#180 Que peut-on attendre des antiviraux dans le traitement de la COVID-19, quels sont les mécanismes d’action ?

doigtLiens direct vers les différentes cibles des antiviraux: 

La réponse à cette question a fait l'objet d'un consensus d'experts

Les virus, à la différence de la plupart des bactéries, ont la nécessité d’infecter une cellule de l’hôte pour se reproduire. Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN dont l'enveloppe est recouverte de protéines « Spike ». Ces protéines « Spike » se lient au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) des cellules humaines des voies aériennes. Le SARS-CoV-2 présente un parasitisme cellulaire strict, et du fait de son incapacité à s’autorépliquer, il dépend des cellules hôtes pour toutes les étapes de son cycle de de vie et sa multiplication.
Les antiviraux permettent généralement de bloquer la multiplication virale sans pouvoir éradiquer le virus. Dans les infections aigues comme pour la COVID-19, le traitement doit être précoce, de courte durée avec comme objectif d’empêcher la progression de la maladie. Le développement de ces traitements présente deux difficultés principales. Il existe des variants du Sars-Cov-2 qui du fait de la variabilité génétique peux rendre les traitements inefficaces et d’autre part le risque de toxicité pour les cellules en intervenant sur le métabolisme normal de la cellule. En effet les antiviraux ne doivent pas bloquer les fonctions vitales de la cellule. 

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Actuellement, les étapes du cycle de réplication d’un virus ciblées dans la COVID-19 sont la fixation virus/cellule cible, la pénétration virale, l’inhibition de la réplication et l’inhibition de synthèse de protéines tardives.

Inhibiteur d'attachement et de pénétration virale

Le SARS-Cov-2 pénètre dans les cellules épithéliales alvéolaires en se liant à l'ACE2 et en activant la protéase transmembranaire sérine de sous-type 2 (TMPRSS2). Plusieurs pistes sont explorées pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules humaines:

  • Les anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine spike du SARS-CoV-2 qui inhibent la liaison du virus à l’ACE2 cellulaire.
  • De fausses cibles ACE2 : Le CTC-445.2d est un polypeptide dimérique modifié à partir d'une version monomérique dérivée du récepteur ACE2 humain. Il pourrait fonctionner comme mimétique de l’ACE2 et fait également objet d'une étude clinique [2].
  • Des inhibiteurs de protéase à sérine qui pourraient inhiber la TMPRSS2, le nafamostat et le camostat sont actuellement testés dans le traitement du COVID-19 [3,4].

Inhibiteur de réplication

La réplication des virus à ARN est pilotée par l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) qui cible un nucléotide ou un nucléoside [5]. Les analogues de nucléosides ou de nucléotides sont utilisés comme agents antiviraux pour interférer avec la RdRp, ils vont induire une terminaison de chaîne par mutation de l'ARN viral. Cependant pendant la réplication de l'ARN une enzyme virale, l’exoribonucléase, corrige les erreurs de lecture en éliminant les nucléosides mal appariés de l'extrémité 3' du brin d'ARN [6]. L’activation de cette exoribonucléase limite l’efficacité des inhibiteurs de la RdRp. Le SARS-CoV-2 possède une exoribonucléase, ce qui explique l'efficacité moindre de la ribavirine contre ce virus [7].

Le remdesivir est un promédicament analogue nucléotidique de l'adénosine [8], approuvé par la FDA américaine pour le traitement du COVID-19 (voir QR #163) . Le remdesivir se lie à l'ARN polymérase ARN-dépendante virale et inhibe la réplication virale par l'arrêt prématuré de la transcription de l'ARN. Du fait de sa structure il ne provoque pas de terminaison immédiate de la chaîne, contrairement aux autres analogues nucléosidiques, évitant l’activité de l'exonucléase [9]. Pour en savoir plus sur le remdésivir, consultez la QR#163

