1 Introduction
2 L’association entre critère intermédiaire et critère clinique ne fait pas un surrogate
Avant d’être utilisé en pratique, un nouveau traitement doit apporter la preuve qu’il améliore le devenir des patients sur des critère cliniquement pertinents (démonstration d’un bénéfice cliniquement pertinent).
Par rapport à la simple mise en évidence d’un effet pharmacologique sur un critère intermédiaire, cette démonstration demande un plus grand nombre de patients ou une durée de suivi des patients plus importante.
Par exemple, la mise en évidence de l’effet d’un traitement contre l’ostéoporose sur la prévention des fractures du col du fémur chez la personne âgée va demander un suivi de plusieurs années, le but du traitement étant de ralentir la perte de densité osseuse survenant au fil des années après la ménopause pour retarder le moment où le seuil fractuaire est atteint
D’où l’idée de chercher si certains critères intermédiaires ne pourraient pas être des surrogates (critères de substitution), c’est-à-dire des critères pour lesquels l’observation d’un effet d’un traitement à leur niveau impliquerait forcément un effet sur le critère clinique approprié. Dans ce cas, la simple mise en évidence d’un effet pharmacologique sur ce type de critère équivaudrait à la démonstration du bénéfice clinique (sans devoir le démontre directement dans l’essai sur le critère clinique).
Avec l’exemple précédent, cela revient à s’interroger si la mise en évidence d’un effet sur la densité osseuse ne suffirait pas à conclure que le nouveau traitement réduit la fréquence des fractures. Si c’est le cas, un essai portant la densité osseuse demandera nettement moins de sujets et de suivi qu’un essai sur les fractures mais montrerait la valeur du traitement pour la prévention des fractures (sans avoir besoin de le démontrer par lui-même).
Cependant, tous les critères intermédiaires ne sont pas des surrogates, et il est nécessaire de le démontrer spécifique, au cas par cas et par une approche rigoureuse qu’un critère intermédiaire à bien les propriétés nécessaires pour en faire un surrogate.
Critères cliniques. Les critères cliniques sont des critères de jugement qui correspondent directement avec la problématique clinique que pose la maladie. La mise en évidence d’un effet du traitement à leur niveau assure que celui-ci apporte bien le bénéfice clinique recherché. Par exemple dans l’hypertension artérielle, les critères cliniques sont les évènements cardiovasculaires, infarctus, AVC, etc. mortels et non mortels ou les décès de cause cardiovasculaire ; pour les cancers au stade avancé ou métastatique, le décès ; pour l’ostéoporose les fractures vertébrales ou d’os longs ; etc.
Critères intermédiaires . Les critères intermédiaires sont de la catégorie des signes des maladies ou de leur mécanisme d’action. Ils ne mesurent pas directement les conséquences de la maladie. Ils servent à montre une activité biologique des traitements (activité anticancer, action pharmacologique). La mise en évidence de l’effet d’un traitement à leur niveau est insuffisante, car rien ne garantit que cet effet se traduit par un bénéfice clinique. C’est par exemple la pression artérielle systolique dans l’hypertension artérielle, la réponse tumorale avec un traitement du cancer ou la densité osseuse dans l’ostéoporose.
Pour être critère de substitution (surrogate ) et, ainsi, être utilisé dans un essai randomisé à la place d’un critère clinique, un critère intermédiaire doit garantir que l’observation d’un effet d’un traitement à son niveau prédit avec certitude un effet de ce traitement au niveau du critère clinique [1].
D’emblée il faut insister qu’il s’agît ici de la prédiction d’un effet (objectivé par un hazard ratio, ou une différence de moyenne par exemple) par un autre effet (objectivé lui aussi par un hazard ou une différence de moyenne par exemple) et non pas, de la prédiction de la probabilité de survenue d’un évènement clinique par un facteur pronostique ou un facteur de risque (cf. section Erreur ! Source du renvoi introuvable. )
La FDA définit les surrogates de la manière suivante note n° 1 :
« a surrogate endpoint is a marker, such as a laboratory measurement, radiographic image, physical sign, or other measure that is thought to predict clinical benefit, but is not itself a measure of clinical benefit”
Le critère de substitution est une problématique d’évaluation des traitements : trouver un substitut aux critères cliniques afin de permettre la réalisation d’essais randomisés plus courts et nécessitant peu de patients. Il ne s’agit donc pas d’une problématique médicale, comme comprendre par quel mécanisme passe le bénéfice clinique apporté par un traitement. Cette recherche d’explication est le domaine de la « mediation analysis »[2].
[1] FDA Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions––Drugs and Biologics
