3.2.1 Biais de publication

     

Le biais de publication provient de la publication ou non des études (les essais thérapeutiques entre autres) en fonction de la positivité ou non de leur résultat [74 , 75] . Les études négatives (ou, plus largement, celles qui produisent des résultats ne confirmant pas l’hypothèse testée) sont moins fréquemment publiées que les études positives (donnant les résultats qui étaient attendus). Il s’en suit une distorsion de la réalité au niveau des résultats publiés [76 , 77] . Au-delà de cette forme binaire publication/non-publication, ce biais prend aussi une forme plus continue : les études négatives finissent par être publiées, mais avec beaucoup de retard, tandis que les études positives le sont immédiatement. À un temps donné, les deux formes de ce biais sont équivalentes.

Dans la recherche de marqueurs pharmacogénétiques de réponse aux sels de platine dans le cancer du poumon non à petites cellules, plusieurs études de pronostic sous traitement ont rapporté une association des polymorphismes de ERRC1 avec les critères PFS et « Overall Survival » (OS). Une méta-analyse confirme ce résultat [78] en regroupant 18 études du même type. Pour établir définitivement la valeur prédictive de ce marqueur, un essai d’interaction (le design approprié pour l’évaluation des marqueurs prédictifs, les études de pronostic sous traitement pouvant être confondues par une valeur pronostique ordinaire du marqueur [79] ) est réalisée [80] . Cet essai ne trouve pas de valeur prédictive de ce marqueur et dans le groupe traité avec le traitement à base de platine ne retrouve pas non plus la valeur pronostique sous traitement. Ce résultat fait suspecter un biais de publication au niveau des études précédentes, qui sont des études faciles à réaliser (rétrospectives, entre 50 et 200 patients) et réalisables en grand nombre compte-tenu de la multitude de séries de patients avec du matériel biologique conservé qui existent à travers le monde. Ainsi, après un premier résultat communiqué suggérant l’association, il est possible de penser que de nombreuses équipes ont cherché à le répliquer. Si le résultat initial était un faux positif dû au hasard, la majorité des réplications seront négatives (à raison), mais sur le nombre, plusieurs résultats statistiquement significatifs (à tort) seront quand même obtenus (le risque alpha, au moins de 2.5% mais en général plus important du fait du « p hacking » ). Il est probable que les résultats ne retrouvant pas l’association ne sont pas publiés et que seuls les faux positifs le sont (ne serait-ce que sous la forme d’un poster ou d’une communication à un congrès). Ainsi apparait le biais de publication, suivant un scénario logique compte-tenu des enjeux et des pratiques de recherche actuelles dans les domaines exploratoires.

Actuellement, dans le champ des essais thérapeutiques, en raison des mesures mise en place pour le prévenir (principalement l’obligation d’enregistrement de l’essai avant l’inclusion des patients), il semble être moins présent qu’auparavant [81 , 82] même s’il n’a pas complètement disparu et s’il persiste sous la forme du « selective reporting bias » au niveau des critères de jugement exploratoires (cf. ci-dessous).

Les études de méta-épidémiologie récentes révèlent que le nombre d’essais non publiés reste encore élevé malgré les mesures mises en place (enregistrement) [83 , 84] . Des initiatives ont été mises en place pour tenter de faire changer les pratiques comme https://www.alltrials.net/ qui maintient un tracker de non-publication des essais enregistrés TrialsTracker (https://trialstracker.ebmdatalab.net/#/ ).

Le biais de publication, en rendant publique préférentiellement les faux positifs dans une série de réplication de la recherche de la même association est en mesure de sacraliser (canoniser) ces faux positifs en fausses découvertes [85] .

Le biais de publication a été découvert et formalisé dans les années 80 à propos des essais thérapeutiques. Mais il est présent quel que soit le type d’étude et affecte tout autant les études observationnelles [45] . Plusieurs éléments font penser que le biais de publication est très fréquent avec les études observationnelles rétrospectives qui sont moins lourdes à réaliser (en particulier en raison de leur caractère rétrospectif) et qui sont réalisées en grand nombre [76 , 86 , 87 , 88] .

La survenue de pneumopathies infectieuses est classiquement considérée comme étant un effet indésirable des inhibiteurs de la pompe à proton (IPP). De nombreuses études observationnelles retrouvent un lien entre utilisation d’un IPP et la survenue d’une pneumopathie infectieuse. L’explication mécanistique fait appel à la baisse d’acidité du contenu gastrique qui pourrait favoriser la pullulation microbienne et la contamination pulmonaire à l’occasion de reflux par exemple. La méta-analyse confirme cette association, mais met aussi en évidence un biais de publication important [89] . L’existence du sur-risque de pneumopathies infectieuses est aussi fortement remis en cause par les résultats obtenus par l’essai randomisé en double aveugle COMPASS comparant le pantoprazole au placebo chez 17 598 patients traités et suivi durant 3.01 ans en médiane [90] . L’absence de sur-risque est aussi retrouvée par des études observationnelles en particulier avec des designs autocontrôlés et dont les résultats suggèrent l’existence d’un fort biais d’indication dans les études plus standards (lié au fait que la prescription d’IPP est plus fréquente en cas de terrain propice à la survenue des pneumopathies infectieuses, comme le reflux).

Au total, les données actuellement disponibles ne sont pas en faveur de l’existence de cet effet indésirable qui a cependant été sacralisé en fait établi et universellement mentionné dans les ouvrages et les cours. Depuis la mise en évidence du biais de publication et les résultats de l’essai COMPASS, cette allégation d’effet indésirable (EI) n’a pas encore été récusée et perdure. De plus, les biais cognitifs rentrent aussi en action, rendant encore plus difficile le rétablissement des faits, en raison de la notoriété passée de cet EI. Le fait de l’avoir appris, de le rencontrer dans tous les textes et de l’entendre sur toutes les bouches, le rend réel même s’il est possible de récuser maintenant des résultats l’ayant suggéré initialement. En quelque sorte son existence s’est autonomisée des arguments qui étaient à son origine. Montrer le côté erroné de ces arguments n’a plus de conséquence sur l’acceptation de l’existence de cet EI (le lien entre résultat conduisant à évoquer cet EI et mention de l’EI est rompu au niveau de la connaissance collective). Cet EI est devenu une évidence (au sens français du terme), partagée par tous, et qui n’a plus besoin d’origine. Sa réalité n’a plus besoin d’être justifiée, elle est devenue immanente. En plus, ces biais cognitifs vont être renforcés par l’expérience sensible qui notera la survenue de pneumopathies chez des patients sous IPP. Cette observation ne sera pas rare compte-tenu de la fréquence des prescriptions d’IPP et de la pneumopathie infectieuse, mais cette coïncidence renforcera le biais cognitif par un raisonnement de type « post hoc proper ergo hoc » (cf. section 2.4).

Cependant toujours considérer l’existence de ce risque, aujourd’hui sans fondement, peut conduire à priver à tort certains patients de ces médicaments qui leur seraient pourtant utiles (le bénéfice de ces molécules a été démontré pour plusieurs conditions cliniques [91] ).

Le biais de publication est évoqué systématiquement dans le cadre des méta-analyses mais ce n’est pas un biais spécifique de la méta-analyse. Il opère en amont, sur la disponibilité des études (et des résultats dans les études, cf. ci-dessous, biais de « selective reporting » ) et affecte donc la perception de l’efficacité ou de la sécurité d’un traitement intrinsèquement, qu’une méta-analyse ou non soit entreprise. Même l’inventaire discursif des études facilement disponibles (publiées) est alors abusé par le biais de publication.