Deux études récentes ont évalué l'efficacité de deux médicaments, le teplizumab et le baricitinib, dans le traitement du diabète de type 1 nouvellement diagnostiqué. Ces thérapies, sont respectivement un anticorps monoclonal antiCD3 injecté pendant 12 jours chez des enfants et adolescents (1) et un inhibiteur JAK pris par voie orale pendant 48 semaines (2). Leur l’impact a été évalué sur les variations des concentrations de C-peptide à la semaine 78 pour le teplizumab et 48 pour le baracitinib..
Ces études suggèrent une préservation significative de la fonction des cellules β estimée par le taux moyen de peptide C stimulé par un repas mixte, pour chaque médicament par rapport au placebo.
Cependant, aucune amélioration significative n'a été observée sur l'équilibre glycémique, la variation du taux d'hémoglobine glyquée et surtout sur la dose moyenne d'insuline journalière injectée, bien qu’un manque de puissance soit probable.
Le profil de sécurité du teplizumab révèle des effets indésirables attendus à type de lymphopénie, anomalies des tests hépatiques, syndrome de relargage cytokinique et réactivation du virus EBV. Pour le baracitinib, les effets indésirables étaient identiques dans les deux groupes de traitement, mais les faibles effectifs ne permettaient pas d’observer les effets indésirables attendus thrombo-emboliques..
Il s’agit de perspectives thérapeutiques encourageantes dans l’objectif de préserver la fonction β pancréatique des patients avec un diabète de type 1 récemment diagnostiqué. Cependant, le profil pharmacodynamique de ces deux médicaments nous amène à anticiper une iatrogénie attendue et à discuter de leur balance bénéfices-risques.

Références

1) Waibel M, Wentworth JM, So M, Couper JJ, Cameron FJ, MacIsaac RJ, Atlas G, Gorelik A, Litwak S, Sanz-Villanueva L, Trivedi P, Ahmed S, Martin FJ, Doyle ME, Harbison JE, Hall C, Krishnamurthy B, Colman PG, Harrison LC, Thomas HE, Kay TWH; BANDIT Study Group. Baricitinib and β-Cell Function in Patients with New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2140-2150. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306691 . PMID: 38055252.
2) Ramos EL, Dayan CM, Chatenoud L, Sumnik Z, Simmons KM, Szypowska A, Gitelman SE, Knecht LA, Niemoeller E, Tian W, Herold KC; PROTECT Study Investigators. Teplizumab and β-Cell Function in Newly Diagnosed Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2151-2161. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2308743 . Epub 2023 Oct 18. PMID: 37861217.

Les vaccins ARNm font produire, par les cellules de l’immunité qui les captent, des protéines qui ressemblent à celles du virus, afin d’entrainer le système immunitaire à reconnaître et éliminer le virus en cas d’infection.
Pour que les ARNm fonctionnent bien, ils doivent être légèrement modifiés pour les rendre plus stables et qu’ils ne soient immédiatement détruits. L’article publié récemment dans Nature (1) montre que ces modifications peuvent induire une erreur de lecture des ARNm avec un décalage qui peut entraîner la production de protéines plus petites comme cela peut se produire avec le vaccin BNT162b2 contre le COVID-19.
Comme pour tout médicament, quel que soit sa nature, on ne connaît jamais exactement toutes les interactions moléculaires des principes actifs et de leurs métabolites qui peuvent toucher des cibles secondaires. C’est le rôle du développement de mesurer l’efficacité, les effets secondaires et les effets indésirables, et de la pharmacovigilance, après la commercialisation, de surveiller la survenue d’effets indésirables pour apprécier en continu le risque au regard du bénéfice.
Les effets indésirables de la vaccination BNT162b2 sont aujourd’hui bien connus et aucune réaction d’autoimmunité particulière n’a été retrouvée après des milliards de doses administrées, traduisant l’excellent rapport bénéfice-risque de ces vaccins. La question est donc plutôt pour les futures utilisations de la technologie de l’ARN messager, de modifier la conception des séquences de l’ARN messager afin de réduire le décalage de lecture. L’article propose des solutions pour réduire le risque de mauvaise traduction des ARN messagers et réduire le risque d’effets indésirables qui pourraient éventuellement être liés à ces protéines.

(1) Mulroney TE, Pöyry T, Yam-Puc JC, Rust M, Harvey RF, Kalmar L, Horner E, Booth L, Ferreira AP, Stoneley M, Sawarkar R, Mentzer AJ, Lilley KS, Smales CM, von der Haar T, Turtle L, Dunachie S, Klenerman P, Thaventhiran JED, Willis AE. N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting. Nature. 2023 Dec 6. doi: 10.1038/s41586-023-06800-3. Epub ahead of print.  https://doi.org/1038/s41586-023-06800-3

Un nouveau médicament, agissant comme inhibiteur du canal KCa2, a été récemment évalué pour la cardioversion de la fibrillation atriale (FA) datant de moins de sept jours dans une étude de phase 2  (1). Les résultats ont montré une efficacité significativement supérieure par rapport au placebo avec des taux de cardioversion à 90 minutes atteignant près de 55% dans le groupe traité par la plus forte dose (vs. 0% dans le groupe placebo). Cette molécule de ½ vie courte est responsable d’un allongement transitoire du QTc, aucun effet indésirable du type arythmie ventriculaire grave n’ayant été relevé, sur le faible effectif testé. Ces données évoquent le potentiel de ce médicament comme nouvelle option thérapeutique pour les patients atteints d’une FA récente, offrant une alternative aux médicaments existants et à la cardioversion électrique. Les perspectives pharmacologiques sont prometteuses, et devront être confirmés dans des essais de phase 3 pour une évaluation plus approfondie de l’efficacité, de la sécurité et de la dose-réponse de cette nouvelle molécule.   

1 - Holst, Anders G., et al. "Inhibition of the KCa2 potassium channel in atrial fibrillation: a randomized phase 2 trial." Nature Medicine (2023): 1-6. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02679-9

Une nouvelle étude rapporte l’absence d’efficacité d’un médicament dirigé contre la substance amyloïde dans la Maladie d’Alzheimer. Le solanezumab ne montre ni ralentissement du déclin cognitif par rapport à un placebo (1), ni plus de remaniements hémorragiques.
Nous avions évoqué en décembre dans un pharmacofact (2) l’absence d’intérêt de l’aducanumab et du lécanémab. Entre-temps, le donanemab présentait un profil similaire au lécanémab avec une différence non cliniquement significative et une augmentation des remaniements hémorragiques du tissu cérébral (3).

(1) Sperling RA, Donohue MC, Raman R, et al. Trial of Solanezumab in Preclinical Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1096-1107. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2305032 . PMID: 37458272.
(2) https://sfpt-fr.org/pharmacofact-blog/1738-f002-inefficacit%C3%A9-clinique-des-anticorps-anti-substance-amylo%C3%AFde-dans-la-maladie-d-alzheimer 
(3) Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2023.13239. PMID: 37459141; PMCID: PMC10352931 .