#154 Tocilizumab, sarilumab, eculizumab, anakinra… qu’est-ce que c’est ? Est-ce que ces médicaments sont efficaces contre la COVID-19 ?

La réponse à cette question est issue d'un consensus d'experts.

Le tocilizumab, le sarilumab, l’eculizumab et l’anakinra sont des médicaments qui modulent la réponse immune et inflammatoire, par différents mécanismes.
Le tocilizumab (ROACTEMRA®) et le sarilumab (KEVZARA®) sont des anticorps monoclonaux ciblés contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL6), alors que l’anakinra (KINERET®) agit en bloquant le récepteur de l’interleukine 1 (IL1).
Ils sont notamment utilisés dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, comme la polyarthrite rhumatoïde.
L’eculizumab (SOLIRIS®) agit quant à lui sur la protéine C5 du complément, et est indiqué dans des pathologies telles que l’hémoglobinurie paroxystique nocturne.

Grâce à leurs propriétés anti-inflammatoires, ces médicaments ont été envisagés pour traiter les formes sévères de la maladie COVID-19 (1). En effet, lors d’une infection à coronavirus SARS-CoV-2, le corps déclenche une réaction de défense en produisant ou en activant des protéines agissant comme messagers du système immunitaire.

attentionDans certains cas, ces signaux sont trop importants et entrainent un emballement du système immunitaire (appelé « orage cytokinique »). Cet emballement est délétère et peut notamment perturber le bon fonctionnement des poumons (et donc l’oxygénation du sang), ce qui est à l’origine des formes graves de la maladie. Ainsi, contrairement à de nombreux autres médicaments testés dans la prise en charge de la COVID-19, ces traitements n’ont pas pour but l’élimination du virus SARS-Cov2 mais la prévention des complications inflammatoires sévères secondaires à l’infection

Les anti-interleukine-6

Le tocilizumab : 3 études randomisées et prospectives ont été publiées actuellement (voir les QR #136 et #162 pour les définitions).

  • Une première étude (2) a été réalisée chez des patients peu oxygénoréquerants mais non admis en soins intensifs et ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab sur la mortalité à J28, sur l’amélioration de l’état clinique ou la diminution des besoins en oxygène.
  • Une deuxième étude (3) a été réalisée chez des patients oxygénoréquerants n’étant pas en soins intensifs et ne retrouvait pas d’effet du tocilizumab par rapport au placebo sur l’admission en soins intensifs avec nécessité de ventilation mécanique, l’aggravation de l’oxygénoréquerance ou la mort.
  • Une troisièmeétude  (4) a été réalisée chez des patients ayant au moins 2 critères dont de la fièvre, des infiltrats pulmonaires ou une oxygénoréquerance avec un objectif de saturation à 92%, et ne retrouvait pas de bénéfice du tocilizumab en termes de mortalité ou de prévention de l’intubation chez les patients.

Le sarilumab : une seule étude monocentrique (5) en ouvert ouvert a été réalisée en Italie sur 56 patients chez des patients ayant une infection à la COVID 19 ayant des infiltrats pulmonaires, un état inflammatoire et ou une oxygénoréquerance ne retrouvait pas de bénéfice significatif sur la mortalité à J28 ou l’amélioration clinique. Une étude de phase 3 (6) a été arrêtée aux USA devant les nombreux effets indésirables et un effet thérapeutique limité. D’autres études sont actuellement en cours (NCT04357808, NCT04357860) mais ont peu de chance d’aboutir.

Voir la méta-analyse dynamique pour les anti-interleukine-6  (site metaevidence.org) 

Les anti-interleukine-1

L’anakinra : Son intérêt dans les infections à la Covid-19 a été porté par le résultat d’études rétrospectives. Cavalli et al (7) retrouvaient une mortalité plus faible à J21 chez des patients traités par de fortes doses d’anakinra associé au traitement standard (Hydroxychloroquine, Lopinavir, Ritonavir) comparé au traitement standard seul ; mais avec des événements infectieux plus élevés. Huet et al (8) retrouvaient une mortalité plus faible et une diminution du besoin de ventilation mécanique chez les patients traités par anakinra par voie sous-cutanée associé au traitement standard (Hydroxychloroquine et Azithromycine) comparé au traitement standard seul. Aucune étude prospective contrôlée randomisée n’a confirmé ses résultats pour l’instant. Une étude est en cours actuellement (NCT04324021).
L’étude française ANACONDA a été arrêtée du fait d’une surmortalité précoce dans le groupe de patients traités par Anakinra avec traitement standard comparé au traitement standard seul ; conduisant à la suspension des études portant sur cette molécule en France par l’ANSM. Après l'analyse de données additionnelles dans cet essai clinique, ainsi que des résultats disponibles sur les autres recherches en cours en Europe sur l'Anakinra, ce risque n'est pas confirmé. La suspension a donc été levée le 28/12 (voir le communiqué de l'ANSM)

Références :
  1. SARS-CoV-2: A Storm is Raging - Savannah F. Pedersen, Ya-Chi Ho - J Clin Invest. 2020. https://www.jci.org/articles/view/137647
  2. Hermine O, Mariette X, Tharaux P-L, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
  3. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al (2020) Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615
  4. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al (2020) Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836
  5. Emanuel Della-Torre E, Campochiaro C, Cavalli G, et al (2020) Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-218122.
  6. Sanofi, Regeneron . Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients. [cited 2020 Aug 26 ]. Available from: https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-07-02-22-30-00
  7. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al (2020). Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19 acute distress respiratory syndrome and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/s2665-9913(20)30127-2 .
  8. Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al (2020). Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30164-8 .

 

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