Le molnupiravir est un promédicament du dérivé nucléosidique synthétique N4-hydroxycytidine et exerce son action antivirale par l'introduction d'erreurs de copie pendant la réplication de l'ARN viral. En tant qu'analogue de la cytosine, l'hydroxycytidine se joint au processus de réplication de l'ARN et n'interfère pas avec l'élongation de la chaîne mais induit des mutations de l'ARN viral [10]. Des études précliniques sur modèles animaux ont montré que le molnupiravir a une activité antivirale à large spectre contre les coronavirus, y compris le SARS-CoV-2 [11,12]. Un essai clinique de phase 3 (MOVe-OUT) a évalué l’efficacité d’un traitement par molnupiravir chez des adultes non vaccinés atteints d’une forme légère à modérée de COVID-19 avec au moins un facteur de risque de développer une forme grave . L’essai clinique a été réalisé avec une bonne méthodologie: randomisée, en double aveugle, multicentrique, avec un groupe contrôle recevant un placebo (voir question #136). Le traitement a été initié dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et le critère d'efficacité était l'incidence d'hospitalisation ou de décès au jour 29 [13]. Une analyse intermédiaire a été réalisée lorsque la moitié des participants à recruter ont été suivis jusqu'au 29ème jour. Cette analyse a montré une différence de -6,8% IC95% [-11,3% ; -2,4%] en faveur du molnupiravir. Cependant dans la deuxième partie de l’étude, la différence est de +1,5 % IC95% [–2,1 % ; +5,2 %] en défaveur du molnupiravir. Cette perte d’efficacité entre les deux périodes d’inclusion pourrait s’expliquer par le recrutement de patients plus graves dans la deuxième période, mais également par une plus forte prévalence du variant Delta du SARS-CoV-2. Globalement l’étude MOVe-OUT a montré que le molnupiravir permet une réduction d’environ 30% du risque de progression vers la forme grave de la COVID-19 (hospitalisation > 24 heures ou décès).
attentionConcernant la sécurité du médicament des réserves subsistent. Bien qu’aucun événement indésirable grave n’ait été détecté, une activité mutagène et tératogène dans certains modèles de mammifères doit faire au minimum prendre des précautions de contraception et contre-indiquer l’utilisation chez la femme enceinte.Sur le plan réglementaire, le molnupiravir a fait l’objet d’un avis de la HAS le 09 décembre 2021. Du fait de la perte d’effet sur la deuxième période et que l’efficacité globale du molnupiravir semble inférieure à celle des anticorps monoclonaux malgré l’absence de comparaison directe, la HAS a refusé l’autorisation d’accès précoce du Molnupiravir [14].

L'AT-527 est un promédicament analogue de nucléotide guanosine disponible par voie orale, initialement destiné au traitement du virus de l'hépatite C (VHC) [11]. Cet agent est également en cours d'essai clinique.

Inhibition de synthèse protéines tardives = Inhibiteurs de protéase (IP)

Le SARS-CoV-2 possèdent deux types de protéase virale, la protéase 3 chymotrypsine-like (protéase 3CL) et la protéase « Papain-like » (protéase PL) [12].
Les IP antirétroviraux tels que le lopinavir/ritonavir pour le traitement du VIH-1 ont été essayés comme schéma thérapeutique pour le COVID-19. Cependant la protéase 3CL est une protéase à cystéine alors que le lopinavir/ritonavir sont des IP aspartiques. De plus la protéase du SARS-CoV-2 ne possède pas de site catalytique pour les IP antirétrovirales, ce qui peux expliquer le manque d’efficacité de ce traitement [13].

Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir)

Le paxlovid®  est un médicament antiviral actif par voie orale, composé du nirmatrelvir (inhibiteur de la protéase 3CL) et du ritonavir. Pour en savoir plus sur le Paxlovid, consultez la QR#181

Effets des variants du SARS-CoV-2

Concernant l’efficacité des antiviraux sur les différents variants, celle-ci a été testé in vitro. Il a été montré le remdesivir, le molnupiravir et le nirmatrelvir conservent leur activité in vitro contre les variants Alpha, Beta, Gamma, Delta et Omicron. Ceci est à mettre en rapport avec le fait que les protéines ciblées par ces antiviraux sont hautement conservées [16].

