2 Justification de la recherche de la non-infériorité
3 L’impossible démonstration de l’équivalence
4 Équivalence clinique ou non-infériorité
5 Le choix du seuil de non-infériorité
5.2 Positionnement par rapport à l’efficacité du traitement de référence
5.3 Calcul du seuil
5.4 Limite en différence de risque ou en risque ratio
7 Enchainement d’évaluations en non-infériorité
8 Méthodologie, le contrôle des biais dans l’essai de non-infériorité
9 Méta-épidémiologie des essais de non-infériorité
10 Absence de différence dans un essai de différence (supériorité)
En suivant les principes énoncés précédemment, le calcul du seuil se déroule de la façon suivante.
Considérons un essai de non-infériorité sur la mortalité du traitement N par rapport au traitement A, dans lequel on souhaite conserver 75% de l’efficacité de A. Ainsi l’éventuelle perte d’efficacité acceptable avec N ne devra pas être supérieure à 25% de l’efficacité de A.
Pour le calcul du seuil, il convient en premier de connaitre l’efficacité de A par rapport à son propre contrôle. Dans le cas ou A a été évalué par rapport au placebo, ce résultat peut être extrait d’une étude antérieure ou encore d’une méta-analyse des essais de A versus placebo.
Par exemple si la méta-analyse des essais de A versus placebo donne comme estimation une différence de risque de -25% avec un intervalle de confiance à 95% entre -30% et -20%.
La plus petite efficacité « garantie » avec A, donnée par la borne péjorative de l’intervalle de confiance, correspond donc à une réduction absolue de la fréquence du critère de jugement de 20%.
Vouloir la préservation de 75% de cette efficacité revient donc à autoriser au maximum une perte maximum de 25% (1-75%) de cette efficacité. Le calcul du seuil s’obtient donc par le calcul suivant :
20%*(1-75%) = +5%.
Pour être considéré comme non inférieur, le nouveau traitement (N) ne devra pas entrainer une augmentation absolue du critère de jugement de plus de 5% par rapport à A.
L’essai ARISTOTLE [9] est un essai comparant l’apixaban à la warfarine dans la FA. La limite de non-infériorité a été déterminée pour préserver 50% de l’efficacité de la warfarine par rapport au placebo sur le critère AVC ou embolies systémiques :
The primary noninferiority hypothesis required that apixaban preserve at least 50% of the relative reduction in the risk of stroke or systemic embolism associated with warfarin (62%) in six previous, major randomized, controlled trials. This hypothesis provided a lower 95% confidence interval of 1.88 for the relative risk with placebo as compared with warfarin, and one half of this value was 1.44 (or 1.38 on a log scale).
A priori, l’apixaban présentait comme avantage par rapport à la warfarine de ne pas nécessiter d’ajustement de la dose par INR. Pour les concepteurs de cet essai, cet avantage justifiait de perdre jusqu’à la moitié de l’efficacité de la warfarine. Finalement l’apixaban a été montré supérieur.
