que les iSGLT2 en première intention était associée à une réduction du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HR, 0,78 ; IC95% : 0,63-0,97) et, dans une analyse secondaire stratifiée, une réduction plus importante du risque d'infarctus du myocarde chez les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires (HR 0,40 ; IC95% : 0,22-0,75). Les auteurs ne présentent pas d’analyse d’impact notamment de nombres de sujets à traiter. Notons que l’HbA1C, lorsqu’elle était renseignée, était plus élevées chez les initiateurs d’iSGLT2 : une analyse restreinte aux patients avec données biologiques disponibles présentait des résultats similaires à l’analyse principale. D’autres analyses de sensibilité donnaient des résultats concordants notamment une analyse réalisée en intention de traiter. Parmi les effets indésirables étudiés, les initiateurs d’iSGLT2 présentaient un risque plus élevé d'infections génitales (HR 2,19 ; IC95% : 1,91-2,51).

Discussion et conclusions
Cette étude présente donc les premiers résultats soutenant l’utilisation des iSGLT2 en première intention dans le diabète de type 2 avec même un intérêt potentiellement plus important que la metformine sur le risque d’insuffisance cardiaque et sur le risque d’infarctus chez les patients avec antécédents cardiovasculaires. Ces résultats sont concordants avec les effets observés dans les études cliniques précédentes et le mécanisme d’action des iSGLT2 de par leurs effets rénaux en particulier diurétiques.
L’étude est bien conduite, les auteurs ont été soucieux de réduire au maximum les biais, et on ne note pas de biais majeur notamment des biais temporels Les méthodes utilisées correspondent aux derniers développements de l’état de l’art en pharmaco-épidémiologie sans toutefois pouvoir s’affranchir du risque de confusion résiduelle inhérent aux études observationnelles. Nous soulignons que l’effet pourra être mieux précisé sur la mortalité spécifique cardiovasculaire et à plus long terme. Concernant la safety, le risque d’infection génito-urinaire non grave est connu avec cette classe et semble gérable en pratique, cependant les effets indésirables graves plus rares et à plus long termes n’ont pu, par définition, être analysés. Il faudra donc surveiller le profil de risque dans cette indication pour s’assurer d’une balance bénéfices/risques acceptable. En conclusion, cette étude montre bien l’intérêt des études pharmaco-épidémiologiques pour mesurer l’efficacité clinique réelle des médicaments. Cependant, si ces résultats sont encourageants pour l’utilisation des iSGLT2 en première intention du diabète de type 2, en raison de certaines limites (durée de suivi, chanelling), ils justifient la réalisation d’essais cliniques randomisés (assez facilement réalisables) pour compléter l’évaluation de leur intérêt thérapeutique dans cette indication.

Référence

[1] Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, Federici M, Filippatos G, Grobbee DE, Hansen TB, Huikuri HV, Johansson I, Jüni P, Lettino M, Marx N, Mellbin LG, Östgren CJ, Rocca B, Roffi M, Sattar N, Seferović PM, Sousa-Uva M, Valensi P, Wheeler DC; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486. Erratum in: Eur Heart J. 2020 Dec 1;41(45):4317. PMID: 31497854.

pharmacoépidémiologie

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