Références 
  1.  V’kovski P, Kratzel A, Steiner S, Stalder H, Thiel V. Coronavirus biology and replication: implications for SARS-CoV-2. Nat Rev Microbiol. mars 2021;19(3):155‑70.
  2. Linsky TW, Vergara R, Codina N, Nelson JW, Walker MJ, Su W, et al. De novo design of potent and resilient hACE2 decoys to neutralize SARS-CoV-2. Science. 4 déc 2020;370(6521):1208‑14.
  3. FACC GPR MD, FAHA. RAndomized Clinical Trial in COvid19 Patients to Assess the Efficacy of the Transmembrane Protease Serine 2 (TMPRSS2) Inhibitor NAfamostat (RACONA Study) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2021 juin [cité 11 nov 2021]. Report No.: NCT04352400. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04352400
  4. Assistance Publique - Hôpitaux de Paris. A Multicenter Randomized Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Camostat Mesylate for the Treatment of SARS-CoV-2 Infection - COVID-19 in Ambulatory Adult Patients (CAMOVID) [Internet]. clinicaltrials.gov; 2021 avr [cité 11 nov 2021]. Report No.: NCT04608266. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04608266
  5. Romano M, Ruggiero A, Squeglia F, Maga G, Berisio R. A Structural View of SARS-CoV-2 RNA Replication Machinery: RNA Synthesis, Proofreading and Final Capping. Cells. 20 mai 2020;9(5):E1267.
  6. Smith EC, Blanc H, Surdel MC, Vignuzzi M, Denison MR. Coronaviruses lacking exoribonuclease activity are susceptible to lethal mutagenesis: evidence for proofreading and potential therapeutics. PLoS Pathog. août 2013;9(8):e1003565.
  7. Structural and molecular basis of mismatch correction and ribavirin excision from coronavirus RNA | PNAS [Internet]. [cité 13 nov 2021]. Disponible sur: https://www.pnas.org/content/115/2/E162
  8. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Götte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. J Biol Chem. 10 avr 2020;295(15):4773‑9.
  9. Bravo JPK, Dangerfield TL, Taylor DW, Johnson KA. Remdesivir is a delayed translocation inhibitor of SARS-CoV-2 replication. Molecular Cell. 1 avr 2021;81(7):1548-1552.e4.
  10. Menéndez-Arias L. Decoding molnupiravir-induced mutagenesis in SARS-CoV-2. J Biol Chem. juill 2021;297(1):100867.
  11. Good SS, Westover J, Jung KH, Zhou X-J, Moussa A, La Colla P, et al. AT-527, a Double Prodrug of a Guanosine Nucleotide Analog, Is a Potent Inhibitor of SARS-CoV-2 In Vitro and a Promising Oral Antiviral for Treatment of COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 18 mars 2021;65(4):e02479-20.
  12. Cannalire R, Cerchia C, Beccari AR, Di Leva FS, Summa V. Targeting SARS-CoV-2 Proteases and Polymerase for COVID-19 Treatment: State of the Art and Future Opportunities. J Med Chem [Internet]. 13 nov 2020 [cité 13 nov 2021]; Disponible sur: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01140
  13. Mei M, Tan X. Current Strategies of Antiviral Drug Discovery for COVID-19. Front Mol Biosci. 13 mai 2021;8:671263.
  14. Vandyck K, Deval J. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection. Curr Opin Virol. août 2021;49:36‑40.
  15. FDA news release: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 . FDA. FDA; 2021  https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
  16. Vangeel L, Jonghe SD, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern . 2021  p. 2021.12.27.474275. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.27.474275v1

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